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DE2032748C3 - Basische Derivate des I-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Basische Derivate des I-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number
DE2032748C3
DE2032748C3 DE19702032748 DE2032748A DE2032748C3 DE 2032748 C3 DE2032748 C3 DE 2032748C3 DE 19702032748 DE19702032748 DE 19702032748 DE 2032748 A DE2032748 A DE 2032748A DE 2032748 C3 DE2032748 C3 DE 2032748C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
dioxo
hydroxyphenyl
pharmaceutical preparations
butylpyrazolidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19702032748
Other languages
English (en)
Other versions
DE2032748A1 (de
DE2032748B2 (de
Inventor
Pierre Rene Lucien Don Dr Fontenay-sous-Bois VaI de Marne; Najer Henry Dr Paris; Giudicelli (Frankreich)
Original Assignee
Dausse S.A., Paris
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR6922456A external-priority patent/FR2054447B1/fr
Application filed by Dausse S.A., Paris filed Critical Dausse S.A., Paris
Publication of DE2032748A1 publication Critical patent/DE2032748A1/de
Publication of DE2032748B2 publication Critical patent/DE2032748B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2032748C3 publication Critical patent/DE2032748C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Description

O=C
CH3(CH2)/
OH
C=O
CH2-N X
in der X die direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, — O—,
— N—
CH3
oder —CH2— bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen mineralischen und organischen Säuren.
2. 1 - Phenyl - 2 - ρ - hydroxyphenyl - 3,5 - dioxo-4 - η - butyl - 4 - (4 - methylpiperazino) - methylpyrazolidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Hydroxyphenylbutazon mit einem Aminoäther der allgemeinen Formel
X N-CH2-OC2H,
worin X die in Anspruch I genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit mineralischen oder organischen Säuren in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in einem wasserfreien Medium, in die Additionssalze überführt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I und übliche Zusatz- und Trägersloffe.
Of
O=C
-N
/ V
Stoffatomen oder — O -,
— Ν
CH3
oc|er _ CH1 — bedeutet sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen mineralischen und organischen Säuren.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I). Diese lassen sich wahrscheinlich infolge der Einwirkung des Formaldehyds auf die Phenolfunktion des p-Hydroxynhenylbutazons, nicht durch die klassische Mannich-,, Reaktion herstellen. Es wurde gefunden, daß die Ver-' bindungen durch Umsetzung des p-Hydroxyphenylbutazons mit einem Aminoäther der allgemeinen Formel
(H)
X N-CH2OC2H5
Die Erfindung betrifft neue basische Derivate des - Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins (p-Hydroxyphenylbutazon) der allgemeinen Formel I
OH der in bekannter Weise erhalten wird, hergestellt werden können.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Hydroxyphenylbutazon entweder ohne Zwischenmedium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur mit dem Aminoäther umgesetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen (I) in reinem Zustand hergestellt, da die I'henolfunktion des p-Hydroxyphenylbutazons überraschenderweise nicht mit dem Aminoäther reagiert.
Die mineralischen oder organischen Salze dieser neuen Verbindung (I) werden nach üblichen Verfahren zur Herstellung dieser Salze hergestellt, wobei vorzugsweise in einem wasserfreien Medium gearbeitet wird.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyrelischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Zusatz- und Trägerstoffe. Sie werden zur Behandlung ent-
zündlicher Syndrome bei Mensch und Tier verwendet. Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen hat gezeigt, daß sie folgende Eigenschaften aufweisen :
1. entzündungshemmende Eigenschaften nmsicht-
lieh des Ödems an der Rattenpfote, das durch Carraghenin hervorgerufen wurde, und beim Erythem, das beim Meerschweinchen durch UV-Strahlen hervorgerufen wurde;
2. analgetische Eigenschaften ([Konlorsionstest, wobei die Kontorsionen bei der Maus durch 2-Phenyl-1,4-benzochinon hervorgerufen wurden;elektrische Stimulation der Zahnpulpa beim Kaninchen; Test nach Randall und SeIi t to (Aich. int. Pharm., 1957, 111, 4, S. 409—418) bei
der Ratt·;]);
C=O 3. antipyretische Eigenschaften (Wirkungauf Hyper-
\ / thermie, die bei der Ratte durch Injektion toter
C '' Mikroben hervorgerufen wurde).
/ \ /~~\ Darüber hinaus zeichnen sich die Veibindungen (I)
CH3(CH2J3 CH2—N X ()5 gegen übet1 dem in äquimolarer Dosis verabreichten
\ I p-Hydroxyphenylbutazon in überraschender Weise
; durch eine schnellere und dauerhaftere Wirkung aus.
in der X die direkte Bindung zwischen den Kohlen- Weiterhin sind sie aufgrund ihrer Basizität für den
Magen besser verträglich als das p-Hydmxyphenylbutazon.
Die bevorzugte Verbindung ist I -Phenyl-2-(p-hydroxyphcnyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-(4-methylpipcrazino)-methylpyrazolidin.
Pharmazeutische Präparate mit einer der Verbindungen (I) als Wirkstoff enthalten solche Exzipientien, die sich Tür die Verabreichung dieser Präparate auf oralem, reclalem oder perkutanem Weg eignen. Diese pharmazeutischen Präparate können auch andere Arzneimittclsubstanzen enthalten, mit denen die Verbindungen (I) therapeutisch verträglich sind.
Zur Verabreichung auf oralem Weg werden die für diesen Weg geeigneten pharmazeutischen Formen (Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) verwende;, wobei die Einheitsdosis der aktiven Verbindung zwischen 100 und 500 mg liegt und die Tagesdosis 500 bis 200C mg pro 24 Stunden beträgt.
Zur Verabreichung auf rectalem Weg verwendet man Zäpfchen, die 100 bis 500 mg an Wirkstoff enthalten, wobei 1 bis 2 Zäpfchen pro 24 Stunden verordnet werden.
Zur Verabreichung auf perkutanem Weg werden Salben verwendet, die 2 bis 10% an Wirkstoff enthalten, wobei 2 bis 3 Applikationen pro Tag angebracht sind.
Die neuen basisch substituierten l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine sind gegenüber den bekannten Mitteln mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung (Indomethacin; Oxyphenylbutazon) bei guter Wirksamkeit weniger toxisch.
Vergleichsversuche gegenüber dem als anerkannt gutes Mittel geltenden p-Hydroxy-phenylbutazon zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei etwa gleicher Wirksamkeit etwa doppelt so hohe LD50-Werte aufweisen.
Weitere Vergleichsversuche gegenüber dem eine hohe entzündungshemmende Wirkung aufweisenden Indomethacin haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar weniger entzündungshemmend sind als dieses, jedoch eine erheblich geringere Toxizität aufweisen, so daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich günstiger ist als der des Indomethacin.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind hierbei in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
I - Phen yl-2-(p-hydroxy phenyl)-3,5-dioxo-4-n-buty!-4-morpholino-methylpyrazolidin
In einen 100 ml fassenden KoI >en wurde eine Lösung von 10 g (0,031 Grammol) p-Hydroxyphenylbutazon in 45 ml Chloroform eingebracht. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 4,5 g (0,031 Grammol) N-Äthoxymethylmorpholin versetzt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampfte anschließend das Chloroform auf einem Wasserbad im Vakuum ab. Der Rückstand kristallisierte in 50 ml Isopropylalkohol. Das Gemisch wurde -einige Stunden gekühlt, der Niederschlag wurde abzentrifugiert und im Vakuum über Phosphorsäureänhydrid getrocknet. Es wurden 9,6 g (Ausbeute = 73,5%) 1 - Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3.5-dioxo-4-n-butyl-4-morpholino-methylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkristallisation in Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 19 !"C aufwies.
Analyse für C24H2CjN3O4 (423):
Berechnet ... C 68,15, H 6,86, N 9.93%;
gefunden ... C 68,10, H 6,88, N 9,90%.
Beispiel 2
1 - Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-bulyl-4-(4-methylpiperazino)-methylpyrazolidin
In einen 100 ml fassenden Kolben wurde eine Lösung von 9,4 g (0,025 Grammol) p-Hydroxyphenylbutazon in 45 m! Chloroform eingebracht. Die Lösung wurde unter Rühren mit 4,6 g (0,025 Grammol) 1-Äthoxymethyl-4-methylpiperazin versetzt. Man ließ die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen; anschließend wurde das Chloroform auf einem Wasserbad im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde durch Verreiben in 20 ml Isopropylalkohol kristallisiert. Das Gemisch wurde gekühlt, der Niederschlag wurde abzentrifugiert und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Auf diese Weise wurden 8 g (Ausbeute = 63,5%) l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyI-4-(4-methylpiperazino)- methylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkristallisation in Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 155- 1580C aufwies.
Analyse für C25H32N4O., (436):
Berechnet ... C 68,80, H 7,34, N 12,84%;
gefunden ... C 68,78, H 7,43, N 12,98%.
Beispiel 3
l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyi)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pyrrolidino-methylpyrazolidin
Eine Lösung von 9,7 g (0,03 Grammol) p-Hydroxyphenylbutazon in 45 ml Chloroform wurde unter Rühren mit 3,9 g (0,03 Grammol) N-Äthoxymethylpyrrolidin versetzt. Das Chloroform wurde im Vakuum auf einem Wasserbad verdampft und der bräunliche viskose Rückstand einige Stunden unter Vakuum getrocknet. Anschließend wurde er in 20 ml Isopropylalkohol bis zur Kristallisation verrieben. Die Lösung wurde eine Nacht lang gekühlt, der Niederschlag wurde abzentrifugiert und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,2 g (Ausbeute == 18%) 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pyrrolidino-methylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkristallisation in Isopropyloxid einen Schmelzpunkt von 146 148 C aufwies.
Analyse für C24H29N1Oj (407):
Berechnet ... C 70,75, H 7,13, N 10,32%;
gefunden ... C 70,61, H 7,31, N 10,30%.
B e i s ρ i e 1 4
l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-piperidino-methylpyrazolidin
In einen 100 ml fassenden Kolben wurde eine Lösung von 6,1 g (0,019 Grammo!) p-Hydroxyphenyibutazon in 25 ml Chloroform eingebracht. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 2,7 g (0,019 Grammol) N-Äthoxymethylpiperidin versetzt. Das Gemisch
wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen; anschließend wurde das Chloroform auf einem Wasserbad im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 25 ml Isopropyloxid verrieben; das Gesamtgemisch wurde mehrei-e Tage gefroren. Die Verbindung kristallisierte, wurde abzentrifugiert und über Phosphorsäiireanhydrid im Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wurden 1,6 g (Ausbeute = 20%) 1-Phenyl-2-(p-hydroxy phcny!)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pipericlino-mcthylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkrislallisation in 2 ml Methylalkohol einen Schmelzpunkt von Π5 C aufwies.
Analyse für C25H1, N,O., (421):
Berechnet ... C 71,26. H 7,36. N 9.97%: gefunden .. C 71,27, H 7.32. N !0,(X)%.

Claims (1)

.'1 Patentansprüche:
1. Basische Derivate des l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins der allgemeinen Formel
-N-
DE19702032748 1969-07-03 1970-07-02 Basische Derivate des I-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2032748C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR6922456 1969-07-03
FR6922456A FR2054447B1 (de) 1969-07-03 1969-07-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2032748A1 DE2032748A1 (de) 1971-01-21
DE2032748B2 DE2032748B2 (de) 1977-02-17
DE2032748C3 true DE2032748C3 (de) 1977-09-29

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