DE2165238A1

DE2165238A1 - Chromon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2165238A1
Application number: DE19712165238
Authority: DE
Inventors: Suminori Kawanish; Maeno Shizuo Osaka; Ueda Ikuo Yao; Sato Yoshinari Takaishi; Matsuo Masaaki Toyonaka; Umio (Japan)
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-12-30
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1972-07-13
Also published as: GB1314956A; FR2120126B1; US3965122A; FR2120126A1

Description

Akt: 48 316

Anmelder: Pujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., 3, Doshomachi 4-chome, Higashi-ku, Osaka 541, Japan

Chromon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Chromon-Verbindungen, die eine anti-allergische Aktivität "besitzen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Die neuen Chromon-Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

[I]

v.'orin R fu^. Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht und Y eine Hydroxy(nieder)alkylen-Gruppe darstellt, und der folgenden allgemeinen Formel:

-Z-R, D

• [ι']

worin R. für '.,'as a era toff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen otier mehrere etliche Subatituenten tragen kann,

BAD ORtOtNAL

oder eine heterocyclische Gruppe steht, R_? Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet, Y- für niederes Alkylen oder Hydroxy(nieder)alkylen steht, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, oder Ar(nieder)alkyl steht.

Es wurde gefunden, daß die Chromon-Verbindungen der Formeln (i) und (I') eine anti-allergieche Aktivität besitzen, und daß sie deshalb nützlich zur therapeutischen und vorbeugenden Behändlun von Asthma sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb auch die Aufgabenstellung zugrunde die neuen Verbindungen der Formeln (I) und (I^r)herzustellen. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil einen oder mehrere Verbindungen der Formeln (I) und (I') enthalten, gegebenenfalls in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen.

Die !^erfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden beiden Formelschema

Reaktionsschema I

0 - Y' - 0

(i) R-COOH [ill] oder reaktives Derivat davon.

(ii) Säure

209829/13 Π >> BAD OFHGlNAL

O O - Y - O

[I]

■worin Y'für Hydroxy (nieder)allr/leri steht, dessen Hydroxygruppe,durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt sein kann, und. R und Y die oMge Bedeutung haben.

Reaktionsschema II

0 OH

[IV]

O O - Y' - Z -

[VI]

[ΐΊ

R-^^0

worin X ein Gäurerest ist, 11 für niederes .Alkylen oder Hydroxy(nieder)alkylen steht, dessen Hydroxygruppe durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt sein kann, Ri für Viasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere Substituenten tragen kann, oder Ar(nieder)alkyl steht und R.., Rp» Y-1» Z und R^ jeweils die obige Bedeutung haben, wobei jedoch dann, wenn Ri Wasserstoff bedeutet, -Z-Ri durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt sein kann.

Als geeignete niedere Alkylteile der niederen Alkylgruppen und

-4-

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A.c(nieder)alkylgruppeii os::· CDigc-n Formeln seien monovalente \ rliphatische Loiilemjassers^-czi rente mix "I bis 6 Kohlenstoffatomen genannt, beispiele-weise Hethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,jj !butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl usw.j, -,ν oh ei niedere Alkylreste nit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen "bevorzugt sind .

Als geeignete Aryl-Teile in den Aryl- und Ar(nieder)alkyl-Gruppen der obigen Formeln seien monovalente aromatische Kohler--j wasserstoffreste mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, ge- I nannt, beispielsweise Phenyl, Tolyl, l'aphthyl usw. Lie genannte:^ Arylgruppen können einen oder mehrere geeignete Sutstituenten tragen, beispielsv/eir.e niederes Alkoxy (z.B. Hethoxy, Ätho;-:y, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pontoxy, Isopentoxy, Hexyloxy usw.), Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor), Car "boxy, verestertes Carboxy (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, usw.) und ähnliciie Substituenten.

Als geeignete niedere Alkylen-Teile in den niederen Alkylen- unc Hydroxy(nieder)alkylen-Gruppen der obigen Formeln seien genannt bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohleυ stoffatomen, beispielsweise Methylen, Äthylen, Methyläthylen, Propylen, Butylen, Äthylbutylen, Pentylen, Hexylen und ähnliche Gruppen, wobei niedere Alkylen-Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.

Als geeignete niedere Alkoxy-Gruppen in den obigen Formeln seien genannt niedere Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Hexyloxy und ähnliche Gruppen, wobei niedere Alkoxy-Gruppen mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.

Als geeignete heterocyclische Gruppen in den obigen Formeln seien bespielsweise genannt ungesättigte heteromonocycliyche Gruppen enthaltend ein oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- octer__t;

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J BAD ORIGINAL

Schwefelatome, (ζ.ύ. Pyridyl, FuryI₅ P^rimid und ähnliche Gruppen.

Ithienyl, usw«)

Als geeignete Säurereste in den obigen Porcieln seien genannt Säurereste einer Säure wie Salzsäure; Schwefelsäure_s Bromwasser stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, AlkyIsuIfat_, Toluolsulfonsäure Benzolsulfonsäure, Dialkylcarbaraat usw.

Ils geeignete mögliche Schutzgruppe?·; für die Hydroxy gruppe in asu obigen Formeln seien beispielsweise genannt 'Tetrahydropyranyl ₅ Dihydropyranyl, Trinethyleilyl, ^fi!riäthylsilyl₉ Tertiärtutyl, Eensyl, Acyl (ζ,Β. Alkoxy car büiiyl wie Hethoxycarboriyl und Lthoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl wie 2-Triohloräthoxyoa.rt-üiiyl und 2-Tribroniätuoxycarbonyl, Bensoyl_s 2-(Benzyloxyoarc.-onyl)beni;oyl, usw.) und ähnliche Gruppen»

Als geeignete mögliche Schutzgruppe für die Hercaptogruppe in den obigen Formeln seien beispielsweise genannt Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Ter~ tiärbutyl, Benzyl, p-Hethoxybenzyl, Trityl, Acyl (z.B= Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl und 1thoxycarbonyls Haloalkyl wie 2-Trichloräthoxycarbonyl und Tribromäthoxycarbonyl _s Benzoyl, 2-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, Benzyloxycarbonyl, usw.) und Gruppen.

Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (II) mit einer Carbonsäure der Formel (III) oder einem reaktiven Derivat davon in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt und dann die erhaltene Verbindung mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird. Die üeaktion kann in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durch-f geführt werden.

Eine der Ausgangsverbindungen der Formel (II), 1,3-Bis(3-hydroxj 2~^eetylphenoxy)-2-hydroxypropan, kann nach dem in der BeIg.P. 5 ür. 670 175 beschriebenen Methode hergestellt werden, und die ·■ anderen Ausgangsverbindungen der Formel (II) können in ähnliche rl

Weise erhalten werden. ' „. _;j

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Als geeignete reaktive Derivate der Fcrmel (II) seien beispielsweise genannt Säurehalogenide (z.B. Säurechloride, Saure-■bromide, usw.), Säureester (z.B. Methylester, Äthylesterj Propy!ester, Isopropylester, Cyanomethy!ester, p-Hitrophenyleote.; Pentachlorphenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, usw.) und ähnliche Verbindungen.

Ein geeignete:? basischer Katalysator in dieser Reaktion kann beispielsweise sein ein Alkaliaietall (z.B. Lithium, natrium, Kalium, usw.)» Metallalkoxid (s.P, LitMummethoxid, Lithiuiaäthoxid, Natriummethoxid, iTatriumäthorid, ITatriumproponiö_; ΙΙε. triumisopropoxid, Kaliummethoxid, Kaliui/iäthoxid, Caleiummeth-oxid, Magnesiurnmethdxid, Aluminiur-methoxidj usv/.)» AU^ralimetallamid (^.B. Lithiunainiö. ?7atriumsinid. Kaliumaraici _s ys-;e)_ Alkalimetallhyürid (z.B. Lithiumhydrid , Natriumhydriö., Ealiui?:- ir/driG, usw.), Grignard reagens (2 .B. iithylmagnesiunibroiaia,_; lc prupylGagrjeEi-jmbromid, Diathylarainomagnesiumbroinid, Diisopro;/· '. aininoiaagnesiumbromid, Kesitylmagnesiumbromid, usv;.)_s Tritylal kalimetall (s.B. Tri ty !lithium, Tritylnatrium^itylkali'jBij υε.-'■"lä ähnliche Verbindungen.

geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion sei bsisp: ·Γ;1τ genannt Benzol, Toluol, Äther, Alkohol, Pyridin und andere inerte Lösungsmittel. Wenn die Verbindung der Formel (H-' oder dessen Derivat eine Flüssigkeit ist, kann die Reaktion l. ohne Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt. Sie ^ >ei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur liegen.*

as erhaltene Reaktionsprodukt wird dann mit einer Säure sie Jodwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder einer ähnlichenSäure umgesetzt. Die Reaktion kann unter Verwendung von zwei oder mehr Arten diese : iuror: gleichzeitig durchgeführt werden, und/oder untez· Verwendung eines Lösungsmittels wie einem Alkohol (z.B. Methanol Äthanol, usw.) oder einem ähnlichen Lösungsmittel. Die Re-

ist nicht besonders beschränkt. In ck-r Rege

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D- ί 3 8

v/ird jedoch die Reaktion unter Erwärmen oder Erhitzen
f ühr-t.

¥enn als Verbindung der Formel (II) eine Verbindung verwendet
•;ir<3.5 irs der Y'für Hydroxy (nieder )allrylen steht, dessen
Hyärox'jgruppe durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt ist,
■wird diese Schutzgruppe in der Regel entfernt, wenn die Realii ion :mt der Säure durchgeführt wird .

Jie Verbindungen der Formel (I') können dadurch hergestellt v?er aen, äaib eine 5-Hydroxychromoii-Verbindung der Formel (IV) mit
3iner Verbindung der Formel (V) umgesetzt und, falls erforderlich, die erhaltene Verbindung der Formel (VI) einer Eliminierungsreaktion unterworfen wird, wobei deren Schutzgruppe ent £ernt wird.

5-Hydroxy-2-methylchromon-. .. " . eine der Ausgangsverbindungen der Formel (IV)jkann nach dem in Chemical Abstracts,
32, 2002c (1956) beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden,

=■ und andere Verbindungen der Formel (IV) können in ähnlicher

Weise erhalten werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V) kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid (z.B Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw.)» einem Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, usw.), einem) Alkalimetallcarbonat (z.B.-natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
usw.), einem Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Calciumcarbonat, ll&d nesiumcarbonat, usw.), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. ITatriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, usw.) oder | einer ähnlichen Verbindung. Es kann auch ein Gemisch aus swei \ oder mehr dieser Basen angewandt werden. Um ein Gas, wie Chlor~l wasserstoff, zu entfernen, das sich bei der Durchführung äie- ί ser Reaktion bilden kann, ist es vorteilhaft, die Reaktion | durch Einleitung von Luft oder eines anderen inaktiven Gases j| wie Stickstoff in das Reaktionsgefäß durchzuführen. Die Re- I aktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, bei- I

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spielsweise einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methylpiperidinon,' 1-Kethylpyrrolidionon, usw. oder anderen inerten organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Dioxan, η-Hexan, Aceton usw. Die Reakt'ions-

temperatur ist nicht "besonders "beschränkt. Die Reaktion kann in der Regel unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.

V/enn die erhaltene Verbindung der Formel (VI) eine Hydroxy-- oder Hercapto-Gruppe enthält, die mit einer Schutzgruppe geschützt ist, wird diese Verbindung einer Eliminierungsreaktion unterworfen, um diese Schutzgruppe zu entfernen. Die Eliminierungsreaktion wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, wie durch Zersetzung mit einer Säure, durch katalytische Reduktion, usv/. Die Auswahl der Reaktionsart hängt ab von der Hatur der freizusetzenden Schutzgruppe. Die Zersetzung mit einer Saure ist eine der am meisten angewandten Methoden, und sie kann vorzugsweise dazu eingesetzt werden, um eine Schutzgruppe wie Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, TrimethylsiIyI, Triäthylsilyl, Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, 2-Benzyloxycarbonyl, Benzoyl, Diphenylmethyl, Trityl, t-Butyl, usw. freizusetzen. Von diesen Säuren sind Fluorwasserstoffsäure, Broinwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff säure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure usw. bevorzugt. Die Säure wird in Abhängigkeit von der Art der Reaktion ausgewählt. Die Zersetzungsreaktion wird häufig in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Gemisch davon durchgeführt. Die katalytisch^ Reaktion wird zur Entfernung von beispielsweise einer Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, einer substituierten Bensyl-Gruppe usw. als Schutzgruppe durchgeführt. Als Katalysator ist ein Palladium-Katalysator am stärksten bevorzugt, wenn auch andere Katalysatoren eingesetzt werden können. Außerdem können andere Schutzgruppen, beispielsweise durch Halogen substituierte Alkoxycarbonyl-Gruppen bzw. Benzoyl-Gruppen durch andere Behandlungsmethoden entfernt werden, "beispielsweise durch Behandlung mit einem Schwermetall bzw. mit einem Alkoholeat.

Die Chromon-Verbindungen der Formeln (I) und (I') besitzen eine

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anti-allergische Aktivität und können deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von Asthma eingesetzt v/erden. Die Versuchsergebnisse mit einigen repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung sind nachfolgend angegeben.

1. Versuchsmethode

Bei Ra'tten wurde durch.intravenöse Injektion von einem Antigen (Eialbumin) eine passive Hautanaphylaxie erzeugt. Jede Versuchsgruppe bestand aus drei Tieren, die mit einem Reaginähnlichem Rattenantiserum *) sensibilisiert worden -waren. Gleich zeitig mit dem Antigen wurde Evans blauer Farbstoff injiziert. Die Versuchsverbindung (200 mg/kg) wurde oral 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens gegeben. Die mittlere Menge des Farbstoffs im sensibilisierten Bezirk der Versuchstiere wurde verglichen mit derjenigen der Kontrolltiere. Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung ausgedrückt. *) Die Herstellung des Reagin-ähnlichen Rattenantiserums gegen Eialbumin erfolgte auf die folgende V/eise: Ratten erhielten in den Fußsohlen Injektionen von 1 ml eines Gemisches aus Eialbumin (1 mgyyTO abgetötete B. pertussis (0.5 nil) emulgiert in 0.5 ml vollständigem Freund's Adjuvans. Nach 9 bis 12 Tagen wurde das Serum gewonnen und bei -35 C aufbewahrt.

2. Versuchsergebnisse

Färbstoffmenge Inhibierung Verbindung (Y) (<fo)

1,3-Bis(2-phenylchromon-5-y 1 oxy) -2 -hy d r oxy pr ο pan

1,3-BisC2-(2-furyl)chromon-5-yl OXJ-J -2-hydroxy pro pan

5-( 2-A'thoxy äthy loxy) -2-phenylchromon

Kontrolle

Daraus ist zu entnehmen, daß die Chromon-Verbindungen der Formeln (I) und (I') nützliche anti-allergische Drogen sind. Sie können nach konventionellen Methoden, in den üblichen Arten

von Einheitsdosen oder mit den üblichen pharmazeutischen Träger- -10-

1 .1	81	.4
2.6	55	• 9
2.7	54	• 3
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Stoffen verabreicht werden, um beim Mensehen eine anti-allergische Wirkung hervorzurufen. Dementsprechend können sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen 'Trägermaterial geeignet für die enterale oder parenterale Verabreichung enthalten_: Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung mittels Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form wie Suspenionen, Lösungen oder Emulsionen, oder die Verabreichung durch Injektion. Bei der Herstellung von Tabletten können die üblichen Binde- und Desintegriermittel verwendet werden, wie sie zur Herstellung von therapeutischen Einheitsdosen eingesetzt werden. Beispiele für Bindemittel sind Glucose, Lactose, Gum acacia, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für Desintegriermittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure und Kartoffelstärke. Y/enn die Verabreichung ai£ Flüssigkeit erfolgt, können die üblichen flüssigen Trägeratoffe verwendet werden.

Die Dosis oder therapeutisch wirksamen.Menge der Verbindungen der Formeln (I) oder (I') für den Menschen kann in weiten Grenzen schwanken, und sie kann beim Erwachsenen beispielsweise im Bereich von etwa 10 bis 1000 mg/Tag liegen. Die obere Grenze ist durch das Ausmai3 des erwünschten Effekts und aus wirtschaftlicher Überlegungen gegeben. Bei der oralen Verabreichung ist es bevorzugt etwa 1 bis 30 mg des therapeutischen Mittels als Einheitsdosis einzusetzen. Bei Injektionen kann die aktive Substanz in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheitsdosis eingesetzt werden. Natürlich kann die Dosis des verwendeten aktiven Bestandteils beträchtlich schwanken in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter des Patienten und dem Ausmaß des gewünschte therapeutischen Effekts. Unter dem Ausdruck pharmazeutischer · Trägerstoff werden im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht-

herapeutische Materialien verstanden, die in konventioneller tfeise in Einheitsdosen eingesetzt werden, und zu denen beispielsweise Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegriermittel und_xLösungsmittel gehören. Natürlich st es auch möglich die aktive Verbindung, d.h. die reine Ver-

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"bindung ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers t of f es zu verabreichen.

Es kann auch zweckmäßig sein die aktiven Bestandteile gemäß der Erfindung in Mischung mit anderen Therapeut!ca wie Bronchodilatoren einzusetzen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Zu einem gerührten Gemisch von 1,3-Bis(3-hydroxy-2-acety!phenoxy )-2-(2-tetrahydropyranyloxy)propan (3·0 g) und Äthylbenzoat (25 ml) wurde allmählich Hatriumhydrid (3g) bei Zimmtertemperatur gegeben, und das gerührte Gemisch wurde 15 Stunden auf etwa 10O⁰C erhitzt. Das. Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, und die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen. Dann wurde verdünnte Salzsäure zugegeben. Der gebildete gelbliche lie derschlag wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet. Dann wurde da.s Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und das Gemisch wurde 20 Minuten am Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und die Methanollösung wurde über Nacht stehengelassen. Der ausgefallene niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei in farblosen Nadeln (0.7 g) 1,3-Bis(2-phenylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, F. 218-22O⁰C erhalten wurde.

Analyse: C-z^Hg/O.-,

berechnet: C 74·43, H 4-54 gefunden: C 74.04, H 4-47·

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

(1) 1 ,3-Bisf2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)chromon-5-yloxyl-2-hydroxypropantetrahydrat, F. 166-167⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 1 ,3-Bis(3-hydroxy-2-acety!phenoxy)-2-(2-tetra- _-i_O_

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- 12 hydropryranyloxy)propan mit Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat.

(2) 1 , 3-Bis£2-(2-thienyl)chronion-5-yloxy3 -2-hydroxypropanmonohydrat, F. 187-188⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 1,3-Bis(3 hydroxy-2-acetylphenoxy)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)propan mit Äthylthiophen-2-car"boxylat.

(3) 1 ,3-Bis£2-(2-furyl)chromon-5-yloxy3 -2-hydroxypropanhemihydrat, P. 224-226⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 1,3-Bis(3 hydroxy-2-acetylphenoxy)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)-propan mit Äthylf uran-2-carbo:xylat.

Beispiel· 2

Eine Lösung von 1,3-Bis(3-hydroxy-2-acetylphenoxy)-2-(2-tetrahydropyranyloxy)propan (2.2 g) und Äthylpyridin-4-carboxylat (1.6 g) in Pyridin wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von liatriumhydrid (1-5 g) in trockenem Pyridin (20 ml) gegeben, und das gerührte Gemisch wurde 1 Stunde auf etwa 100-110⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde zweimal mit Äther gewaschen, mit Essig säure angesäuert, und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wur de wiederum mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit V/asser gewaschen und dann getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurde Methanol (50 ml) und Salzsäure (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Min. am Rückflui3 erhitzt. Der ausgefallene !Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Dabei wurde ein gelbliches Pulver (0.8 g) 1,3-Bis£2-(4-pyriäyl)chromon-5-yloxy3 -2-hydroxypropandihydrat, P. 165 - 167⁰C, erhalten.

Analyse: C₅₁H₂₂O₇N₂^H₂O

berechnet: C 65.26, H 4·59, Ν 4-91 gefunden: C 65.04, II 4-65, N 4.86.

-13-

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- 13 Beispiel 3

Ein gerührtes Gemisch aus 5-Hydroxy-2-phenylchromon (9·5 g), 1-Phenoxy-2-bromäthan (9·3 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (6.6 und.Dimethylformamid (100 ml) wurde 10 Stunden auf einem Wasserbad von 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde nach Abkühlen in Eiswasser gegossen und die wässrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurden schwach braune Flocken (4·5 g) 5-(2-Phenoxyäthoxy)-2-phenylchromon, F. 196-197°C erhalten.

Analyse: ^C23^H1&°4

berechnet: C 77-08, H 5.06 gefunden: C 76.74, H 5-12.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben hergestellt:

(1) Kethyl-2-(.2Ap"henylchromon-5-yloxy)äthoxyJ benzoat, F. 1 60 161°C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy~2-phenylchromon mit Methyl-2-(2-bromäthoxy)benzoat.

(2) 5-(2-Phenoxyäthoxy)-2-(2-thienyl)chromon, F. 173 - 174-5⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-(2-thienyl)-chromon mit 1-Phenoxy-2-bromäthan.

(3) 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2~(2-thienyl)chromon, F. 111 - 113°C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-(2~thienyl)-chronon mit 1-Äthoxy-2-bromäthan.

■(4) 5-(2-Phenylthioäthoxy)-2-phenylchromon, F. 170 - 171⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-phenylchromon mit 1 -Phe-nylthi 0-2-br omäthan.

Beispiel 4

Ein gerührtes Gemisch aus 5~Hydroxy-2-phenylchromon (730 mg), i-Phc-noxy-2-bromäthan (700 mg), wasserfreiem Kaliumcarbonat

BAD ORIGINAL

(460 rag) und Dimethylformamid (7 ml) wurde unter Durchleiten von Stickstoff 1.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde nach dem Abkühlen in Eiswasser eingegossen, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurden Kristalle von 5-(2-Phenoxyäthoxy)-2-phenylchromon, P. 196. - 197⁰C erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt.

(1) 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-phenylchromon, F. 94-96⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-phenylchromon mit 1-Äthoxy-2-bromathan.

(2) 5-(2-Phenoxyäthoxy)-2-methylchromon·, P. 142-144°C wurde erhalten durch Reaktion von 5~Hydroxy-2-methylchromon mit 1-Phenoxy-2-bromathan.

Beispiel 5

Ein gerührtes Gemisch aus 5-Hydroxy-2-phenylehromon (480 mg), i-Phenoxy^-trimethylsilyloxy^-chlorpropan (1.0 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (500 mg) und Dimethylformamid (5 ml) wurde 3 Stunden auf einem Ölbad von 120⁰C unter Durchleiten von Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wurde nach Abkühlen in Eiswasser gegossen, und die wässrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in einem Geuisch aus 15 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und 4 Stunden am Rückfluf3 erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit V/asser gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lüsungsmittelgemisch aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. Dabei wurden Kristalle (300 mg) 5-(3-Phenoxy-2~hydroxypropoxy)-2-

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phenylchromon, P. 132-133⁰C erhalten.

Analyse: ^C24^H20°5

■berechnet; C 74.21, H 5-19 gefunden: C 74·31, Η 5.09·

Die folgenden Verbindungen v/ur.den wie im Beispiel 5 "beschrieben hergestellt. ·

(1) 5-(2-Hydroxyäthoxy)-2-phenylchromon, p. 123.5-124.5⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-phenylehroraon mit 1 -(2-Tetrahydropyranyloxy)-2~bromäthan.

(2) 5-(2-Hydroxyäthoxy)-2-(2-thienyl)chromon, P. 16O-161.5°C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-(2-thienyl)-chrouion mit 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-bromäthan.

(3) 5-(3-ithoxy-2-hydroxypropoxy)-2-phenylchromon, 3Γ. 85-86.5⁰C wurde erhalten durch Reaktion von 5-Hydroxy-2-phenylchromon mit 1-Äthoxy-2-(2-tetrahyflropyranyloxy)-3-chlorpropan.

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 3j 4 und 5 beschrieben hergestellt

(1) 2-[2-(2-Phenylchromon-5-yloxy)äthoxy3 benzoesäure, P. 184-185-5⁰C.

(2) 7-Methoxy-5-(2-phenoxyäthoxy)-2-phenylchromon, P. 156-157-5⁰C.

(3) 5-(2-Äthylthioäthoxy)-2-phenylchromon, P. 110-111⁰C

(4) 5-(2-Benzyloxyäthoxy)-2-phenylchromon, P. 102-103⁰C.

(5) 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-(3-pyridyl)chromon, P. 121-123⁰C.

(6) 5-(2-Phenoxyathoxy)chromon, p. 100-101⁰C.

(7) 5-(2-Äthoxyäthoxy)chromon, Kp. (4mmHg) 183°C

(8) 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-(3-chlorphenyl)chromon, p. 127-128.5⁰C

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- 16 -

Beispiel 7

Eine geeignete pharmazeutische Zubereitung in Form von Tablette

besteht aus:

(1) 1,3-Bis(2-phenylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan

(2) Lactose

(3) Stärke

(4) I'Iagnesiumstearat

70

5 2

Daraus wurden 100 Tabletten hergestellt, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthielten.

Beispiel 8

Eine geeignete Zubereitung als Tabletten besteht aus:

(1) 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-phenylchromon 2

(2) Hannit 90

(3) Stärke 6

(4) Kagnesiumstearat 2

Daraus wurden 100 Tabletten hergestellt, die jeweils 20 mg aktiven Bestandteil enthalten.

Patentansprüche:

2 0 9 8 2 9/1202

Claims

Pat en tan s pr ü-ch e

Verbindungen der Formeln

O O - Y - O 0

[I]

E Ό
υηά

0 O -Y. -Z-E.

worin R für Aryl, das einen oder mehrere mögliche SuTdstituenten ha"ben kann, Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, Y eine Hydroxy(nieder)alkylen-Gruppe ist, R. für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, oder eine heterocyclisch Gruppe steht, Rn Wasserstoff oder niederes Alkoxy "bedeutet, Y₁ für niederes Alkylen oder Hydroxy(nieder)alkylen steht, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R- für Wasserstoff ., niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, oder Ar(nieder)alkyl steht.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel

[I]

worin R für Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht und Y eine Hydroxy(niedor)alkylen-Gruppe ist.

3. Verbindungen nach Ansprüchen 1 oder 2 der Formel (I), worin Ii für Phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, Thienyl, Furyl oder

-18-

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- 18 Pyridyl steht und Y 2-Hydroxypropylen ist.

4. Verbindung der Formel (I) geciäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenyl steht.

b- Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht.

6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R für Thienyl steht.

7· Verbindung der Formel (l) gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R für Furyl steht.

8. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß R für Pyridyl steht.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

[ΙΊ

worin R₁ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten haben kann, oder eine heterocyclische Gruppe steht, Rp Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet, Y., für niederes Alkylen oder Hydroxy(nieder)alkylen steht, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R., für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, oder Ar(nieder)alkyl steht.

0. Verbindungen der Formel (I') nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R-. für Wasserstoff, He thy I, Phenyl, Chlorphenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, R₂ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, Y.. für Äthylen oder Hydroxypropylen steht, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R., für Wasserstoff, Äthyl, Phenyl, Carboxyphenyl, Metuoxycarbonylphenyl oder Benzyl . steht.

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- 19 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

0 . O - Y - O O

worin R für Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht und Y eine Hydroxy(nieder)alkylen-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

0 - Y'-

CH₃CO

worin Y'für Hydroxy(nieder)alkylen steht, dessen Hydroxy-Gruppe durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt sein kann,
mit einer Carbonsäure der Formel

R,- COOH (III)

worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder einem reaktiven Derivat davon in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt und dann die erhaltene Verbindung mit einer Säure zur Reaktion gebracht wird.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R₁ für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen karnx, oder eine heterocyclische Gruppe steht, R_? Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet, Y₁ für nie-

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deres Alkylen oder Hydroxy(nieder)alkylen steht, Z Sauerstoff oder Schv/efel bedeutet und IU für "Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, oder Ar(nieder)alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

•worin R₁ und Rp die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Verbindung der Formel

χ -

- ζ

worin X ein Säux^erest bedeutet-, Y₁ für niederes Alkylen oder Hydroxy(nieder)alkylen steht, dessen Hydroxylgruppe durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt sein kann, r4 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, das einen oder mehrere mögliche Substituenten tragen kann, oder Ar(nieder)alkyl steht, und Z die gleiche Bedeutung wie oben hat, wobei jedoch dann, wenn r4 Wasserstoff bedeutet, -Z-R4 durch eine mögliche Schutzgruppe geschützt sein kann,

umgesetzt und, falls erforderlich, die erhaltene Verbindung der Formel

P P - τ: - ζ -

worin R₁, R₂, Y₁, Z und R^ jeweils die obige Bedeutung wie oben haben,
einer Eliminierungsreaktion unterworfen wird.

13. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen der •porr.eln (J) und (l^r) gemäß Ansprüchen 1-12 enthalten. ^_

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