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DE2141946A1 - Glutarsaeureimide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Glutarsaeureimide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2141946A1
DE2141946A1 DE2141946A DE2141946A DE2141946A1 DE 2141946 A1 DE2141946 A1 DE 2141946A1 DE 2141946 A DE2141946 A DE 2141946A DE 2141946 A DE2141946 A DE 2141946A DE 2141946 A1 DE2141946 A1 DE 2141946A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyl
glutarimide
methyl
methoxy
dimethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2141946A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Dipl Chem Kirchlechner
Werner Dipl Chem Dr Rogalski
Juergen Dipl Ing Dr Seubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE787766D priority Critical patent/BE787766A/xx
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE2141946A priority patent/DE2141946A1/de
Priority to GB3671372A priority patent/GB1380794A/en
Priority to IL40089A priority patent/IL40089A0/xx
Priority to NL7211176A priority patent/NL7211176A/xx
Priority to CA149,719A priority patent/CA997355A/en
Priority to DD165132A priority patent/DD103438A5/xx
Priority to US281652A priority patent/US3882124A/en
Priority to HUME1529A priority patent/HU165958B/hu
Priority to FR7229824A priority patent/FR2150409B1/fr
Priority to JP47082899A priority patent/JPS4829785A/ja
Priority to ES406004A priority patent/ES406004A1/es
Publication of DE2141946A1 publication Critical patent/DE2141946A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Merck Patent Geseilscnaft 214194b
mit beschränkter Haftung
Darmstadt
Glutarsäureimide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Es wurde gefunden, daß Glutarsäureimide der allgemeinen Formel I
worin |
12 3 ™
R5 R und R gleich oder ungleich sind und H, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, oder AlkoxyI mit bis zu 6 C-Atomen,
R , R und R gleich oder ungleich sind und H, Halogen, vorzugsweise F, Cl oder Br, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes OH, NO2, COOHj COOR8 , CF39 Alkyls Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, eine gegebenfalls ein- oder zweifach alkylierte Aminogruppe mit bis ' zu 8 C-Atomen oder Acylamino mit bis zu 7 C-Atomen bedeuten^ und
R' gegebenfalls veräthertes oder
verestertes OH und
Alkyl mii
bedeutet.
R8 Alkyl mit bis 6 C-Atomen
sowie ihre Salze und quartären Acimoniiimverbindungen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Tetracyclinen sind.
ORIGINAL INSPECTED
3 0 9 8 0 9/1121
" * " 2H1.946
Die Erfindung betrifft Glutarsäureimide der allgemeinen Formel I, sowie ihre Salze und quartären Ammoniumverbindungen.
Bevorzugt sind die Glutarsäureimide der allgemeinen Formeln Ia bis If,
1 7
worin die Reste R bis R sonst die oben angegebene Bedeutung
haben, .
worin aber in
Ia R1= H
Ib R1= CH3
Ic R7= pH, OCH3 oder OCH2C6H5
Id R1= Ή, R7= OH, OCH3 oder OCH2C6H5
Ie R1= CH3, R7= OH, OCH3 oder OCH2C6H5
If R1= H, R^= OCH3, R7= OH, OCH3 oder OCH2C6H5 bedeuten.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Glutarsäureimiden der allgemeinen Formel I, sowie ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Eormel II
worin
CR2R5-CR1-CH2COX1 X1 und X2 gleich oder ungleich sind
CH COX2 unä ^H> Halogen, vorzugsweise 2 Cl oder Br, NH2, OR8, OCOR8, oäei
4 . gemeinsam 0 bedeuten, und
1 ■ 8
II R bis R die oben angegebene
t Bedeutung haben,
mit Ammoniak oder Ammonlak-abgebenden Mitteln und/oder
1 2
HX -abspaltenden bzw. HX -abspaltenden Mitteln umsetzt,
.3 09809/1121
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin
Y ein Äquivalent eines Metallatoms, vorzugsweise ein Allcali metallatom oder MgZ und
Z Cl, Br oder J bedeuten, und
2 7
R bis R die oben angegebene
Bedeutung haben, mit'einer.·.» Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
X^ und J7 gleich oder ungleich sind und Halogen, vorzugsweise Cl
oder Br, oder OR bedeuten und 1 R
R und R die oben angegebene
IV
Bedeutung haben,
umsetzt,
oder daß man in einer Verbindung der Formel V
worin
A Z oder HSOz1 bedeutet, und
1 6
R bis R die oben angegebene Bedeutung haben,
durch Umsetzen mit einem wässerigen Medium die Diazoniumgruppe gegen eine OH-Gruppe austauscht,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
309809/1121
R4R3R2
2H1946
worin
1 7
R bis R die oben angegebene
Bedeutung haben,
VI
mit einem oxidierenden Mittel umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel VII >4
CR R -CR -CH2-CN
worin
17
angegebene
CR OH2-COOH
Bedeutung haben,
VII
mit einem cyclisierenden Mittel umsetzt,
oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, die aber an Stelle von Wasserstoffatomen reduzierbare und/oder durch Wasserstoffatome ersetzbare Reste, wie Halogenatome, vorzugsweise Cl, Br oder J, Carbonylsauerstoff oder Benzylgruppen, und/oder C-C-Doppel- oder -Dreifachbindungen enthält, mit reduzierenden, vorzugsweise wasserstoffabgebenden Mitteln umsetzt,
und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der
17
Formel I einen der Reste R bis R1 in einen anderen Rest R
7.
bis R umwandelt,
und daß man gegebenenfalls freie Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre Salze umwandelt oder aus ihren Salzen durch Behandeln mit Basen oder Säuren in Freiheit "setzt.
309809/1 1 21
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Tetracyclines
Ton den in der Literatur beschriebenen Tetracyclinsynthesen führen jene, welche eine wirtschaftliche Herstellung der Tetracycline versprechen, über die Tetralonaeetaldehyde der allgemeinen Formel Till (T = GHO)
worin
1 7 R bis R die oben angegebene
Bedeutung haben, und T CHO, COOH oder COKH2 bedeutet,
VIII
als Schlüsselstufen.
In der Literatur werden mehrere Verfahren beschrieben, um diese Aldehyde herzustellen. So wurde beispielsweise der Aldehyd Villa
4 6 5 7
(T = CHO; R1 = R2 =
= R6 = Hi R5 = R7 = OCH-) in einer neun-stufigen Synthese aus 3,5-Dimethoxybenzyrbromid mit einer Gesamtausbeute von 9,8 % hergestellt (D.R. White, Dissertation, 1966). Der Aldehyd VIIIb (T = CHOi R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H,
= Chlor, R = OCH,) wurde ebenfalls nach einer neun-stufigen Synthese hergestellt (J.Amer.Chem.Soc., 87, 933
Wir fanden min, daß man die Aldehyde der allgemeinen Formel VIII (T = CHO) und damit Tetracycline, besonders vorteilhaft unter Verwendung von Glutarimiden der allgemeinen Formel I herstellen kann, da Glutarimide der allgemeinen Formel I9 S0B. durch Behandeln mit cyclisierenden Mitteln^ vorzugsweise in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators9 zu Amiden der allgemeinen Formel VIII (T = COIHp) umgesetzt werden können, welche dann nach an sich bekannten Methoden in die Aldehyde der allgemeinen Formel VIII (T = CHO) übergeführt werden können«
2H19A6
Es gelingt aber auch, die Imide der Formel I unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Schwefelsäure als Cyclisierungsmittel zu den Säuren der Formel VII (T = COOH) zu cyclisieren und diese dann nach bekannten Methoden in die Aldehyde der Formel VIII (T = CHO) umzuwandeln.
-to -ζ
Vorzugsweise handelt es sich bei den Resten R , R und R neben H um unverzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen oder unversweigtes Alkoxyl mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, beispielsweise um Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl; Methoxyl, Äthoxyl, n-Propoxyl, n-Butoxyl? es kann sich z.B. aber auch um Isopropyl, Isopropoxyl, Isobutyl, Isobutoxyl, sec.-Butyl, sec.-Butoxyl, tert.-Butyl, tert.-Butoxyl$ n-Pentoxyl, Is.opentyl, Isopentoxyl, n-Hexoxyl, Isohexyl oder Isohexoxyl handeln.
Funktionell abgewandelte OH-G-ruppen sind insbesondere verätherte oder veresterte OH-Gruppen. Es handelt sich dabei also vorzugsweise um Alkoxygruppen mit bis zu 6 C-Atomen, aber auch um Benzyloxy-^Tetrahydropyranyloxy- bzw. Tetrahyörofuryloxygruppen oder um Acyloxygruppen. Der Acylrest der Acyloxygruppen kann von einer anorganischen oder vorzugsweise von einer organischen Säure mit insbesondere bis zu 18 C-Atomen stammen.
Als Carbonsäure mit vorzugsweise 1-18 C-Atomen kommen in Frage z.B. Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Caprylsäure Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und -Propionsäure wie Phenylessig- oder Pheny!propionsäure., sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wi£ Furancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Es kann sich aber auch um Dicarbonsäuren mit vorzugsweise 2-18 C-Atomen, Amlno-
i oder Alkylaminocarbonsäuren oder Phosphor- oder Schwefelsäure
handeln.
- 7 anQftns/11?!
Sind R , Hr und/oder R gegebenfalls ein- oder zweifach alkylierte Aminogruppen mit Ms zu 8 C-Atomen, so handelt es sich neben der NH«-G-ruppe vorzugsweise um eine Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, n~Propyl-, Di-n-propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Di-n-butyl, n-Hexyl-? n-Octyl-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenaminogruppea
Sind die Reste R bis R Acylaminogruppen mit bis zu 7 C-Atomen, so handelt es sich vorzugsweise um Aminogruppen, welche z.B. mit einer der oben genannten Säuren, sofern diese bis zu 7 C-Atomen enthalten, acyliert wurden.
4- 5
Die Reste R bis R können aber auch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, " Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl ; Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, l-Butenyl-(l), l-Butenyl-(2), 1-Butenyl-(3), l-Butenyl-(4), 2-Butenyl-(l), 2-Butenyl-(2), 2-Methyl-l-propenyl-(l), 2-Methyl-1-propenyl-(3), Allenyl, 1,4-Butadienyl-(1) oder l,4-Butadienyl-(2) ; oder Alkinyl, wie Äthinyl, l-Propinyl-(l), 1-Propinyl-(3), 1-Butinyl-(1), 1-Butinyl-(3), l-Butinyl-(4) oder 2-Butinyl-(1) sein.
7
R ist neben OH auch AlkoxyI oder eine Acyloxygruppe. Vorzugs-
7
weise ist R Methoxyl oder eine Benzyloxygruppe, es kann sich aber beispielsweise·auch um eine andere Alkoxy!gruppe mit bis t zu 6 C-Atomen oder um eine Tetrahydropyranyloxy- bzw. eine
7 Tetrahydrofuryloxygruppe handeln. Ist R eine veresterte OH-G-ruppe, so stammt der Acylrest vorzugsweise von einer der oben angeführten Säuren.
1 2
Xi und X sind gleich oder ungleich und bedeuten OH, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, aber auch Eluor oder Jod, NH9, OR , d.h. Alkoxy 1, OCOR , d.h. Acyloxy oder gemeinsam O.
η no ο η ö y 1
R ist ein Alkylrest mit· Dis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise eine Methyl-,-Ithyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe, es kann sich aber auch beispielsweise um eine Isopropyl-Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isopentyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, tert.-Pentyl-, ITeopentyl-, Hex-2-yl-, Hex-3-yl-, oder Isohexylgruppe handeln.
Y ist ein Äquivalent eines Metallatoms, vorzugsweise ein Alkalimetallatom, wie Li, Na, oder K. Es kann sich dabei aber auch biespielsweise um ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatomes handeln. Insbesondere ist Y eine Magnesiumhalogenid-Gruppierung der Formel MgZ, wobei Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
•Χ Λ
Ir und X sind vorzugsweise gleich, können aber auch ungleich sein und bedeuten Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder OR8. '
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II handelt es sich daher um substituierte 3-Benzyl-glutarsäuren, sowie deren funktionelle Säurederivate. Bevorzugt sind die im aromatischen Ring durch Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten 3-Benzyl-glutarsäuren bzw. 3-Benzyl-3-methyl-glutarsäuren und deren funktionelle Säurederivate.
Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sich um vorzugsweise im Benzolring durch Alkoxygruppen bzw. Halogenatome substituierte organometallische Benzy!verbindungen. Bevorzugt sind die entsprechenden Benzyllithiumvefbindungen bzw. die entsprechenden Benzylmagnesiumchloride oder -bromide.
Bei den Verbindungen der Formel IV handelt es sich um Pyridinderivate, welche in 2- und 6-Stellung Halogenatome, vorzugsweise Cl oder Br, oder Alkoxygruppen enthalten. Bevorzugt handelt es sich um 2,6-Dichlorpyridin, 2,6-Dibrompyridin, 2,6-Diäthoxypyridin, 2-Chlor-6-äthoxypyridin, 2-Brom-6-äthoxypyridin, 2,6-Dichlor-4-methylpyridin, 2,6-Dibrom-4-methylpyridin, 2,6-Diäthoxy-4-inethylpyridin, 2-Brom-6-äthoxy-4-methylpyridin.
Die Verbindungen der Formel V unterscheiden sich von den Verbindungen der Formel I nur dadurch, daß sie an Stelle des Restes
7
R eine Diazoniumgruppe enthal
die oben angegebene Bedeutung.
7 Ί fi
R eine Diazoniumgruppe enthalten; die Reste R bis R haben
Die Verbindungen der Formel VI sind substituierte 3-Benzyl-5-
1 7 valerolactame, wobei die Reste R bis R die oben angegebene Bedeutung haben. Sie unterscheiden sich von den Verbindungen der Formel I also nur dadurch, da die eine CO-Gruppe im heterocyclischen Ring durch eine CHp-Gruppe ersetzt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind substituierte Glutarsäuremononitrile, vorzugsweise substituierte 3-Benzylglutarsäuremononitrile oder substituierte 3-Benzyl-3-methylglutarsäuremononitrile.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzen von funktionellen Säurederivaten der Acetondicarbonsäure mit Verbindungen der Formel III, Dehydratisierung der erhaltenen 3-Hydroxy-3-benzylglutarsäurederivate, Hydrierung der Doppelbindung, und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppen. Die beiden letzten Reaktionsschritte können selbstverständlich auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden.
Besonders.vorteilhaft ist die Verwendung von Acetondicarbonsäure· derivaten, in denen die beiden Carboxylgruppen in Form von 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-Resten oder als M-tert«-buty!ester vorliegen. Vorzugsweise verwendet man die Verbindungen in Form ihrer Bi-(4,4-dimethyl-4,5rdihydro-i,3-Qxazol)--I)erivate. Man erhält diese beispielsweise durch Umsetzen der wasserfreien Dicarbonsäuren mit geschützter Ketogruppe-, mit 2-Araino-2-inethyl· propanol, vorzugsweise durch Kochen in einem inerten organische: Lösungsmittel, beispielsiireise Benzol $, Toluol oder Xylol und azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers«
809/ 1 1.2 1
AQ 2M1946
Die Umsetzung einer Verbindung der Pormel III mit einem Acetondicarbonsäurederivat wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder Äthylenglycoldimethyläther; man kann aber auch andere inerte Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol zusetzen. Vorzugsweise läßt man ätherische Lösungen der Verbindungen der Formel III zu einer Lösung des funktioneilen Acetondicarbonsäurederivats tropfen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -10 und +120°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Um Nebenreaktionen möglichst auszuschalten, kann man in einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Np oder EU arbeiten.
Die Dehydratisierung der erhaltenen 3-Hydroxy-3-benzyl-glutarsäurederivate gelingt durch Behandeln mit sauren Katalysatoren, beispielsweise anorganischen Säuren, wie HpSOr, HCl, H^PO^, BF^, oder organischen Säuren, wie CF3COOH, CCl3COOH, CH3SO3H, P-CH3-C6H^-SO3H oder HOCH2CH2SO3H oder sauren Salzen, wie KHSO^; sie erfolgt unter Umständen schon bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisehes. Man kann aber auch die erhaltenen 3-Hydroxy-3-benzyl-glutarsäuren bzw. deren funktioneile Derivate in einem ' * inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators
erhitzen. ·
Die Wasserstoffanlagerung an die Doppelbindung kann entweder durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe von chemischen Reduktionsmitteln erreicht werden. Für katalytische Hydrierungen sind als Katalysatoren beispielsweise geeignet: Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren sowie Kupfer-Chrom-Oxid. Die Ede/lmetallkatalysatoren können auf Trägern (beispielsweise Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxidkatalysatoren (beispielsweise Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch
- 11 -
auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt·.3)1 & Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und lOOat und "bei Temperaturen zwischen -80 und +150°; zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Essigsäure durchgeführt. Zur Hydrierung können die freien Säuren oder die funktionell abgewandelten Säurederivate eingesetzt werden. Die' Bedingungen der Hydrierung müßten so gewählt werden, daß die übrigen im Molekül vorhandenen reduzierbaren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der aromatische Ring oder die Carboxylgruppen nicht ebenfalls angegriffen werden. Man arbeitet daher vorzugsweise bei Normal- λ druck derart, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.
Die Hydrierung der Doppelbindung gelingt aber auch durch Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff. Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von ■ Natrium oder einem anderen Alkalimetall in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol oder Butanol.
Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch- " wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Äthanol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine
t ■■ ' ■
wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperaturen lie gen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
- 12 -
.209009/11-2
Ji 2H1946 .
Die Ausgangsverbindungen der Formel II erhält man auch durch Michael-Addition von Malonestern an Verbindungen der Formel IX A-
CR2R3-CR1=CH-R9
IX
worin
R9 CN oder COOR8 bedeutet, und
1 ß R bis R die oben angegebene
Bedeutung haben,
Verseifung der Ester- und gegebenfalls der Nitrilgruppe, und Decarboxylierung, bespielsweise durch Kochen in wässeriger
Säure.
Man kann auch eine Nitrοverbindung der Formel X
CH2-NO2
worin
4 7 R bis R die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
in einer durch Basen katalysierten aldolartigen Kondensation mit Acetondicarbonsäureestern zu substituierten 3-(a-Nitrobenzyliden)-glutarsäurediestern umsetzen, diese durch Behandeln mit unedlen Metallen in Gegenwart von Säuren, beispielsweise mit Zn und HCl, in substituierte 3-Benzoyl-glutarsäurediester überführen, aus denen man ihrerseits durch Behandeln mit reduzierenden, vorzugsweise wasserstoffabgebenden Mitteln die
A O TZ
Ausgangsverbindungen der Formel II (R = R = R = H) herstellen kann.
Man kann auch substituierte Benzoylessigester mit Malonester nach Knoevenagel in Gegenwart eines sekundären Amins umsetzen, dfe erhaltenen ungesättigten Tricarbonsäureester hydrieren, verseifen, und durch Ansäuern und Decarboxylieren in die Ausgangsverbindungen der Formel II (R1= R= R^= H) überführen.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man ein Benzolderivat der Formel XI
- 13 -
r\ r\ r\ Λ Λ
worin
4
bis R die oben angegebenen XI Bedeutungen haben,
mit Bernsteinsäureanhyärid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise CS2, CH2Cl2 oder Nitrobenzol umsetzt, die erhaltenen 4-Aryl-4-oxo-buttersäuren mit Glyoxylsäure kondensiert und diie so hergestellten 3-Aroyl-glutaconsäuren, beispielsweise durch Behandeln mit Zink in Eisessig, in die Ausgangsverbindungen der Formel II (R = R = R = H) umwandelt ; man kann aber- auch die C-Ö-Doppelbindung der 3-Aroyl-glutacon- ä säuren selektiv hydrieren und die erhaltenen 3=Aroyl-glutar~ säuren nach bekannten Methoden in ihre Bis-(4i5~dihydro-lg3-oxazolyl)-Derivate überführen, diese durch Umsetzen mit Alkylgrignard-Verbindungen, Dehydratisieren, Hydrieren und Abspalten der Schutzgruppen in Ausgangsverbindungen der Formel II (R1 = R5 = H ; R2 = Alkyl) umwandeln„
Es ist auch'möglich, Glutaconsäurediester mit Verbindungen der Formel III, vorzugsweise in Gegenwart von Cu=-(I)-=Verbindungens wie CUpZ«» insbesondere Cu2Jp5 umzusetzen und dann durch Hydrolyse des primär durch ls4-Addition gebildeten Addukte die gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel II zu erhalten«
Man:.kann auch eine Verbindung der Formel XII
R*
ί Γ worin.
R ^ys^^-G^O R? bis Rf die oben angegebene
jjj Bedeutung haben 9
mit einer Verbindung der Formel XIII
30S809/ 1121
worin
Q-CH2-CHY-CH2-Q Q Ο-λ, GH3 oder -COO-tert.-C^
bedeutet und
Formel XIV (R
XIII
Y die oben angegebene Bedeutung
hat,
umsetzen, dehydratisieren, hydrieren, und zu einer Verbindung der Formel II (X1 = X2 = OH) verseifen.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II besteht in der Kondensation von Verbindungen der Formel XII mit Malonestern nach Knoevenagel, Hydrierung der Doppelbindung nach bekannten Methoden und Reduktion der erhaltenen gesättigten Diester mit komplexen Metallhydriden, wie LiAlH. zu den entsprechenden Dialkoholen der allgemeinen 10 - R11 = OH) .
worin
CH2-CH-CH2R10 R 10 und R11 gleich oder ungleich
sind und Z oder gegebenfalls verestertes OH bedeuten, und
R^ bis R und Z die oben angegebene XTV
Bedeutung haben,
welche mit halogenierenden Mitteln, wie PCI,, PBr-, PJ,, POCl-, POBrx, PCIf-, SOCl0, SOBr9, SO0Cl0, SO0Br0, in die Halogenderi-
Jj 1Π 1 τ
vate der Formel XIV (R = R = Z) oder mit Sulfonsäurehalogeniden, wie CH3SO2Cl, P-CH3-C6H4-SO2Cl, 0(-C10H7SO2Cl oder ß-C10Hr7SO0Cl beispielsweise in die entsprechende Sulfonsäureester der Formel XIV (R = R = verestertes OH) umgewandelt werden können.
Aus allen diesen Verbindungen der Formel XIV (R = R = Z oder verestertes OH) erhält man z.B. mit Alkalicyaniden, wie KCiI5 die entsprechenden substituierten G-Iutardinitrile. Aus diesen kann man dann durch Verseifen und Ansäuern die Ausgangsverbindungen , der Formel II (R1 = R2 = R3 = H) herstellen.
-309809/11-2 1
Die Verbindungen der Formel XIV erhält roan auch in an sich bekannter Weise durch Umsetzungen von Verbindungen der Formel XV mit Malonestern, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalialkoholaten und Reduktion der erhaltenen Diester mit komplexen Metallhydriden, vie LiAlH. und Weiterverarbeitung der erhaltenen Verbindungen der Formel XIV (R10 = R11 = OH) wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man nach in der Literatur beschriebenen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Benzylhalogeniden der allgemeinen Formel XV
worin
R2 bis R^ und Z die oben ange- * gebenen Bedeutungen haben,
mit metallischem Magnesium, vorzugsweise Magnesiumpänen, insbesondere in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, in welchem sich die gebildete Grignard-Verbindung der Formel III (Y = MgZ) löst. Man arbeitet im allgemeinen bei den für Grignardreaktionen üblichen, oben angegebenen, in der Literatur näher beschriebenen Reaktionsbedingungen,
Handelt es sich bei den Verbindungen der Formel III um die entsprechenden Benzy!lithiumverbindungen (Y = Li), so erhält man diese vorzugsweise aus den entsprechenden Benzylhalogeniden der Formel XV durch Umsetzung mit einer Lithium-organischen Verbindung, wie Butyllithium oder Phenyllithium, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Heptan, Isooctan, Cyelohexan oder Petroläther, oder einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Man arbeitet vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, bei Temperaturen zwischen -70 und +110°, vorzugsweise zwischen -30 und +60°.
- 16 -
309809/1121
Man kann aber auch andere Methoden zur Herstellung der Benzyllithium verbindungen der Formel III (Y = Li) verwenden. Beispielsweise kann man ein Benzylhalogenid der Formel XV nach in der Literatur beschriebenen Methoden direkt mit metallischem Lithium umsetzen oder beispielsweise eine G-rignard-Verbindung der Formel III (Y = MgZ) durch Behandeln mit.Lithium in eine Benzyllithiumverbindung der Formel III (Y = Li) überführen.
Die substituierten Pyridine der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V erhält man aus Nitroverbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, aber an Stelle von R eine NOp-Gruppe enthalten, durch Reduktion und Diazotierung nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden.
Die Verbindungen der Formel VI. kann man z.B. aus substituierten 5-Amino-3-benzyl-valeriansäuren durch HpO-Abspaltung herstellen·. Man erhält sie aber auch durch Beckmann-Umlagerung aus den substituierten 3-Benzyl-cyclopentanonoximen der Formel XVI
p4 p3p2
R K. ? „1 worin
17' R bis R die oben angegebene
Bedeutung haben,
-OH
XVI
durch Behandeln mit sauren Katalysatoren, wie HoSO*, CF~COOH, BF- oder Polyphosphorsäure.
Man erhält die Verbindungen der Formel VII z.B. aus Verbindungen der Formel IX (R = CN) durch Michael-Addition von Malonestern, vorsichtiges Verseifen der Estergruppen, Ansäuern und Decarboxylieren in an sich bekannter Weise.
- 17 -
na öAQ / 11
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel ΙΓ gelingt nach an sich bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Dicarbon-
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säuren der Formel II (X = X = OH) durch Behandeln mit Ammoniak in ihre Ammoniumsalze umwandeln , welche man durch Erhitzen Unter Abspaltung von Wasser und Ammoniak in die Imide der Formel I überführen kann. Man arbeitet vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen +150 und +330°. Man kann
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auch von Halbamiden der Formel II (X = OH, X = NHp) ausgehen und diese durch Erhitzen in die Imide der Formel I umwandeln.
Des weiteren ist es möglich, die Dihalogenide der Formel II (X = X = Cl oder Br) durch Umsetzen mit NH,, vorzugsweise in Lösung, entweder direkt zu den Imlden der Formel I umzusetzen oder zunächst-in die Diamide der Formel II (X = X = NH2) umzu- * wandeln und diese durch anschließendes Erhitzen in die Imide der Formel I überzuführen.
Besonders vorteilhaft ist es:, von den Anhydriden der Formel II (X +X =0) auszugehen und diese mit Ammoniak oder Ammoniakabgebenden Verbindungen, beispielsweise (NH.)2C0, umzusetzen. Vorzugsweise erhitzt man dabei die Anhydride der Formel II mit wässeriger Ammoniaklösung, distilliert dann das Wasser ab und erhitzt weiter, bis die Gasentwicklung beendet ist und nichts mehr übergeht. Verwendet man beispielsweise (NH-JpCO^ als Ammoniak lieferndes Mittel, so erhitzt man meist Gemische des Anhydrids mit Ammoniumcarbonat bis das Reaktionsgemisch durchgeschmolzen und die NH,- bzw. COp-Entwieklung beendet ist.
1 2 Entsprechend den Glutarsäureanhydriden der Formel II (X +X = 0)
12 können auch die gemischten Anhydride^ der Formel II (X = X =
OCOR ) zur Herstellung der Glutarimide der Formel I verwendet werden ; ebenso lassen sich die Ester der Formel II (X = X =
OR ) mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Verbindungen zu den Imiden der Formel I umsetzen.
Weitherhin können als Ausgangsverbindungen der Formel II nach einem der oben beschriebenen Verfahren auch solche Verbindungen zu den Imiden der Formel I umgesetzt werden, bei denen die
1 2
Reste X und X ungleich sind. .
— I ο "
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der allgemeinen Formel IXl
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IXl mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Äther, wie Diäthyläther, Di-n-butylather, Tetrahydrofuran oder i)ioxan, oder in Gemischen dieser Äther, Vorzugsweise gibt man eine Lösung der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen -70 und +60°, insbesondere zwischen -10 und +35 zu einer Lösung des Pyridinderivate der Formel IV. Nach Ablauf der Reaktion - die Reaktionszeiten betragen zwischer 15 Minuten und 24 Stunden - zersetzt man überschüssige •metallorganische Verbindung in bekannter Weise, beispielsweise mit wässeriger NH.Cl-Lösung, und arbeitet nach bekannten Methoden auf.
Aus den Verbindungen der Formel V kann man die Verbindungen der Formel I nach der an sich bekannten Methode des "Verkochens" durch Erhitzen in wässerigen, vorzugsweise schwefelsauren Lösungen bei Temperaturen zwischen beispielsweise 100 und 160° herstellen. Gegebenenfalls setzt man anorganische Sulfate, wie SO. zu.
Die Verbindungen der Formel VI liefern beim Behandeln mit oxidierenden Mitteln ebenfalls die Verbindungen der Formel I. Vorzugsweise verwendet man anorganische, aliphatische oder aromatische Hydroperoxide, wie H2O2 oder RuO-; tert.-C-HqOOH oder Cumolhydroperoxid; oder anorganische oder organische Persäuren, wie Perjodsäure, CH3CO5H, CF5CO5H, CgH5CO5H oder D)-Cl-C6H4CO5H. Vortfiilhafterweise arbeitet man in Gegenwart von Übergangsmetall Verbindungen, beispielsweise Co-(II)-, Mn-(II)- oder Mn-(III)-Salzen,· wie Co (NO5) 2 . 6H2O oder Mn-(II)^Acetonylacetonat. Man arbeitet in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Kohlenwasserstoffen, wie Heptan, Benzol, Toluol oder 1,2,3,4-ietrahydronaphthalin, Halogenkohlenwasserstoffen, wie CHCl5, CCl-, Perchlorbutadien oder Chlorbenzol, oder Estern wie Äthylacetat. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -35 und +40 , vorzugsweise zwischen -10 und +25°; die Reaktionszeiten betragen 1-24 Stunden.
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Als Oxidationsmittel kann beispielsweise aber auch Luftsauer— stoff verwendet werden, vorzugsweise in Gegenwart von Übergangsmetallsalzen, wie Co(NO-),,. Die Reaktion wird vorzugsweise ineinem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der oben genannten, ausgeführte
Man kann auch K^S2Oq als Oxidationsmittel einsetzen. In diesem Falle arbeitet man vorteilhaft in wässerigem Medium unter Zusatz von KpHPO. bei Temperaturen zwischen 50 und 100°.
i)ie Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus einer Verbindung der Formel VII gelingt vorzugsweise durch trockenes Erhitzen, gegebenenfalls auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, auf Temperaturen zwischen90 und g 210°, vorzugsweise 120 bis 160°. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, o-,m-,p-Xylol, 1- oder 2-Methylnaphthalin oder Diphenyl; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Brombenzol oder Hexachlorbutadien; Äther, wie Diphenyläther; oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Bei den Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, die aber anstelle von Wasserstoffatomen reduzierbare und/oder durch Wasserstoffatome ersetzbare Reste enthalten, handelt es sich> insbesondere um Verbindungen der Formeln Ig und Ih.
Ih
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-10«
.ndungei
Die Hydrierung von Doppelbindungen in diesen Verbindungen gelingt nach den oben angegebenen Methoden. Die Umwandlung der Carbonylgruppe in eine Methylengruppe kann entweder direkt durct Austausch des Carbonylsauerstoffs gegen Wasserstoff erfolgen, oder indirekt nach Umwandlung der Keto-Gruppe in ein funktionelles Derivat erfolgen. Der direkte Austausch des Carbonylsauerstoffs gegen Wasserstoff gelingt beispielsweise durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln, wie amalgamiertem Zink/HCl (Methode nach Clemmensen), aber z.B. auch mit Zinkstaub in saurer oder alkalischer Lösung. Eine Reduktion nach Clemmensen wird unter den in der Literatur beschriebenen Reaktionsbedingungen, meist als Zweiphasenreaktion durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Carbonylverbindung in einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, wie Benzol oder Toluol gelöst und zu einer 20 bis 40$>igen wässerigen HCl-Lösung gegeben, welche das amälgamierte Zink enthält. Da die Reaktion mit guten Ausbeuten nur dann abläuft, wenn die zu reduzierende Verbindung wenigstens teilweise in Wasser löslich wird, kann man als Lösungsvermittler geringe Mengen an Lösungsmitteln zusetzen, welche sowohl in Wasser als auch in der organischen Phase löslich sind, z.B. Äthanol, Eisessig oder Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird dann gekocht und nach Beendigung der Reaktion (nach 4 bis 24 Stunden) nach bekannten Methoden aufgearbeitet.
Es ist auch möglich, die CO-Gruppe katalytisch zur Methylen-Gruppe zu hydrieren. Als Katalysatoren werden beispielsweise Kupferchromit und Edelmetalle - letztere auch in Form von Trägerkatalysatoren oder Oxidkatalysatoren - verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 30 und 280 und Drucken zwischen einer Atmosphäre und 340 Atmosphären durchgeführt.
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Die wichtigste Methode zur Reduktion der Carbonylgruppe mit Hilfe von Zwischenprodukten ist die Methode nach Wolff-Kishner, gegebenenfalls in der Abwandlung nach Huang-Minion» Die Carbonyl Verbindung wird zunächst mit Hydrazin oder Semicarbazid in das entsprechende Hydrazon oder Semicarbazon umgewandelt und dieses dann durch Erhitzen mit Basen, vorzugsweise Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten, wie KOH, NaOH, KOC2H5, KO-tert.-C^Hg, vorzugsweise unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Äthylenglycol, Di- oder Triäthylenglycol zu der gewünschten Methylenverbindung umgesetzt. Besonders vorteilhaft ist es, in wasserfreiem Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und mit sublimiertem Kalium-tert.-butylat zu arbeiten: Die Reaktion verläuft dann bei Raumtemperatur in hoher Ausbeute.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann man einen der
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Reste R bis R in einen anderen Rest R bis R umwandeln. So läßt sich beispielsweise in den Benzolring ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine N0P-Gruppe einführen, wenn
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mindestens einer der Reste R bis R gleich H ist. Die Einführung dieser Reste gelingt nach bekannten Methoden durch elektrophile Substitution, insbesondere durch Halogenierung oder Nitrierung, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator und unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, beispiels· "weise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff. oder Eisessig bei Temperaturen, welche vorzugsweise zwischen 0 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen« Man kann aber auch g beispielsweise eine so eingeführte Nitrogruppe durch Reduktion in eine Aminogruppe überführen, welche ihrerseits nach bekannten Methoden entweder alkylierts acyliert oder in eine Diazoniumgruppe umgewandelt werden kann,, Die^ Diazoniumgruppe kann man ihrerseits wieder nach an sich bekannten Methoden in eine OH-Gruppe, beispielsweise durch Verkochen in Wassers oder ein Halogenatom (Cl oder Br5, beispielsweise nach der Methode von Sandmeyerj F nach der Methode von Schiemann durch Umwandlung in das Diazoniumtetrafluoroborat und anschließende trockene Zersetzung
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dieses Salzes) umwandeln. Es ist aber auch möglich, eine so erhaltene OH-Gruppe durch Behandeln mit einem alkylierenden oder acylierenden Mittel nach bekannten Methoden in eine O-Alkylgruppe oder eine O-Acylgruppe umzuwandeln.
Für Alkylierungsreaktionen können alle üblichen Alkylierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Alkylhalogenide, vorzugsweise -bromide oder -jodide, Alkylsulfate oder Alkylsulfonate, vorzugsweise Alkylester der Methan-, Äthan-, 2-Hydroxyäthan-, p-Toluol-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylsulfonsäure.
Man kann die Alkylierungsmittel in stöchiometrischen Mengenverhältnissen einsetzen. Zweckmäßiger ist es jedoch, das Alkylierungsmittel im Überschuß anzuwenden, Die Alkylierung kann in Gegenwart von Katalysatoren erfolgen. Falls Halogenide oder Sulfonsäureester als Alkylierungsmittel eingesetzt werden, empfiehlt sich der Zusatz einer Base, z.B. von Alkali, wie Natrium- oder Kaiiumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder der Zusatz eines Amins, wie Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin, das auch als Lösungsmittel dienen kann. Als Base kann auch ein Alkalimetallalkoholat dienen, z.B. Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, wobei man als zusätzliches Lösungsmittel zweckmäßig den entsprechenden Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol verwendet.
Auch andere gegen den jeweiligen Katalysator inerte Lösungsmittel können verwendet werden, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder - insbesondere bei Zusatz von Kaliumcarbonat - Ketone wie Aceton. Die Reaktionsteiaperaturen für' die Verätherung liegen vorzugsweise zwischen 0 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, insbesondere zwischen 20 und 160°. Die Reaktionszeiten sind im wesentlichen von der Art des Verätherungsmittels und der gewählten Reaktions tempera tür abhängig; sie liegen in allgemeinen zwischen 15 Minuten und Stunden.
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Die Acylierungen können nach den bekannten in der Literatur beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise ver- . wendet man die oben genannten Carbonsäuren, ihre Halogenide, Anhydride oder Thiolderivate sowie Ketene. Auch Umacylierungsmethoden lassen sich anwenden.
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Verbindungen der Formel I mit R = Fr= H können durch Behandeln mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan oder Benzol einem Halogenkohlenwasserstoff wie CHCl3, CCl^, CH2Cl-CH2Cl, Hexachlorbutadien, Chlorbenzol oder Brombenzol und gegebenenfalls bei gleichzeitiger Einstrahlung von kurzwelligem Licht in Verbindungen umgewandelt werden, welche sonst der Formel I ent- f
2 '
sprechen, in denen aber R = Br ist. Durch Behandeln z.B. mit Mg in Äther und Umsetzen der erhaltenen metallorganischen Verbindung mit einem Aldehyd,-welcher bis zu 6 C-Atome enthält, Dehydratisierung und Hydrierung lassen sich Verbindungen der
Formel I mit R = Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen herstellen.
Substituierte Glutarimide der Formel I, welche z.B. nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, können dann nach an sich bekannten Methoden zur Synthese von-Tetracyclinen verwendet werden, wobei man vorzugsweise zunächst die Aldehyde der Formel VIII (T= CHO) als Zwischenprodukte verwendet. I
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Beispiel 1
Man löst 28,2 g 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarsäure (F. = 102-103°; erhältlich z.B. aus Hydrochinondimethyläther durch Umsetzen mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von AlCl-,, Kondensation der erhaltenen 4-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-"buttersäure /F. = 1O3-1O5°7 mit Glyoxylsäure und Reduktion der so erhaltenen 3-(2,5-Dimethyl-benzoyl)-glutaconsäure /F. = 163-166°_7 ) unter Kühlung in 60 ml konzentrierter wässeriger ΝΗ,-Lösung, erhitzt die Lösung des intermediär gebildeten Diammoniumsalzes und destilliert alle flüchtigen Anteile des Reaktionsgemisches ab. Nach 60 Minuten ist die Temperatur auf 160° gestiegen, das Reaktionsgemisch-wird noch weitere 30 Minuten zwischen 160 und 170° gehalten, nach dem Erkalten zerkleinert, mehrmals mit HpO gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarimid, F. =111-113° (aus Methanol).
Beispiel 2
Man erhitzt 56,4 g 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarsäuremonamid (erhältlich aus 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarsäure durch Umsetzen mit der berechneten Menge SOCIp, Reaktion des erhaltenen Säuremonochlorids mit einer wässerigen NH-z-Lösung und Freisetzen des Ausgangsproduktes aus dem erhaltenen Ammoniumsalz) 90 Minuten unter NH, auf 150 bis 160°, zerkleinert das Reaktionsprodukt nach dem Erkalten, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 3-(2,5r'Dimethoxy-benzyl)-glutarimid, F. = 111-113° (aus Methanol).
Beispiel 3
Man gibt eine Lösung von 2,5-Dimethoxbenzyl-magnesium-chlorid, hergestellt aus 187 g 2,5-Dimethoxybenzylchlorid und 24,3 g
* i1. = 118-119° - 25 -
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Magnesium-Spänen in 1000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 25-30° zu einer Lösung von 133 g 2,6-Dichlorpyridin in 1000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, rührt noch 1 Stunde, gießt das Reaktionsgemisch in eine eiskalte Lösung von 200 g NH^Cl in Liter Wasser, extrahiert mit Chloroform, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 1000 ml Äther, kühlt mit Eiswasser, saugt die Kristalle ab und trocknet. Man erhält 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-glutarimid; F0 = 111-113° (aus Methanol).
Analog erhält man aus
3-Methoxy-benzyl-magnesium-chloridi!
3,5-Dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, i
2-Fluor-5-methoxy-benzyl-magnesium-chloridy 2-Chlor-5-raethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 2~Brom-5-methoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 5-Methoxy-2-methyl-benzyl-magnesium-chlorid, 3-Methoxy-4-methyl-benzyl-magnesium-chloridp 4-Brom-2,5-dimethoxy~benzyl-magnesium~chloridj 2-Chlor-5-methoxy-4-methyl-benzyl-magnesium-chlorid, a-Naphthylmethyl-magnesium-chlorid, 3»4 j 5-Trimethoxy-'benzy l-magnesium-chlorid 9 2,3» S-Trimethoxy-benzyl-magnesium-chloricl» 315-Diäthoxy-benzyl-magnesium-chlorid 9 3 i 5-Di-Ji-propoxy-benzyl-magnesium-chloriä,
3 j S-Di-n-butoxy-benzyl-magnesium-chlorid, ^
3,5-Di-n-pentoxy-benzyl-magnesiuiD°-chlorid, 3»5-M~n~he3i:oxy-ben.zyl-magnesiuiD-cliloriä 9 3 9 5™Di-n
2-i1lT2or-5-n=liexoxy-'benzyl-=-niagn©sIum~chloriä
2-Clilor-5--n-liexoxy-feenzyl"= magnesium =efaloricl 9 2~Chlor-5-benzyloxy-beiizyl--inagnesiiim»'ChloridsS
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- ly . 2U1946
2-Brom-5-ätlioxy-benzyl-magne3ium~-ch3-orid, 2-Brom-5-hexoxy-t)enzyl-inagnesiuia-chlorid, 2-Brom-5-benzyloxy-benzyl-magnesium-clilorid, 5-Metlioxy-2-ätliyl-laenzyl~iaagnesium-chloriä, S-Methoxy^-n-propyl-berizyl-imgnesium-chlorid, 5-Methoxy-2-isopropyl~benzyl-magnesium-chlo!'id, 5-Methoxy-2-n~butyl-benzyl-magnesium-chlorid, 5-Metlioxy-2-isobut3'l-b.en2;yl~iaagnesium-ohloriä, 5-Metb.oxy~2-sec. -butyl-benayl-inagnesiTim-chlorid, 5-Methoxy-2-tert .-"butyl-benzyl-iaagnesium-clilorid, 5-Metlioxy-2~VInyl-'benzyl-ri]agnesiun5-clilorid, 5-Methoxy-2-äthinyl~'benzyl-iiiagnesiuni-chlorid, 5-Methoxy-2-allyl-benzyl-raagnesium-chlorid, 5~MBthoxy-2-trifluormethyl-benzyl-D3agneBiura-clilorid, 5-Methoxy-2~diraetliylamino-benzyl-iaagnesiuiD-chlorid, 5-Methoxy-2-diätliylaiaino-benzyl~inagnesi\iiD"-clilorid, 3-illuor-2,5-dime thoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 3-Chlor-2,5-dimethoxy-benzyl-magiiesiuni-chlorid? 3~Brom-2,S-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 3-Methyl~2,5-dimethoxy-benzyl- magnesium -chlorid, 3-Äthy 1-2,5-dime thoxy-benzyl-magnesium-clilorid, 3-n-Propy 1-2,5-dime tb-oxy-bensyl-magnesium-chlorid, 3-n-Hexyl-2, S-dimetlioxy-benzyl-magnesium-chlorids 3-Vinyl-2,5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 3-Äthinyl-2,5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 3-Allyl-2,5-dimethoxy-benzyl»magnesium-chlorid, 3-Trifluormethyl-2,5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorids 3-Dimethylamino-2,5-dimetlioxy-benayl-magnesium-chloridj 3-Diäthylamino-2,5-dimethoxy~benzyl-magnesium-cliloricl, 4-rPluor-2,5-dimethoxy-benzyl-iiaagnesiuni-chloriä, 4-Chlor-2,5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 4-Methyl-2,5-äimethoxy-benzyl-magnesium-ehlorid, 4-Äthyl-2, S-dimethoxy-benzyl-magnesium-cliloriä, 4-n-Propyl-2,5-dimethoxy~benzyl-magnesium-chlorids 4-n-Hexyl-2,5-äimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 4-Vinyl-2,5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid,
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4-Äthinyl-2, 5-diraethoxy-benzy1-magnesium-chlorid, 4-Allyl-2,5-dimethoxy-benzyl~magnesiuni-chloriä, 4—Dim ethylamino -2,S-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, ■ 4~Diäthylamin.o-2,5-äimethoxy-benzyl-magnesium-chloriä, 2-Pluor-3 j 5-dimethoxy-benzyl-magnesium-Ghlorid, 2-Chlor-3 > 5-dime thoxy~"benzyl-iQagnesium--chloria, 2-Brom-3»5-äimethozy-benzyl-magnesiuID-chlorid, 2-Methyl-3,5~dimethoxy-l)enzyl-magnesiuin-chlorifl, 2~Äthyl-3,5-dimethoxy-'benzyl~inagnesiiini-chloriä, 2-n-Propyl-3, S-äimethoxy-benzyl-magnesiuia-chloriä, 2-n-Hexyl-3,S-äimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 2-Vinyl-3»5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chloriä, 2-Äthinyl-3,S-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 2-Tr>ifluormethyl-3,5-"dimethoxy-benzyl-magnesiιun-chlorid, -
2-I)imethylamillO-3ί5-dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, ™
2-Diäthylamino-3,5-äiinethoxy-benzyl-magnesiiim-chlorid,
durch Umsetzen mit 2,6-Dichlorpyridin
3-(3-Methoxybenzyl)-glutarimid, P.= 144-146°; 3-(3,5-Dimethoxylbenzyl)-glutarimid, P.= 130-131°; 3- (2-Fluor-5-nie thoxy-benzy 1) -glutarimid, P. = 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-glutarimid, P.= 140*142°; 3-(2-Brom~5-methoxy-benzyl)-glutarimid, P.= 129-131°; 3-(5-Methoxy-2-methyl-benzyl)-glutarimid, P.= 126-128°; 3-(3-Methoxy-4-methyl-benzyl)-glutarimid, P.= 17O-171°1 3-(4-Brom-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, P.= 163-164°; f
3-(2-Chlor-5-methoxy-4-methyl-benzyl)-glutarimid, P.=137-139°; 3-(oUNaphthylmethyl)-glutarimid, P.= 207-208°; 3-(3,4,5-Trimethoxy-benzy1)-glutarimid, 3-(2,3,5-Trimethoxy-benzy1)-glutarimid, ' 3-(3,5-Diäthoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3,5-Di-n-propoxy-benzy1)-glutarimid, 3-(3,5-Di-n-butoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3,5-Di-n-pentoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3,5-Di-n-hexoxy-benzy1)-glutarimid, 3-(3,5-Di-benzyloxy-benzyl)-glutarimid,
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3-(3-Benzyloxy-5-methoxy-benzyl)-glutarimid, 3- (2-]?luor-5-äthoxy-benzy 1 )~glutarimid, 3- (2-Fluor-5-n-hexoxy~benzyl )-glutarimid, 3-(2-Fluor-5-benzyloxy-benzyl)-glutarimid, 3- (2-Chlor-5-äthoxy-benzyl) -glutarimid, 3-(2-Chlor-5-n-hexoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-benzyloxy-benzyl)-glutarimid, 3- (2-Brom-5-äthoxy-benzy 1) -glutarimid, 3- (2-Broia-5-hexoxy-benzy 1) -glutarimid, 3-(2-Brom-5-benzyloxy-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-äthyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-n-propyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-isopropyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-n-butyl-benzyl)-glutarimid, 3-<(5-Methoxy-2-isobutyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-sec.-butyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-tert.-butyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-vinyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-äthinyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-ally1-benzy1)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-trifluormethyl-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2~dimethylamino-benzyl)-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-diäthylamino-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Fluor-2,5-d imethoxy-benzy1)-glutarimid, 3~(3-Chlor-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Brom-2,5-dimethyl-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Methyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Äthy1-2,5-dimethoxy-benzy1)-glutarimid, 3-(3-n-Propyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3t- (3-n-Hexy 1-2,5-dime thoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Vinyl-2,5-dimethoxy-benzy1)-glutarimid, 3-(3-lthinyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3- ( 3-Ally 1-2,5-<3ime thoxy-benzy 1) -glutarimid, 3-(3-Trifluormethyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Dimethylamino-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(3-Diäthylamino-2,5-<3 imethoxy-benzy1)-glutarimid, 3- (4-E'luor-2,5-<3ime thoxy-benzy 1)-glutarimid,
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- 2H19A6 Uj
3- (4-Chlor-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(4-Methyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(4-Äthyl-2,5-diiflethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(4-n-Propy1-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(4-n-Hexy1-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(4-71^1-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(4-Äthinyl-2, 5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3- (4-Allyl-2,5-dlmethoxy-benzyl )-glutarimid, 3-^-Dimethylamine^, 5-dimethoxy-benzyl )-glutarimid, 3-(4-Diäthylamino-2,5-dimetlioxy-benzyl)-glutariDiid, 3-(2-Pluor-3,5-dimethoxy-t)enzyl)-glu-tarimid, 3- (2-Cb.lor-3,5-dimethoxy-benzyl )-glutarimi d, 3-(2-Brom-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3- (2-Meth.yl-3,5-dimethoxy-benzyl) -glutarimid, 3-(2-Athyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarinid, 3- (2-n-l'ropy 1-3,5-dimethoxy-benzyl) -glutarinid, 3-(2-n-Hexy1-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(2-Vinyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(2-lthiny1-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(2-Irifluormethyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(2-Dimethylamino-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid, 3-(2-Diäthylamino-3,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimid,
durch Umsetzern mit 2,6-Dichlor-4-methyl-pyridin
3-(3-Methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.= 110°, 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.= 124 , 3-(2-Fluor-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.= 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.=126-127^ 3-(2-Brom-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.=137-138°, 3-(5-Methoxy-2-methyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F. =126-127*; 3-(3-Methoxy-4-methyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid,F.=142-1^ 3-(4-Brom-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-methoxy-4-methyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(a-Naphthylmethyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2,3,5-Trimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
- 30 309809/ 112 1
2U19A6
3- (3,5-Diäthoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(3,5-Di-n-propoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(3,5-Di-n-butoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-( 3,5-Di-n-pentoxy-t)enzyl)-3-methyl-glutar imid, 3- ( 3,5-Di-n-hexoxy-benzyl)-3-methyl-glutar iinid, 3-(3,5-Di-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- ( 3-Benzyloxy-5-me thoxy-benzyl) -3-methyl-glutarimid, 3-(2-Fluor-5-äthoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Fluor-5-n-hexoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Pluor-5-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-äthoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5~n-hexoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- (2-Br om-5-äthoxy-benzyl) -3-methyl-glutarimid, 3- ( 2-Br om-5 -hexoxy-b enzy 1) - 3-me thyl-glut ar imi d, 3-(2-Brom-5-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-äthyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-n-propyl-benzyl)-3-methy 1-glutar imid, 3-(5-Methoxy-2-isopropyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- ( 5-Methoxy-2-n-butyl-benzyl) -3-methyl-glutar imid, 3-(5-Methoxy-2-isobutyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-sec.-butyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- ( 5-Methoxy-2-tert. -butyl-benzyl) -3-methyl-glutar imid, 3-(5-Methoxy-2-vinyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- (5-Methoxy-2-äthinyl-benzyl) -3-methyl-glutarimid, 3-(5-Methoxy-2-allyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- ( 5-Methoxy-2-tr if luormethyl-benzyl) -3-me thy 1-glutar imid, 3- ( 5-Methoxy-2-dimethylamino-benzyl) -3-methyl-glutar imid, 3- (5-Methoxy-2-diäthylamino-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- ( 3-Fluor-2,5-dime thoxy-benzyl) -3-methyl-glutarimid, 3-(3-Chlor-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- (3-Brom-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- (3-Methyl-2,5-dimethoxy-benzyl) -3-me thy 1-glutar imid, 3-(3-Äthyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutar imid, 3- (3-n-Propyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- ( 3-n-Hexyl-2,5-dimethoxy-benzyl) -3-me thyl-glutar imid, 3-(3-Vinyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,.
- 31 309809/112 1
3- ( 3-Ä*thinyl~2,5-dimethoxy-benzyl) -3-methyl-glutarimid, 3-(3-Allyl~2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl~glutarimid, 3-(3-Trifluormethyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid 3-(3-Dimethylamino-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(3-Diäthylamino-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-Fluor-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-Chlor-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-Methyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimidj 3-(4-Äthyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-n-Propyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-n-Hexyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-Vinyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-Äthinyl-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-AlIy1-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl~glutarimid, 3-(4-Dimethylamino-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(4-Diäthylamino-2,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Fluor-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Brom-3»5-dimethoxy-benzyl)~3-methyl-glutarimid, 3-(2-Methyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Äthyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-n-Propyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid? · 3-(2-n-Hexyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Vinyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Äthinyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Trifluormethyl-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimio 3-(2-Dimethylamino-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3-(2-Diäthylamino-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
An Stelle von Tetrahydrofuran kann man auch Diäthyläther, Din-butyläther oder Dioxan als Lösungsmittel verwenden,
Beispiel 4
a) Man gibt eine Lösung von 3-Methoxybenzyl-magnesium-chlorid, hergestellt aus 15,7 g 3-Methoxybenzylchlorid und 2,4 g
- 32 -309809/112 1
Magnesium, in 100 ml trockenem Diäthyläther bei 0° unter Stickstoff zu 14,1 g 2-Äthoxy-6-chlor-pyridin, gelöst in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten, gibt 100 ml einer gesättigten wässerigen NH-Cl-Lösung zu, saugt die Kristalle ab, wäscht mit Äther und HpO und trocknet im Vakuum. Man erhält 3-(3-Methoxy-benzyl)-glutarimid, F.= 144-146°.
b) Man rührt 2,3 g 3-(3-Methoxy-benzyl)-glutarimid, gelöst in 100 ml Eisessig, 45 Minuten bei 30° mit 10 ml konzentrierter HNO5, gießt in Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Äther, trocknet und erhält 3-(5-Methoxy-2-nitro-benzyl)-glutarimid, F.= 190-192°.
c) Man löst 1,3 g 3-(5-Methoxy-2-nitro-benzyl)-glutarimid in 100 ml Methanol, hydriert nach Zugabe von 0,4 g Pd-C-Katalysator (5%ig) bei 1,4 atm bis zur Aufnahme von 3 Mol Hp, filtriert, destilliert das Methanol ab, reinigt den Rückstand chromatographisch (Kieselgel/CHCl·*) und erhält 3-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-glutarimid.
d) Man löst 0,62 g 3-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-glutarimid bei 0 in 10 ml konzentrierter wässeriger HBr, versetzt mit 0,17 g NaNOp in 5 ml HpO, gießt die Lösung" des Diazoniumsalzes zu einer siedenden Lösung von 0,14 g CupBrp in 30 ml konzentrierter HBr, kocht weitere 30 Minuten, gießt in 500 ml Eiswasser, extrahiert mit CHCl,, trocknet, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 3-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-glutarimid, F.= 129-131° (aus Methanol).
e) Zu einem siedenden Gemisch aus 5 ml 98%iger HCOOH und 0,6 g Paraformaldehyd gibt man 0,62 g%3-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)· glutarimid, gießt nach dem Erkalten in 100 ml Eiswasser,
' macht mit konzentrierter wässeriger NapCO^-LÖsung alkalisch, extrahiert mit Chloroform, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/ CHCl^) 3-(2-Dimethylamino-5-methoxy-benzyl)-glutarimid.
f) Man gibt bei Raumtemperatur zu 4,7 g 3-(3-Methoxy-benzyl)-glutarimid, gelöst in 50 ml CCl^ langsam 3,2 g Br2, gelöst
- 33 3 0 9 8 0 9 / 1 1.2 1
-m- 2H1946
in 20 ml CCl^, rührt 1 Stunde, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 3-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-glutarimids F.= 129-131°.
g) Man gibt zu 1,2 g 3-(2-Amino-5-niethoxy-benzyl)-glutarimid, gelöst in 20 ml konzentrierter wässeriger HCl, bei 0° 0,34 g NaNO2, gelöst in 10 ml HpO, gießt zu der Diazoniumsalzlösung schnell 5 g einer eisgekühlten 40^igen wässerigen HBFa-Lösung, rührt noch 30 Minuten, filtriert, wäscht mit HpO, Methanol und Äther, trocknet über Nacht an der Luft und erhitzt das Diazoniumtetrafluoroborat in einem trockenen Kolben bis es vollständig zersetzt ist. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-(2-Fluoro~ 5-methoxy-benzyl)-glutarimid. f
h) Zu 0,62 g 3-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-glutarimid, gelöst in 20 ml konzentrierter wässeriger HCl gibt man bei 0° 0,17 g NaNOp, gelöst in 5 ml HpO und versetzt die Diazoniumsalzlösung mit 0,68 g HgCl2, gelöst in 20 ml H2O. Der Niederschlag wird filtriert, an der Luft getrocknet und in einem Rundkolben thermisch zersetzt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit CHCl^, trocknet über MgSO^, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 3-(2~Chlor-5-methoxy-benzyl)r- . glutarimid, F.= 140-142°.
Beispiel 5
Analog Beispiel 3 erhält man aus
2,5-Dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid und 2,6-Dichlor-4-methyl-pyridin,
, 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-3-methyl-glutarimid, F.= 117°;
aus Benzyl-magnesium-chlorid und
2,6-Dichlor-4-methyl-pyridin,
3-Benzyl-3-methyl-glutarimid, F.= 119°;
aus 2-Brom-5-methoxy-4-methyl-benzyl-magnesium-chlorid und 2,6-])ich'Lor-4-methyl-pyridin,
3-(2-Drom-5-methoxy-4-methyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid, P.= 136-137°;
- 34 -
309809/ 112 1
" 2H1946
aus 2,S-Dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 3,S-Dimethoxy-benzyl-magnesium-chlorid, 2-Chlor-5-methoxy-benzyl-magnesiuIn-chloridf
durch Umsetzen mit 2,e-Dichlor-^-äthyl-pyridin
3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-3-äthyl-glutarimids 3-(3,5~Dimethoxy-benzyl)-3-äthyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-äthyl-glutarimid;
durch Umsetzen mit 2, e-Dichlor-^n-propyl-pyridin
3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-propyl-glutarimid, 3- ( 3 > 5-Dimethoxy-benzyl) -3-n-propyl-glutarimid, 3- (2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-n-propyl-glutarimid, F. =148-14S
durch Umsetzen mit 2,6-Dichlor-4-n-butyl-pyridin
3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-butyl-glutarimid, 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-butyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-n-butyl-glutarimid;
durch Umsetzen mit 2,6-Dichlor-4-n-pentyl-pyridin
3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-p entyl-glutarimid, 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-pentyl-glutarimid, 3- (2-Chlor-5-methoxy-benzyl) -3-n-pentyl-glutarimid;
durch Umsetzen mit 2,6-Dichlor-4-n-hexyl-pyridin
3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-hexyl-glutarimid, 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-n-hexyl-glutarimid, 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-n-hexyl-glutarimid.
Beispiel 6
Analog Beispiel 3 erhält man aus
1-(3-Methoxy-phenyl)-äthyl-(1)-magnesium-chlorid, 1 - ( 2-Chl.or-5-methoxy-phenyl) -äthyl- (1 )-magnesium-chlorid,
- 35 -309809/ 1121
-»- 2H1946
1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-äthyl-(1)-magnes ium-chlorid, 1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-(1)-magne s ium-chlorid, 1-(3-Methoxy-phenyl)-propyl-(1)-magnesium-chloridj 1-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-propyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-propyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-propyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(3-Methoxy-phenyl)-butyl-(1)-magnes ium-chlorid, 1-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-butyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-butyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-butyl-(i)-magnesium-chlorid, 1-(3-Methoxy-phenyl)-pentyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-pentyl-(1)-magnesium-chlorid, 1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-pentyl-(i)-magnesium-chlorid, g 1 - (X2,5-Dimethoxy-phenyl) -p entyl- (1) -magne sium-chlor id, 1-(3-Methoxy-phenyl)-hexyl-(1)-magnesium-chlorid, 1 -.( 2-Chlor-5-methoxy-phenyl) -hexyl- (1) -magne s ium-chlorid, 1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-hexyl-(1)-magne s ium-chlorid, 1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-hexyl-(1)-magnesium-chlorid,
durch Umsetzen mit 2,6-Dichlorpyridin
3-/1-(3-Methoxy-phenyl)-äthyl-(1)J-glutarimid, F.= 139-140°, 3-/1 - ( 2-Chlor-5-methoxy-phenyl) -äthyl- (1)/-glutar imid,
F.= 140-142°, 3-/1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-äthyl-(1^/-glutarimid,
F - 12^-125°
3-/1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-(1 )_7-glutariinids 3-/1 - ( 3-Methoxy-phenyl) -propyl- (1j7-glutar imid, 3-/1-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-propyl-(1 )7~glutarimid, 3-/1 - ( 2-Brom-5-methoxy-phenyl) -propyl- (1 )J-gl\ita.r imid} 3-/1 - ( 2,5-Dimethoxy-phenyl) -propyl- (1 )_7-glutarimid, ' 3-/1-(3-Methoxy-phenyl)-butyl-(1)_/-glut ar imid s 3-/1-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-butyl-(1)J-glutarimid, 3-/1 - ( 2-Brom-5-methoxy-phenyl) -butyl- (1 )_7~glutarimid, 3-/1 - ( 2,5-Dimethoxy-phenyl) -butyl- (1 )J-t 3-/Ά - ( 3-Methoxy-phenyl) -pentyl- (1 )/-£ 3-/1 -( 2-Chlor-5-methoxy-phenyl) -pentyl-(1 )_/-glutarimid, 3-/1-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-pentyl-(1 )y-glutarimid, 3-/1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-pentyl-(1 )7-glutarimid,
- 36 309809/ 112 1
3-/Ί - ( 3-Methoxy-phenyl) -hexyl- (1 )J-glu.tar±m±a, 3-ft - (2-Chlor-5--me thoxy-phenyl) -hexyl- (1 )/-glutar imid, 3-/1 - ( 2-Brom-5-me thoxy-phenyl) -hexyl- (127-glutarimid, 3-ft - ( 2,5-Dimethoxy-phenyl) -hexyl- (1 ^/"
Beispiel 7
a) Analog Beispiel 4 b) erhält man durch Nitrierung von 3-(3-Methoxy-benzyl)-3-niethyl-glutarimid und chromatographische Trennung der Isomeren (Kieselgel/CHCl,)
3-(2-Nitro-3-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, 3- (2-Nitro-5-methoxy-benzyl)-3-methyl^-glutarimid und 3- ( 4-Nitro-3-methoxy-benzyl) -3-methyl-glutar imid,
F.= 154°;
und aus
3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid
durch Nitrierung
3- (2-Chlor-5-methoxy-4-nitro-benzyl) -3*-me thyl-glutar imid,
■ P. = 178- 179°, und
3-(6-Chlor-3 -methoxy-2-nitro-benzyl)-3-methyl-glutar imid,
P. = 195- 196° .
b) Analog Beispiel 4c) erhält man aus
3-(2-Nitro-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid durch Hydrierung
3-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, , F.= 150-151°.
c) Analog Beispiel 4 d) erhält man aus 3-(2-Amino-5-methoxybenzyl)-3-methyl-glutarimid durch Umsetzen mit NaNOp und Cu2Br2 3-(2-Brom-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.= 137-138°.
- 37 309809/1 121
d) Analog Beispiel 4 e) erhält man aus 3-(2-Amino-5-methoxybenzyl)-3-methyl-glutarimid durch. Umsetzen mit Paraformal— dehyd in HCOOH 3-(2-Dimethylamino~5-methoxy-benzyl)-3-· methyl-glutarimid.
e) Analog Beispiel 4 g) erhält man aus 3-(2-Amino~5-methoxybenzyl)-3-methyl-glutarimid durch Umsetzen mit NaNOp und HBF, sowie thermische Zersetzung des Diazoniumfluoroborats 3-(2-Fluor-5-methoxy-benzyl)-glutarimid.
f) Analog Beispiel 4 h) erhält man aus 3-(2-Amino-5-methoxybenzyl)-3-methyl-glutarimid durch Umsetzen mit NaNOp und HgCIp sowie thermische Zersetzung der Organo-quecksilber- " Verbindung
3- (2-Chlor-5-methoxy-benzyl )-3-me.thyl~glutar imid, F.= 126-127°.
g) Analog Beispiel 4 f) erhält man aus 3~(3-Methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid durch Umsetzen mit Br2 3-(2-Brom-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid, F.= 137-138°.
Beispiel 8
Man gibt eine wässerige Lösung von 3-^2,6-Dioxo-piperidyl-(4)-methyl7-4-methoxy-benzol-diazonium-hydro gensulfat (hergestellt durch Nitrieren von 2,3 g 3-(2-Methoxy-benzyl)-glutarimid, Hydrierung des erhaltenen 3-(2-Methoxy-5-nitro-benzyl)-glutarimids an einem Pd-C-Katalysator (5%ig) und Diazotieren einer schwefelsauren Lösung des erhaltenen 3-(5-Amino-2-methoxybenzyl)-glutarimids mit NaNOp) zu einer auf 140° erhitzten Mischung aus 50 ml konzentrierter H2SO^ und 25 ml H2O, hält noch 30 Minuten bei 140°, gießt in 200 ml Eiswasser, neutralisiert mit konzentrierter wässeriger NaHCO^-Losung, extrahiert mit Äther, trocknet, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 3-(2-Methoxy-5-hydroxy-benzyl)-glutarimide
- 38 -
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2U1946
Beispiel 9
Man löst 2,5 g 3-(2?5-Dirnethoxy--benzyl)~5--valerolactam (erhältlich durch Behandeln von anti~3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-cyclo-pentanonoxira mit Pp^5^ ^n -*® ml Äthylacetat, kühlt auf -10° ab, gibt 10 mg Mangan-(III)-acetonylacetonat zu und tropft bei -10° 2,4 g einer 25%igen CH2C000H-Lösung in Äthylacetat zu. Man rührt, bis das Reaktionsgemisch kein Peroxid enthält, .filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarimid, F.= 111-113°.
Beispiel 10
Man erhitzt 5,2 g wasserfreies 3-(2,5-Dimethoxy-~tienzyl)-glutarsäure-mononitril /erhältlich aus 1-Cyano-3-(2,5-dimethoxy-phenyl-prop-1-en) und Diäthylmalonester, Behandeln mit kalter 10biger wässeriger NaOH, Ansäuern und Erhitzen/ unter Stickstoff 2 Stunden auf 140-150°, kristallisiert nach dem Erkalten aus Methanol um und erhält 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarimid, P.=111-113°.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Glutarsäureimide der allgemeinen Formel I
    worm 2 *>
    R , R und R gleich oder ungleich sind und H, Alkyl mit bis zu
    6 C-Atomen, oder Alkoxyl mit
    bis zu 6 C-Atomen,
    R , R land R gleich oder ungleich sind und H, Halogen, vorzugsweise F, Cl oder Br, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes OH, NO2, COOH, COOR8, CF3,
    Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, eine gegebenfalls ein- oder zweifach alkylierte Aminogruppe mit bis zu 8 C-Atomen oder Acylamino mi bis zu 7 C-Atomen bedeuten, und
    7
    R1 gegebenfalls veräthertes oder
    verestertes OH und
    Alkyl mit bis 6 C-Atomen
    bedeutet,
    sowie ihre Salze und quartären Ammoniumverbindungen«
    2. Giutarsäureimide der allgemeinen Eonnein Ia bis If.
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    1Q. 2ΗΊ946
    3. 3-(2,5-Dimethoxy-benzylj-glutarimid,
    4. 3-(3-Methoxy-benzyl)-glutarimid,
    5. 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-glutarimid,
    6. 3-(2-Fluor-5-methoxy-benzyl)-glutarimidi
    7. 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-glutarimid,
    8. 3-(2~Brom-5-niethoxy-benzyl)-glutarimid,
    9. 3-(5-Methoxy~2-methyl-benzyl)-glutarimid, . 10. 3-(3-Methoxy-4-methyl-benzyl)-glutarimid,
    11. 3~(4-Brom-2,5-dimethoxy-benzyl)-glutarimiä,
    12. 3- (2-Chlor-5-methoxy-4-methy1-benzyl)-glutarimid,
    13. 3-^-Faphthylmethyl)-glutarimid,
    14. 3- (3-Meth.oxy-ben.zyl) -3-methyl-glutarimid,
    15. 3- (3,5-Dimethoxy-benzyl )-3-niethyl-glutarimid,
    16. 3-(2-Pluor-5-methoxy-benzyl)~3-methyl-glutarimid,
    17. 3-(2-Chlor-5-methoxy-benayl)r3~methyl-glutarimid,
    18. 3-(2-Brom-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutariinid, 19.. 3-(5-Methoxy-2-methyl-benzyl)-3-methyl-gliptarimid,
    20. 3-(3-Methoxy-0-methyl-benzyl)'-3-methyl-glutarimid,
    21. 3-(5~Methoxy-2-nitro-benzyl)-glutarinid,
    22. 3-(2-Amino-5-methoxybenzyl)-glutarimid,
    23. 3-(2-Dimethylamino-5-methoxy-benzyl)-glutarimid»
    24. 3-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    25. 3-Benzyl-3-methyl-glutarimid,
    26. 3-(2-Brom-5-methoxy-4-methyl-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    27. 3-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3"-n-propyl-glutariiaid,
    28. 3-/T-(3-Methoxy-phenyl)-äthyl-(1Ji7-glutarimid,
    29. 3-/T-(2-Chlor-5-methoxy-phenyl)-äthyl-(Ijj-glutarimid,
    30. 3-/T-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-äthyl-(i27-glutarimid,
    31. 3-(2-l·Titro-3-methoxy-phenyl)-benzyl)-3-meΐhyl-glutarimidί
    32. 3-(2-Eitro-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    33. 3-(4rWitro-3-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    34. 3-(2-Ghlor-5-.methoxy-4-nitro-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    35. 3-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    36. 3-(4-Amino-2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-3-methyl-glutarimid,
    309809/ 112 1
    2U1946
    Γ 37j- Verfahren zur Herstellung von Glutarsäureimiden der
    allgemeinen Formel I
    J)I-H
    ,7
    ,8"
    worin R1, R2 und R-* gleich oder ungleich sind und H, Alkyl mit biß zu 6 C-Atomen, oder AlkoxyI mit bis zu 6 C-Atomen,
    R , R^ und R gleich oder ungleich sind und H, Halogen, vorzugsweise F, Cl oder Br, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes 'OH, NO2, COOH, COOR8, CF^, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, eine gegebenfalls ein- oder zweifach alkylierte Aminogruppe mit bis zu 8 C-Atomen oder Acylamino mi· bis zu 7 C-Atomen bedeuten, und; gegebenfalls veräthertes oder verestertes OH und
    Alkyl mit bis 6 C-Atomen bedeutet, . j
    sowie ihrer'Salze und quartären Ammoniumverbindungen,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CR2R3-CR1-CII9COX1 I
    II
    worin
    und X gleich oder ungleich sind und OH, Halogen, vorzugsweise Cl oder Br5 NH2, 0R8 ? OCOR8, oder
    gemeinsam 0 bedeuten, und R
    bis R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Ammoniak oder Amrooniäk-abgebenden Mitteln und/oder
    2
    HX -abspaltenden bzv/. HX -abspaltenden Mitteln umsetzt,
    309809/ 112
    oder daß man eine Verbindung* der allgemeinen Pormol III
    ■worin
    Y ein Äquivalent eines l'ie atomn, vorzugsweise ein Allralimetallatoin oder MgZ und
    III
    Z Cl, Bp oder J bedeuten, und
    7
    R bis R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit einer- Verbindung der allgemeinen Formel IV
    worin
    IV
    und X' gleich oder ungleich sind und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, oder OR bedeuten und R und RJ die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    oder daß. man in einer Verbindung der Formel V
    R4 R3 R?
    worin
    A Z oder HSO7 bedeutet, und
    16
    R bis R die oben angegebene Bedeutung haben,
    durch Umsetzen mit einem wässerigen Medium die Diazoniumgruppe gegen eine OH-Gruppe austauscht,
    oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    309809/1121
    v/o r In
    1 7
    R bis R die oben angegebene Bedeutung haben,
    ■ VI
    mit einem oxidierenden Mittel umsetzt,
    oder daß man eine Verbindung der- Formel VII
    _4 worin
    ς ·"■ 17
    R I -ζ ο λ R ^is R ^iie °t>eii angegebene -^- -CrV-CR1~CH2-C3J
    GH2-COOH
    Bedeutung haben,
    mit einem cyclisierenden Mittel umsetzt,
    oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, die aber an Stelle von Wasserstoffatomen reduzierbare und/oder durch Wassers to ff atome ersetzbare Reste, wie Halogenatome, vorzugsweise Cl, Br oder J, Carbonylsauerstoff oder Benzylgruppen, und/oder C-C-Doppel- oder -Dreifachbindungen enthält, mit reduzierenden, vorzugsweise wasserstoffabgebenden Mitteln umsetzt,
    und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der
    ~ 1 7 1
    Formel I einen der Reste R bis R in einen anderen Rest R
    7
    bis R umwandelt,
    und daß man gegebenenfalls freie Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre Salze umwandelt oder aus Ihren Salzen durch Behandeln mit Basen oder Säuren in Freiheit setzt.
    38. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Tetracyclinen.
    309809/1121
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