DE2032748C3 - Basische Derivate des I-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Basische Derivate des I-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
O=C
CH3(CH2)/
OH
C=O
CH2-N X
in der X die direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, — O—,
— N—
CH3
oder —CH2— bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen mineralischen
und organischen Säuren.
2. 1 - Phenyl - 2 - ρ - hydroxyphenyl - 3,5 - dioxo-4 - η - butyl - 4 - (4 - methylpiperazino) - methylpyrazolidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen I und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man p-Hydroxyphenylbutazon mit einem Aminoäther der allgemeinen Formel
X N-CH2-OC2H,
worin X die in Anspruch I genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen
Verbindungen mit mineralischen oder organischen Säuren in an sich bekannter Weise, vorzugsweise
in einem wasserfreien Medium, in die Additionssalze überführt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer
Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I und übliche Zusatz- und Trägersloffe.
Of
O=C
-N
/ V
Stoffatomen oder — O -,
— Ν
CH3
oc|er _ CH1 — bedeutet sowie deren Additionssalze
mit pharmazeutisch verträglichen mineralischen und organischen Säuren.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I). Diese lassen
sich wahrscheinlich infolge der Einwirkung des Formaldehyds auf die Phenolfunktion des p-Hydroxynhenylbutazons,
nicht durch die klassische Mannich-,, Reaktion herstellen. Es wurde gefunden, daß die Ver-'
bindungen durch Umsetzung des p-Hydroxyphenylbutazons mit einem Aminoäther der allgemeinen
Formel
(H)
X N-CH2OC2H5
Die Erfindung betrifft neue basische Derivate des - Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins
(p-Hydroxyphenylbutazon) der allgemeinen Formel I
OH der in bekannter Weise erhalten wird, hergestellt werden können.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Hydroxyphenylbutazon entweder ohne
Zwischenmedium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur
mit dem Aminoäther umgesetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen (I) in reinem Zustand hergestellt,
da die I'henolfunktion des p-Hydroxyphenylbutazons
überraschenderweise nicht mit dem Aminoäther reagiert.
Die mineralischen oder organischen Salze dieser neuen Verbindung (I) werden nach üblichen Verfahren
zur Herstellung dieser Salze hergestellt, wobei vorzugsweise in einem wasserfreien Medium gearbeitet wird.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender,
analgetischer und antipyrelischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Zusatz-
und Trägerstoffe. Sie werden zur Behandlung ent-
zündlicher Syndrome bei Mensch und Tier verwendet. Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen
hat gezeigt, daß sie folgende Eigenschaften aufweisen :
1. entzündungshemmende Eigenschaften nmsicht-
lieh des Ödems an der Rattenpfote, das durch Carraghenin hervorgerufen wurde, und beim
Erythem, das beim Meerschweinchen durch UV-Strahlen hervorgerufen wurde;
2. analgetische Eigenschaften ([Konlorsionstest, wobei
die Kontorsionen bei der Maus durch 2-Phenyl-1,4-benzochinon
hervorgerufen wurden;elektrische Stimulation der Zahnpulpa beim Kaninchen;
Test nach Randall und SeIi t to (Aich. int. Pharm., 1957, 111, 4, S. 409—418) bei
der Ratt·;]);
C=O 3. antipyretische Eigenschaften (Wirkungauf Hyper-
\ / thermie, die bei der Ratte durch Injektion toter
C '' Mikroben hervorgerufen wurde).
/ \ /~~\ Darüber hinaus zeichnen sich die Veibindungen (I)
CH3(CH2J3 CH2—N X ()5 gegen übet1 dem in äquimolarer Dosis verabreichten
\ I p-Hydroxyphenylbutazon in überraschender Weise
; durch eine schnellere und dauerhaftere Wirkung aus.
in der X die direkte Bindung zwischen den Kohlen- Weiterhin sind sie aufgrund ihrer Basizität für den
Magen besser verträglich als das p-Hydmxyphenylbutazon.
Die bevorzugte Verbindung ist I -Phenyl-2-(p-hydroxyphcnyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-(4-methylpipcrazino)-methylpyrazolidin.
Pharmazeutische Präparate mit einer der Verbindungen (I) als Wirkstoff enthalten solche Exzipientien,
die sich Tür die Verabreichung dieser Präparate auf oralem, reclalem oder perkutanem Weg eignen. Diese
pharmazeutischen Präparate können auch andere Arzneimittclsubstanzen enthalten, mit denen die Verbindungen
(I) therapeutisch verträglich sind.
Zur Verabreichung auf oralem Weg werden die für diesen Weg geeigneten pharmazeutischen Formen
(Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) verwende;, wobei die Einheitsdosis der aktiven Verbindung zwischen
100 und 500 mg liegt und die Tagesdosis 500 bis 200C mg pro 24 Stunden beträgt.
Zur Verabreichung auf rectalem Weg verwendet man Zäpfchen, die 100 bis 500 mg an Wirkstoff enthalten,
wobei 1 bis 2 Zäpfchen pro 24 Stunden verordnet werden.
Zur Verabreichung auf perkutanem Weg werden Salben verwendet, die 2 bis 10% an Wirkstoff enthalten,
wobei 2 bis 3 Applikationen pro Tag angebracht sind.
Die neuen basisch substituierten l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine
sind gegenüber den bekannten Mitteln mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung
(Indomethacin; Oxyphenylbutazon) bei guter Wirksamkeit weniger toxisch.
Vergleichsversuche gegenüber dem als anerkannt gutes Mittel geltenden p-Hydroxy-phenylbutazon zeigen,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei etwa gleicher Wirksamkeit etwa doppelt so hohe
LD50-Werte aufweisen.
Weitere Vergleichsversuche gegenüber dem eine hohe entzündungshemmende Wirkung aufweisenden
Indomethacin haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen zwar weniger entzündungshemmend sind als dieses, jedoch eine erheblich geringere
Toxizität aufweisen, so daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich
günstiger ist als der des Indomethacin.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind hierbei in
Celsiusgraden angegeben.
I - Phen yl-2-(p-hydroxy phenyl)-3,5-dioxo-4-n-buty!-4-morpholino-methylpyrazolidin
In einen 100 ml fassenden KoI
>en wurde eine Lösung von 10 g (0,031 Grammol) p-Hydroxyphenylbutazon
in 45 ml Chloroform eingebracht. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 4,5 g (0,031 Grammol)
N-Äthoxymethylmorpholin versetzt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und
dampfte anschließend das Chloroform auf einem Wasserbad im Vakuum ab. Der Rückstand kristallisierte
in 50 ml Isopropylalkohol. Das Gemisch wurde -einige Stunden gekühlt, der Niederschlag wurde abzentrifugiert
und im Vakuum über Phosphorsäureänhydrid getrocknet. Es wurden 9,6 g (Ausbeute =
73,5%) 1 - Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3.5-dioxo-4-n-butyl-4-morpholino-methylpyrazolidin
gewonnen, das nach Umkristallisation in Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 19 !"C aufwies.
Analyse für C24H2CjN3O4 (423):
Berechnet ... C 68,15, H 6,86, N 9.93%;
gefunden ... C 68,10, H 6,88, N 9,90%.
gefunden ... C 68,10, H 6,88, N 9,90%.
1 - Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-bulyl-4-(4-methylpiperazino)-methylpyrazolidin
In einen 100 ml fassenden Kolben wurde eine Lösung von 9,4 g (0,025 Grammol) p-Hydroxyphenylbutazon
in 45 m! Chloroform eingebracht. Die Lösung wurde unter Rühren mit 4,6 g (0,025 Grammol) 1-Äthoxymethyl-4-methylpiperazin
versetzt. Man ließ die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen;
anschließend wurde das Chloroform auf einem Wasserbad im Vakuum abgedampft, und der Rückstand
wurde durch Verreiben in 20 ml Isopropylalkohol kristallisiert. Das Gemisch wurde gekühlt, der Niederschlag
wurde abzentrifugiert und im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Auf diese Weise
wurden 8 g (Ausbeute = 63,5%) l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyI-4-(4-methylpiperazino)-
methylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkristallisation
in Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt von 155- 1580C aufwies.
Analyse für C25H32N4O., (436):
Berechnet ... C 68,80, H 7,34, N 12,84%;
gefunden ... C 68,78, H 7,43, N 12,98%.
gefunden ... C 68,78, H 7,43, N 12,98%.
l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyi)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pyrrolidino-methylpyrazolidin
Eine Lösung von 9,7 g (0,03 Grammol) p-Hydroxyphenylbutazon
in 45 ml Chloroform wurde unter Rühren mit 3,9 g (0,03 Grammol) N-Äthoxymethylpyrrolidin
versetzt. Das Chloroform wurde im Vakuum auf einem Wasserbad verdampft und der bräunliche viskose Rückstand einige Stunden unter
Vakuum getrocknet. Anschließend wurde er in 20 ml Isopropylalkohol bis zur Kristallisation verrieben.
Die Lösung wurde eine Nacht lang gekühlt, der Niederschlag wurde abzentrifugiert und im Vakuum
über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,2 g (Ausbeute == 18%) 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pyrrolidino-methylpyrazolidin
gewonnen, das nach Umkristallisation in Isopropyloxid einen Schmelzpunkt von 146 148 C aufwies.
Analyse für C24H29N1Oj (407):
Berechnet ... C 70,75, H 7,13, N 10,32%;
gefunden ... C 70,61, H 7,31, N 10,30%.
gefunden ... C 70,61, H 7,31, N 10,30%.
B e i s ρ i e 1 4
l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-piperidino-methylpyrazolidin
In einen 100 ml fassenden Kolben wurde eine Lösung von 6,1 g (0,019 Grammo!) p-Hydroxyphenyibutazon
in 25 ml Chloroform eingebracht. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 2,7 g (0,019 Grammol)
N-Äthoxymethylpiperidin versetzt. Das Gemisch
wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen; anschließend wurde das Chloroform auf einem Wasserbad
im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 25 ml Isopropyloxid verrieben; das Gesamtgemisch
wurde mehrei-e Tage gefroren. Die Verbindung kristallisierte, wurde abzentrifugiert und über
Phosphorsäiireanhydrid im Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wurden 1,6 g (Ausbeute = 20%) 1-Phenyl-2-(p-hydroxy phcny!)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pipericlino-mcthylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkrislallisation in 2 ml Methylalkohol einen Schmelzpunkt von Π5 C aufwies.
Auf diese Weise wurden 1,6 g (Ausbeute = 20%) 1-Phenyl-2-(p-hydroxy phcny!)-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-pipericlino-mcthylpyrazolidin gewonnen, das nach Umkrislallisation in 2 ml Methylalkohol einen Schmelzpunkt von Π5 C aufwies.
Analyse für C25H1, N,O., (421):
Berechnet ... C 71,26. H 7,36. N 9.97%:
gefunden .. C 71,27, H 7.32. N !0,(X)%.
Claims (1)
1. Basische Derivate des l-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidins
der allgemeinen Formel
-N-
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FR6922456 | 1969-07-03 | ||
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Publications (3)
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DE2032748A1 DE2032748A1 (de) | 1971-01-21 |
DE2032748B2 DE2032748B2 (de) | 1977-02-17 |
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