DE202021100040U1 - Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure - Google Patents

Abstract

Eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel;
wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält;
wobei das Salz von Tapentadol ein Dihydrogenphosphat, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon ist;
wobei die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der pharmazeutischen Darreichungsform enthalten ist, bezogen auf die freie Base von Tapentadol 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt;
wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher umfasst, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin;
wobei der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs;
wobei der Überzug als Porenbildner fungierende freisetzungsmodifizierende Mittel enthält, welche in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden; wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere umfassen;
wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 25 bis 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel;
wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt;
wobei die Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel umfasst, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind;
wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind; und
wobei die Darreichungsform für eine zweimal tägliche orale Verabreichung bestimmt ist.

Description

• Es wird die Priorität der am 24. Juli 2020 eingereichten deutschen Gebrauchsmusteranmeldung Nr. 20 2020 104 285.8 beansprucht.
• Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel;
• wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält;
• wobei das Salz von Tapentadol ein Dihydrogenphosphat, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon ist;
• wobei die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der pharmazeutischen Dar-reichungsform enthalten ist, bezogen auf die freie Base von Tapentadol 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt;
• wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher umfasst, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin;
• wobei der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs;
• wobei der Überzug als Porenbildner fungierende freisetzungsmodifizierende Mittel enthält, welche in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden;
• wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere umfassen;
• wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 25 bis 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel;
• wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; wobei die Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel umfasst, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind;
• wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind; und
• wobei die Darreichungsform für eine zweimal tägliche orale Verabreichung bestimmt ist.
• Tapentadol (Nucynta^®, Palexia^®) ist ein orales Opioidanalgetikum aus der Benzenoidklasse mit einem dualen Wirkungsmechanismus ähnlich Tramadol; es ist ein µ-Opioidrezeptor-Agonist und hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Norepinephrin. Tapentadol ist gegenwärtig als Tablette erhältlich, welche Tapentadol enthält und eine sofortige Freisetzung oder retardierte Freisetzung bietet. Derzeit sind Dosisstärken von 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg und 250 mg erhältlich (jeweils ausgedrückt als gewichtsäquivalente Dosis von Tapentadol bezogen auf die freie Base von Tapentadol), wobei die retardiert freisetzenden Tabletten für die zweimal tägliche Verabreichung vorgesehen sind.
• Matrixtabletten sind mit Abstand das verbreitetste Konzept zur pharmazeutischen Formulierung von Opioid-Analgetika mit retardierter Freisetzung. So sind Retard-Formulierungen herkömmlicher Opioide, wie z.B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon und Tramadol, weit überwiegend als Matrixtabletten erhältlich.
• Auch bei den bisher kommerziell erhältlichen Retard-Formulierungen von Tapentadol handelt es sich ausschließlich um Matrixtabletten. Die in Deutschland erhältlichen Tapentadol-Tabletten (Palexia^® retard) enthalten Hypromellose als Matrix mit retardierter Freisetzung, die in den USA erhältlichen Tapentadol-Tabletten (Nucynta^® Extended-Release) enthalten zusätzlich in der Matrix Polyethylenoxid.
• In Deutschland wurden die Matrixtabletten (Palexia^® retard) im August 2010 zugelassen. Seit 2011 ist Palexia^® retard unter den meistverordneten Arzneimitteln vertreten (U. Schwabe et al., Arzneiverordnungsreport 2019, Springer). Im Jahr 2017 belegte Palexia^® retard den Platz Nr. 162 der 300 meistverschriebenen Arzneimittel für Privatpatienten (Ch. O. Jacke et al., Arzneimittelversorgung von Privatversicherten 2019, Wissenschaftliches Institut der PKV, WIP-Analyse 5/2019). Im Jahr 2019 wurde Palexia^® retard nach einem weiteren Verordnungsanstieg schon mehr als Morphin verordnet (U. Schwabe et al., Arzneiverordnungsreport 2020, Springer).
• Es besteht ein Bedarf an neuen Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von Tapentadol mit retardierter Freisetzung. Aus regulatorischen Gründen sollten die Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von Tapentadol mit retardierter Freisetzung zu den bereits marktgeführten Produkten bioäquivalent sein.
• Im Hinblick auf die Entwicklung neuer Retard-Formulierungen von Tapentadol sind Tabletten mit Matrixretardierung grundsätzlich das vielversprechendste galenische Konzept.
• Wechselt man stattdessen von den etablierten monolithischen Matrixtabletten (Palexia^® retard, Nucynta^® Extended-Release) hin zu multipartikulären Konzepten wie z.B. Kapseln, so verändert sich der Aufbau der Darreichungsformen grundlegend. Nur geringfügige Veränderungen gegenüber dem zugelassenen Produkt sind in diesem Fall nicht möglich, sondern es ist eine grundlegende Neuentwicklung erforderlich, zumeist mit anderen Hilfsstoffen in anderen Mengen, sowie unter Einsatz anderer Herstellungsverfahren.
• Dabei birgt eine grundlegende Veränderung des Formulierungskonzepts das erhebliche Risiko eines grundlegend veränderten Freisetzungsprofils und damit letztlich auch des Verlusts der Bioäquivalenz. Zwischen „Single-unit“-Formen (z.B. monolithischen Tabletten) und „Multiple-unit“-Formen (z.B. polydispersen oder zu Tabletten komprimierten Pellet-Zubereitungen) bestehen signifikante Abweichungen in der Bioverfügbarkeit, so dass - vor allem bei modifiziert freisetzenden Präparaten - von einer therapeutischen Austauschbarkeit nur in besonderen Fällen ausgegangen werden kann (H. Blume et al., Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft, Leitlinie, Gute Substitutionspraxis, 24.02.2014).
• Darüber hinaus kann der Wechsel des Formulierungskonzepts dazu führen, dass es infolge der veränderten Galenik insbesondere zum Ende des Einnahmeintervalls verstärkt zum Auftreten von Schmerzen kommt. Auch wenn Retard-Formulierungen für einen möglichst gleichmäßigen Plasmaspiegel des Analgetikums sorgen, wird dieses als „End-of-dose-Failure“ bezeichnete Phänomen mitunter im Zuge der Aut-idem-Regelung oder von Rabattverträgen bei unkritischer Substitution einer Retardform gegen eine andere Retardform beobachtet (S. Reichl, Pharmazeutische Zeitung Ausgabe 31/2009, 31.07.2009). Auch aus regulatorischer Sicht können sich beim Wechsel des Formulierungskonzepts zusätzliche Auflagen ergeben.
• Im Hinblick auf die Entwicklung neuer Retard-Formulierungen von Tapentadol ist außerdem zu beachten, dass es sich bei Tapentadol um einen hochwirksamen Arzneistoff handelt, für den besondere Sicherheitskriterien beachtet werden müssen. Als die Matrixtabletten von Tapentadol im August 2010 in Deutschland zugelassen wurden, war bereits bekannt, dass Retard-Arzneiformen von Opioiden besondere Risiken mit sich bringen können, wenn sie zusammen mit alkoholischen Getränken eingenommen werden. So kann durch die gleichzeitige Einnahme mit Alkohol die Retardwirkung der Arzneiform aufgehoben werden, wodurch es zu gefährlich hohen Wirkstoffkonzentrationen im systemischen Kreislauf kommen kann (ethanolinduziertes Dose-Dumping).
• Von den zahlreichen Arzneimittelklassen, die im Handel als Produkte mit retardierter Freisetzung erhältlich sind, sind Opioide mit einem besonderen Risiko bei Dose-Dumping behaftet. Das Gewahrwerden von ethanolinduziertem Dose-Dumping hat zur Zurücknahme einiger auf dem Markt befindlicher Produkte durch die Aufsichtsbehörden und bei anderen zu Black-Box-Warnhinweisen geführt. Seitdem haben sich beträchtliche Anstrengungen auf die Bereitstellung der Robustheit einer Formulierung bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol konzentriert. Das Risiko für den Patienten wird als niedrig angesehen, wenn die Formulierung und ihre Wirkung in Gegenwart von 0-40% Alkohol unter In-vivo- und In-vitro-Bedingungen nicht beeinträchtigt sind (siehe D'Souza et al., AAPS Open (2017) 3:5, 1-20).
• Bei mehreren Opioidformulierungen mit retardierter Freisetzung wurde nach gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol eine erhöhte Resorption beobachtet. Alkoholwechselwirkungsdaten für auf dem Markt befindliche Opioidprodukte mit retardierter Freisetzung wurden miteinander verglichen (Farr et al., Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2015:7 1-9):

  Opioid	Mittlere Zunahme des Cmax-Verhältnisses zu mit 0% Alkohol eingenommenem Arzneimittel	Maximales individuelles Cmax-Verhältnis mit 40% Alkohol
  Hydromorphon	1,37	2,51
  Oxymorphon	1,70	2,70
  Hydrocodon	2,3	3,9
  Tapentadol 100 mg	1,48	4,38
  Tapentadol 250 mg	1,28	2,67
  Morphin/Naltrexon	2,0	5,0
  Morphin	1,0	4,54

• Die gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Matrixtabletten mit retardierter Freisetzung von Tapentadol bieten bereits eine ausreichende Resistenz gegenüber ethanolinduziertem Dose-Dumping. Nichtsdestotrotz ist die gleichzeitige Einnahme von Alkohol zu vermeiden. Daher enthalten die Verschreibungsinformationen für Nucynta^® und Palexia^® trotz Bereitstellung zufriedenstellender Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping Anweisungen, bei Einnahme der Medikation keinen Alkohol oder alkoholhaltige Produkte zu konsumieren.
• Auch im Hinblick auf die Entwicklung neuer Retard-Formulierungen von Tapentadol, welche ebenfalls zufriedenstellende Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping gewährleisten, sind Tabletten mit Matrixretardierung grundsätzlich das vielversprechendste Konzept.
• So wurden bisher Probleme im Hinblick auf ethanolinduziertes Dose-Dumping insbesondere bei multipartikulären Retard-Formulierungen von Opioiden beobachtet. In dem ausgeprägtesten Fall führte die gleichzeitige Einnahme des früher erhältlichen Analgetikums Palladone™ (Purdue Pharma; multipartikuläre Formulierung von Hydromorphonhydrochlorid als Kapseln mit retardierter Freisetzung) mit Alkohol zu signifikant höheren Plasmaspiegeln von Hydromorphon (bis zu 16-fach höher), insbesondere im nüchternen Zustand. Dieser Befund führte zur Produktabkündigung und zur Rücknahme vom Markt (S. Fava et al., Drug Invention Today, 2020, 13(1), 190). In-vitro-Studien mit einem anderen Opioid mit lange anhaltender Wirkung, Avinza^® (Pfizer Inc; multipartikuläre Formulierung von Morphinsulfat als Kapseln mit retardierter Freisetzung), zeigten eine beschleunigte, von der Alkoholkonzentration abhängige Freisetzung von Morphin. Warnhinweis auf der Schachtel von Avinza^® sowie anderen Opioiden mit retardierter Freisetzung bzw. Opioiden mit lange anhaltender Wirkung warnen Patienten davor, während der Therapie keine alkoholischen Getränke zu trinken oder Alkohol enthaltende verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente einzunehmen, da dies eine schnelle Freisetzung und Resorption einer möglicherweise tödlichen Opioiddosis zur Folge haben könnte (D'Souza et al., AAPS Open (2017) 3:5, 1-20).
• Im Unterschied zu solchen multipartikulären Konzepten haben monolithische Matrixtabletten den Vorteil, dass sie inhärent auf Grundlage der Einbettung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix bereits einen gewissen Schutz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping gewährleisten können. Dabei werden hydrophile Matrixpolymere bevorzugt, welche in Ethanol schlecht löslich oder unlöslich sind, wie z.B. Polyethylenoxid (PEO), Stärke, Carbomer, oder Hypromellose (HPMC). Die Auswahl geeigneter Matrixpolymere und deren Mischungen spielt daher eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer Matrixformulierungen von Tapentadol. Auch die Verfahren zur Herstellung solcher Matrixformulierungen können eine Auswirkung auf den Schutz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping haben. Insbesondere Schmelzextrusion und Spritzgussverfahren sind vielversprechende Technologien zur Herstellung solcher Matrixformulierungen. So handelt es sich bei den in den USA vermarkteten Retard-Formulierungen von Tapentadol (Nucynta^® Extended-Release) um Matrixtabletten, welche durch Schmelzextrusion hergestellt werden und bei denen der Wirkstoff in eine Matrix aus PEO und HPMC eingebettet ist (vgl. N. Jedinger et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 2014, 87(2), 217-26).
• Wechselt man dennoch von den etablierten monolithischen Matrixtabletten (Palexia^® retard, Nucynta^® Extended-Release) hin zu multipartikulären Konzepten wie z.B. Kapseln, so ergeben sich weitere Schwierigkeiten, insbesondere wenn die retardierte Freisetzung durch einen Filmüberzug gesteuert wird. Einerseits ist der verfahrenstechnische Aufwand für die Herstellung solcher filmüberzogener Partikel erheblich und die Lagerstabilität der Formulierungen im Allgemeinen nur gering. Andererseits erfordern solche filmüberzogenen multipartikulären Systeme häufig erhebliche Mengen an Hilfsstoffen, was die maximale Wirkstoffbeladung limitiert.
• Dies ist insbesondere auch im Hinblick auf Tapentadol von Nachteil, weil Tapentadol eine vergleichsweise geringe spezifische Wirksamkeit aufweist und weil die orale Bioverfügbarkeit wegen eines ausgeprägten First-Pass Effekts vermindert ist; übliche Äquivalentdosierungen von Tapentadol liegen daher im Bereich von 25 mg bis 250 mg. Zusammen mit den erforderlichen Mengen an Hilfsstoffen ergeben sich daraus insbesondere für die größeren Dosisstärken erhebliche Gesamtgewichte der Formulierungen, welche nur in großen Kapseln untergebracht oder in loser Form, z.B. als Sachets bereitgestellt werden können. Es ist bekannt, dass viele Patienten Probleme bei der Einnahme großer Kapseln haben, was sich ungünstig auf die Patientencompliance auswirkt.
• Ferner neigt Tapentadol zur Migration und kann aus dem Partikelkern in den Filmüberzug diffundieren. Es besteht daher das Risiko, dass sich infolge der plastifizierenden Wirkung die Retardierungseigenschaften des Filmüberzugs während der Lagerung verändern mit nicht vorhersehbaren Auswirkungen auf das Freisetzungsprofil.
• Darüber hinaus unterscheidet sich der Freisetzungsmechanismus aus filmüberzogenen Multipartikeln grundlegend von dem Freisetzungsmechanismus aus einer Matrixtablette. Die individuellen Eigenschaften des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe spielen dabei eine unterschiedliche Rolle, so dass auch die Freisetzungskinetik unterschiedlich ist.
• Dies wird zusätzlich durch die verschiedenen Dosisstärken verkompliziert. Will man eine filmüberzogene multipartikuläre Formulierung entwickeln, welche zu einer marktgeführten Matrixtablette bioäquivalent ist, so muss diese Bioäquivalenz für jede Dosisstärke erreicht werden. Bei filmüberzogenen Multipartikeln können unterschiedliche Dosisstärken einfach durch die entsprechende Menge an Partikeln eingestellt werden. Nach der Einnahme, ggf. nach dem raschen Auflösen der Kapsel, verhalten sich die Partikel dann im Wesentlichen gleich, d.h. unabhängig von der jeweiligen Dosisstärke ist das Freisetzungsprofil im Wesentlichen identisch. Im Gegensatz dazu haben Matrixtabletten unterschiedlicher Dosisstärke üblicherweise eine unterschiedliche Größe. Mit der unterschiedlichen Größe geht auch ein unterschiedliches Verhältnis von Oberfläche zu Volumen einher, was sich auf das Freisetzungsprofil auswirkt; das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs aus einer kleinen Tablette mit einer Dosis von z.B. 50 mg ist deshalb häufig anders als das Freisetzungsprofil aus einer großen Tablette mit einer Dosis von z.B. 250 mg. Ist es also beispielsweise gelungen, eine filmüberzogene multipartikuläre Formulierung herzustellen, deren Freisetzungsprofil dem der kleinen Tablette (50 mg) in etwa entspricht, ist keinesfalls zu erwarten, dass das Freisetzungsprofil der fünffachen Menge an filmüberzogenen Multipartikeln zwangsläufig auch in etwa dem Freisetzungsprofil der großen Tablette (250 mg) entspricht. Vielmehr ist zu erwarten, dass für jede Dosisstärke eine spezifisch angepasste filmüberzogene multipartikuläre Formulierung entwickelt werden muss, um die geforderte Bioäquivalenz zur korrespondierenden Matrixtablette der jeweils selben Dosisstärke zu gewährleisten.
• Bei der Entwicklung neuer Retard-Formulierungen von Tapentadol spielt auch die Salzform des Wirkstoffs eine Rolle. Die marktgeführten Matrixtabletten (Palexia^® retard, Nucynta^® Extended Release) enthalten Tapentadol als Hydrochlorid Salz.
• Bei einem Wechsel der etablierten Salzform (Tapentadol Hydrochlorid, Palexia^® retard, Nucynta^® Extended-Release) hin zu einer anderen Salzform sind zahlreiche regulatorische Auflagen zu erfüllen. So kann beim Salzwechsel eine vollständige Bewertung der neuen Salzform in vitro sowie in vivo erforderlich werden, insbesondere im Hinblick auf Toxikologie, Löslichkeit, Verträglichkeit und Polymorphismus. Dabei hängt von den experimentellen Zwischenergebnissen ab, ob weitergehende Studien erforderlich sind oder nicht (vgl. European Medicines Agency, ICH Topic Q 6 A, decision tree #4). Der Umfang der letztlich tatsächlich erforderlich werdenden Untersuchungen kann daher nicht von Anfang an vorhergesagt werden, sondern hängt von den experimentellen Zwischenergebnissen ab, welche im Rahmen der Entwicklung gesammelt werden. Dieser zusätzliche regulatorische Aufwand ist nicht nur mit zusätzlichen Kosten verbunden, sondern kann letztlich auch zu einem verzögerten Markteintritt führen. Es ist daher bei der Entwicklung neuer Arzneiformen grundsätzlich deutlich vielversprechender, von der am Markt etablierten Salzform auszugehen, insbesondere wenn sich diese wie im Fall von Tapentadol Hydrochlorid als gut löslich, verträglich, sicher und ohne Probleme im Hinblick auf Polymorphe erwiesen hat.
• Darüber hinaus ist zu beachten, dass auch die Art des Salzes zum Gewicht des Wirkstoffs und damit zum Gesamtgewicht und Größe der Darreichungsform beiträgt. So haben 250 mg der freien Base von Tapentadol in Form des Hydrochlorids ein Äquivalentgewicht von ca. 291 mg. Andere physiologisch verträgliche Salze von Tapentadol haben ein noch deutlich höheres Äquivalentgewicht. 250 mg der freien Base von Tapentadol haben beispielsweise in Form des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure in einem stöchiometrischen Verhältnis von 1:1 (Dihydrogenphosphat) ein Äquivalentgewicht von ca. 361 mg. Will man solche Salze von Tapentadol in Formulierungen mit retardierter Freisetzung bereitstellen, sind insbesondere bei den höheren Dosisstärken die mit dem beträchtlichen Gesamtgewicht und damit auch der beträchtlichen Größe einhergehenden Schwierigkeiten im Hinblick auf die Patientencompliance noch ausgeprägter.
• Phosphatsalze von Wirkstoffen sind im allgemeinen unüblich. Heutzutage sind Phosphatsalze in oralen Darreichungsformen eher zu vermeiden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere Dialysepatienten, können Phosphatsalze durchaus problematisch sein. Unter den in den Jahren 1995 bis 2006 von der FDA insgesamt zugelassenen 101 Salzformen von Wirkstoffen waren lediglich 2 Phosphate, jedoch 54 Hydrochloride (A.T.M. Serajuddin, Adv Drug Deliv Rev 2007, 30, 59(7), 603-16). Phosphatsalze sind auch nicht die üblichen Salzformen von Opioiden. Das einzige in Deutschland u.a. auch in Form eines Phosphatsalzes erhältliche Opioid ist Codein, wobei dieses als Phosphatsalz eine nur geringe Lagerstabilität aufweist (M.F. Powell, J Pharm Sci. 1986, 75(9), 901-3).
• Außerdem neigen Phosphatsalze zur Ausbildung von Hydraten mit variierendem Wassergehalt, was ihre Formulierung erschwert (P.H. Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts, 2. Auflage, Wiley-VCH, 2011). Wegen polyvalenter Anionen und damit einhergehender gemischter Salzformen sind definierte Phosphatsalze im Vergleich zu den Hydrochloriden wesentlich komplizierter herzustellen. Auch im Hinblick auf Stabilitätsprobleme, Kristallisation anderer Salze (z.B. Calciumphosphat), Dekompensation sowie mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen sind Phosphatsalze eher ungünstig. Außerdem neigen Phosphatsalze häufig zu ausgeprägtem Polymorphismus. Verschiedene Polymorphe von Phosphatsalzen von Tapentadol sind bereits bekannt ( WO 2017/182438 A1 ).
• Nimmt man die mit einem Wechsel der Salzform verbundenen Nachteile in Kauf, so bieten sich anstelle von Phosphatsalzen als vielversprechendere Alternativen vielmehr schwerlösliche Salze von Tapentadol an, bei denen die verzögerte Wirkstofffreisetzung durch die schlechtere Löslichkeit als solche gesteuert wird ( DE 101 09 763 ; D. Gupta et al., Molecules 2018, 23, 1719).
• KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel bereit;
• wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält;
• wobei das Salz von Tapentadol ein Dihydrogenphosphat, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon ist;
• wobei die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der pharmazeutischen Darreichungsform enthalten ist, bezogen auf die freie Base von Tapentadol (M_r = 221,3 g/mol) 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt;
• wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher umfasst, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin;
• wobei der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs;
• wobei der Überzug als Porenbildner fungierende freisetzungsmodifizierende Mittel enthält, welche in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden;
• wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere umfassen;
• wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 25 bis 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel;
• wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt;
• wobei die Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel umfasst, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind;
• wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind; und
• wobei die Darreichungsform für eine zweimal tägliche orale Verabreichung bestimmt ist.
• Es wurde überraschend gefunden, dass trotz all der vorstehend erläuterten Hindernisse und Schwierigkeiten bioäquivalente Retard-Darreichungsformen mit Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereitgestellt werden können, bei denen im Vergleich zum marktgeführten Produkt das Formulierungskonzept grundlegend geändert ist (überzugsretardierte Multipartikel vs. Matrixtabletten) und bei denen Tapentadol in einer anderen Salzform vorliegt (Tapentadol Phosphat vs. Tapentadol Hydrochlorid).
• Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure (H₃PO₄) von besonderem Nutzen für pharmazeutische Darreichungsformen sind, welche eine retardierte Freisetzung von Tapentadol bereitstellen. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltende Darreichungsformen in vitro eine langsamere Freisetzung von Tapentadol in ethanolischem Medium als in nichtethanolischem Medium bereitstellen. Es steht daher zu erwarten, dass diese Darreichungsformen die Arzneimittelfreisetzung in vivo bei einer gleichzeitigen Aufnahme mit Ethanol weiter verlängern. Dieser Effekt hängt weder von der Teilchengröße der Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure noch von der polymorphen Form der Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure ab.
• Es wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, dass im Vergleich zu Tapentadol Hydrochlorid, welches in den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen pharmazeutischen Darreichungsformen von Tapentadol mit retardierter Freisetzung enthalten ist, solche Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure eine geringere thermodynamische Löslichkeit sowie eine langsamere intrinsische Auflösungsrate haben. Aufgrund dieser Auflösungseigenschaften der Phosphatsalze von Tapentadol sind sie besonders für die Herstellung von Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung geeignet.
• Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, dass die Patientencompliance trotz des höheren Äquivalentgewichts des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure besonders vorteilhaft ist. So können Patienten, welche Schwierigkeiten bei der Einnahme von Darreichungsformen haben, insbesondere bei den höheren Dosisstärken, die in der Darreichungsform enthaltenen beschichteten Partikel vereinzeln und gesondert einnehmen, ohne dass dadurch die retardierte Wirkstofffreisetzung beeinträchtigt wird. So lassen sich beispielsweise Hartgelatinekapseln, welche eine Vielzahl beschichteter Partikel enthalten, ohne Mühe öffnen und die einzelnen beschichteten Partikel daraus entnehmen. Da diese einzelnen beschichteten Partikel ein viel geringeres Gewicht und damit auch eine viel geringere Größe als die Darreichungsform als solche aufweisen, bereitet die Einnahme der einzelnen beschichteten Partikel kaum Schwierigkeiten. Auf diese Weise kann Tapentadol sogar Patienten oral verabreicht werden, welche im Mund- oder Rachenraum Verletzungen haben.
• Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure sind bekannt, z.B. aus WO 2010/096045 , WO 2012/010316 A1 , WO 2012/051246 A1 und WO 2017/182438 A1 .
• Darreichungsformen, welche eine retardierte Freisetzung von Tapentadol bereitstellen, sind ebenfalls bekannt, z.B. aus WO 03/035053 A1 , WO 2006/002886 A1 und WO 2009/092601 A1 .
• Figurenliste
• 1 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.1 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form).
• 2 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.4 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat.
• 3 zeigt die DSC-Kurve von gemäß Beispiel 1.4 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat.
• 4 zeigt das XRPD-Spektrum von gemäß Beispiel 1.6 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat.
• 5 zeigt die DSC-Kurve von gemäß Beispiel 1.6 erhaltenem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat.
• 6 zeigt drei Fotografien von unterschiedlichen Teilchengrößen des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure (6A zeigt relativ feine Partikel, 6B relativ grobe Partikel) und des Salzes von Tapentadol mit Salzsäure, d.h. dem Hydrochlorid (6C).
• AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel;
• wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält;
• wobei das Salz von Tapentadol ein Dihydrogenphosphat, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon ist;
• wobei die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der pharmazeutischen Darreichungsform enthalten ist, bezogen auf die freie Base von Tapentadol 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt;
• wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher umfasst, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; vorzugsweise Dibutylsebacat;
• wobei der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs;
• wobei der Überzug als Porenbildner fungierende freisetzungsmodifizierende Mittel enthält, welche in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden;
• wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere umfassen;
• wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 25 bis 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel;
• wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt;
• wobei die Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel umfasst, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind;
• wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind; und
• wobei die Darreichungsform für eine zweimal tägliche orale Verabreichung bestimmt ist.
• Die erfindungsgemäße Darreichungsform enthält eine Vielzahl beschichteter Partikel.
• Die erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst nur solche beschichtete Partikel, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind, d.h. im Wesentlichen den gleichen Aufbau haben sowie die gleichen Inhaltsstoffe in im Wesentlichen gleichen Mengen enthalten. Die beschichteten Partikel haben demnach im Wesentlichen das gleiche Gewicht, die gleiche Größe und gleiche Zusammensetzung.
• Zum Zwecke der Beschreibung bedeutet „im Wesentlichen“ bevorzugt, dass die mittlere quantitative Abweichung nicht mehr als 5%, bevorzugt nicht mehr als 2% beträgt.
• Die Anzahl der in der Darreichungsform enthaltenen beschichteten Partikel kann im Bereich von 1, 2, 3, 4 oder 5 bis 10, 20, 30, 40 bis 100, 200 und mehr liegen.
• Bevorzugt liegt die Größe der beschichteten Partikel im Bereich von 0,2 bis 3,5 mm; bevorzugt 0,2 bis 1,2 mm; oder 0,7 bis 1,7 mm; oder 1,2 bis 2,2 mm; oder 1,7 bis 2,7 mm; oder 2,2 bis 3,2 mm. In bevorzugten Ausführungsformen liegt die Größe der beschichteten Partikel im Bereich von 0,2 bis 0,6 mm; oder 0,3 bis 0,7 mm; oder 0,4 bis 0,8 mm; oder 0,5 bis 0,9 mm; oder 0,6 bis 1,0 mm; oder 0,7 bis 1,1 mm; oder 0,8 bis 1,2 mm; oder 0,9 bis 1,3 mm; oder 1,0 bis 1,4 mm; oder 1,1 bis 1,5 mm; oder 1,2 bis 1,6 mm; oder 1,3 bis 1,7 mm; oder 1,4 bis 1,8 mm; oder 1,5 bis 1,9 mm; oder 1,6 bis 2,0 mm; oder 1,7 bis 2,1 mm; oder 1,8 bis 2,2 mm; oder 1,9 bis 2,3 mm; oder 2,0 bis 2,4 mm; oder 2,1 bis 2,5 mm; oder 2,2 bis 2,6 mm; oder 2,3 bis 2,7 mm; oder 2,4 bis 2,8 mm; oder 2,5 bis 2,9 mm; oder 2,6 bis 3,0 mm; oder 2,7 bis 3,1 mm; oder 2,8 bis 3,2 mm; oder 2,9 bis 3,3 mm; oder 3,0 bis 3,4 mm; oder 3,1 bis 3,5 mm.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die beschichteten Partikel einen Kern, welcher im Wesentlichen die Gesamtmenge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol.
• Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthalten die Partikel einen inerten Kern, welcher kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält (z.B. Zuckerkügelchen), eine Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern und die Wirkstoffschicht verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol.
• Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform handelt es sich um eine Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel, HPMC-Kapsel, etc.), worin die beschichteten Partikel jeweils enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind. Im letzteren Fall enthalten die Kapseln mindestens zwei verschiedene Typen von Partikeln, nämlich beschichtete Partikel, welche Tapentadol enthalten, und unbeschichtete Partikel, welche kein Tapentadol enthalten.
• Tapentadol, d. h. (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol, ist ein synthetisches, zentral wirkendes Analgetikum, welches bei der Behandlung von mäßigen bis schweren akuten oder chronischen Schmerzen wirkt. Die Synthese der freien Base von Tapentadol ist z.B. aus EP-A 693 475 bekannt.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure. Es wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform Mischungen verschiedener Salze von Tapentadol oder Mischungen von Salz(en) der freien Base von Tapentadol (z.B. die Nichtsalzform von Tapentadol) enthalten kann, jedoch liegt vorzugsweise die Gesamtmenge an in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol als ein Salz mit Phosphorsäure vor.
• Erfindungsgemäße Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure schließen im Prinzip die Orthophosphatsalze (PO₄ ^3-), die Monohydrogenphosphatsalze (HPO₄ ^2-) und das Dihydrogenphosphat (H₂PO₄ ^- ) ein. Kondensationsprodukte von Phosphorsäure wie Metaphosphatsalze oder Pyrophosphatsalze werden ebenfalls in Betracht gezogen, sind jedoch weniger bevorzugt. Die Tapentadol Dihydrogenphosphate sind besonders bevorzugt.
• Bevorzugt weist das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure ein stöchiometrisches Verhältnis von Tapentadol : Phosphorsäure im Bereich von 2,0 : 1,0 bis 1,0 : 2,0 auf, bevorzugter im Bereich von 1,5 : 1,0 bis 1,0 : 1,5.
• In bevorzugten Ausführungsformen ist das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure ein gemischtes Salz, welches neben der protonierten Form von Tapentadol mindestens ein weiteres Kation enthält, wobei das weitere Kation bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH₄ ⁺, Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ und Ca²⁺ oder deren Mischungen.
• Solche gemischten Salze sind u.a. beschrieben in WO2017182438A1 . In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in Kombination mit MHPO₄ oder M(H₂PO₄)₂, vor, wobei M ein zweiwertiges Kation ist, oder in Kombination mit M'(H₂PO₄) oder M₂HPO₄, wobei M' ein einwertiges Kation ist. MHPO₄, M(H₂PO₄)₂, M'(H₂PO₄) oder M'₂HPO₄ können dabei jeweils Hydrate sein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das einwertige Kation M' ein Kation eines Alkalimetalls sein. Beispiele für Alkalimetalle sind Lithium, Natrium und Kalium. In einer bevorzugteren Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in Kombination mit MHPO₄ vor, wobei M ein zweiwertiges Kation ist. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das zweiwertige Kation M ein Kation eines Erdalkalimetalls sein. Beispiele für Erdalkalimetalle sind Magnesium oder Calcium. Besonders bevorzugt ist Calcium. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Molverhältnis von Tapentadol und M(H₂PO₄)₂ oder MXH₂PO₄) 2 : 1 bis 1 : 1,7, vorzugsweise 1,8 : 1 bis 1 : 1,5, bevorzugter 1,7 : 1 bis 1 : 1.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphat von Tapentadol, welches gegebenenfalls solvatisiert (z.B. hydratisiert) oder ansolvatisiert (z.B. anhydratisiert) sein kann. Vorzugsweise ist das Dihydrogenphosphat von Tapentadol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem ansolvatisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol, dem anhydratisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol, dem solvatisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol, dem hydratisierten Dihydrogenphosphat von Tapentadol und beliebigen Mischungen davon.
• Das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure kann in Form einer einzelnen polymorphen Form oder als Mischung verschiedener polymorpher Formen in einem beliebigen Mischverhältnis vorliegen.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphat, welches in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat vorliegt.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um das Dihydrogenphosphat, dass in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat vorliegt.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,4, 17,7, 18,3 und 21,0 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ); vorzugsweise gekennzeichnet durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,7, 17,6, 20,3, 22,1 und/oder 23,4 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ (Intensität%) gekennzeichnet sein: 5,1 (100), 8,7 (10), 10,1 (1), 12,5 (3), 13,4 (4), 14,4 (37), 15,3 (4), 17,6 (12), 17,7 (15), 18,3 (27), 19,1 (7), 20,3 (11), 21,0 (25), 21,6 (9), 22,1 (18), 23,4 (14), 24,8 (7), 25,0 (17), 25,3 (12), 26,0 (9), 26,5 (7), 26,8 (9), 28,0 (5), 28,4 (4), 28,9 (10), 29,2 (6), 29,4 (4) und 29,6 (2). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ gekennzeichnet sein: 5,1, 8,7, 10,1, 12,5, 13,4, 14,4, 15,3, 17,6, 17,7, 18,3, 19,1, 20,3, 21,0, 21,6, 22,1, 23,4, 24,8, 25,0 und 25,3.
• Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure um ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,3, 17,6, 18,5 und 21,1 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ); vorzugsweise gekennzeichnet durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,9, 20,5, 22,4, 23,5 und/oder 24,3 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ (Intensität%) gekennzeichnet sein: 5,1 (100), 8,9 (3), 12,4 (5), 13,5 (4), 14,3 (42), 15,2 (4), 17,6 (21), 18,5 (18), 19,1 (7), 20,5 (14), 21,1 (28), 21,7 (9), 22,4 (14), 23,5 (15), 24,3 (6), 24,9 (19), 25,1 (16), 25,8 (3), 26,2 (12), 26,4 (13), 26,7 (5), 27,3 (2), 28,2 (5), 28,8 (8), 29,1 (11), 29,4 (5) und 29,6 (5). Alternativ dazu kann das kristalline Dihydrogenphosphat durch die folgenden Röntgenpulverbeugungspeaks bei Grad 2Θ ± 0,2 Grad 2Θ gekennzeichnet sein: 5,1, 8,9, 12,4, 13,5, 14,3, 15,2, 17,6, 18,5, 19,1, 20,5, 21,1, 21,7, 22,4, 23,5, 24,3, 24,9 und 25,1.
• Röntgenpulverbeugungsmessungen werden mit Cu K_α Strahlung bei Raumtemperatur durchgeführt. Ein geeignetes Gerät ist z.B. D8 ADVANCE Eco, Bruker. DSC Messungen werden gemäß ASTM D3418 durchgeführt.
• Vorzugsweise hat das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure eine durchschnittliche Teilchengröße, ausgedrückt als Oberflächenmittelwert D[3,2] (Sauterdurchmesser) und bestimmt durch Laserbeugung im Trockenmodus gemäß ISO 13320:2020, im Bereich von 5,0 bis 500 µm, vorzugsweise 50±40 µm, oder 75±40 µm, oder 100±40 µm, oder 125±40 µm, oder 150±40 µm, oder 175±40 µm, oder 200±40 µm, oder 225±40 µm, oder 250±40 µm, oder 275±40 µm, oder 300±40 µm, oder 325±40 µm, oder 350±40 µm, oder 375±40 µm, oder 400±40 µm, oder 425±40 µm, oder 450±40 µm.
• Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in kristalliner Form vor.
• Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in amorpher Form vor. Beispielsweise kann dazu das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure zusammen mit geeigneten Bindemitteln (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon) in geeigneten Lösemitteln gelöst und auf einen inerten Kern aufgebracht werden (Aufbaupellets). Durch geeignete Art und Menge an Bindemittel kann so erreicht werden, dass das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure beim Verdampfen des Lösemittels nicht kristallisiert, sondern sich in amorpher Form zusammen mit dem Bindemittel (feste Lösung) als Wirkstoffschicht auf dem inerten Kern ablagert.
• Es wird weiterhin in Betracht gezogen, dass die pharmazeutische Darreichungsform Mischungen von kristallinem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure mit amorphem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure in einem beliebigen Mischverhältnis enthalten kann. Vorzugsweise ist im Wesentlichen die gesamte Menge des in der pharmazeutischen Darreichungsform vorhandenen Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure kristallin.
• Für die Zwecke der Beschreibung ist das Dihydrogenphosphat von Tapentadol als das Säureadditionssalz von 1 mol Orthophosphorsäure mit 1 mol Tapentadol anzusehen. Es wird angenommen, dass ein Proton von Orthophosphorsäure (H₃PO₄) die Aminogruppe von Tapentadol protoniert und so ein Ammoniumion bildet, während der Rest der Orthophosphorsäure, d. h. das Dihydrogenphosphatanion (H₂PO₄ ^-), das Gegenion bildet:

  
• Für die Zwecke der Beschreibung soll ein Verweis auf „Tapentadol“ das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure einschließen.
• Das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, d.h. das Dihydrogenphosphat von Tapentadol, kann in Form eines beliebigen Solvats, z.B. Hydrats, Ansolvats, z.B. Anhydrats, und einer beliebigen polymorphen Form, z.B. kristallinen Form und/oder amorphen Form, vorliegen. Im Hinblick auf diese Formen und deren Zubereitung sei auf WO 2012/010316 A1 und WO 2017/182438 A1 verwiesen.
• Die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform enthalten ist, beträgt bezogen auf die freie Base von Tapentadol 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg. Die freie Base von Tapentadol (d. h. das freie Molekül) hat ein Molekulargewicht von 221,3 g/mol. 10 mg der freien Base von Tapentadol entsprechen somit 0,0452 mmol, während 300 mg der freien Base von Tapentadol 1,3556 mmol entsprechen. In anderen Worten: die pharmazeutische Darreichungsform enthält eine moläquivalente Dosis von Tapentadol im Bereich von 0,0452 bis 1,3556 mmol.
• Das Hydrochlorid von Tapentadol (Anhydrat) hat ein Molekulargewicht von 257,8 g/mol, während das Dihydrogenphosphat von Tapentadol (Anhydrat) ein Molekulargewicht von 319,3 g/mol hat. Somit enthält, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform z.B. eine gewichtsäquivalente Dosis von 100 mg bezogen auf die freie Base von Tapentadol (0,4518 mmol) enthält, sie eigentlich 144,3 mg des Dihydrogenphosphats von Tapentadol (0,4518 mmol).
• Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, wird die Dosisinformation für Tapentadol somit als Äquivalentgewicht bezogen auf die freie Base an Tapentadol, d. h. die Nichtsalzform, die Nichtsolvatform, die Nichtkokristallform und die Nichtaggregatform von Tapentadol mit beliebigen anderen Molekülen ausgedrückt. Es wird in Betracht gezogen, dass die eigentlich in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltene Form von Tapentadol, d. h. das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, in Form einer beliebigen polymorphen Form und/oder eines beliebigen Solvats und/oder eines beliebigen Kokristalls und/oder eines beliebigen anderen Aggregats eines solchen Salzes mit anderen Molekülen vorliegen kann.
• Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sind alle Prozentzahlen Gewichtsprozent und beziehen sich auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Darreichungsform.
• Es wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform neben Tapentadol zusätzliche pharmakologische Wirkstoffe enthalten kann; jedoch ist Tapentadol vorzugsweise der einzige in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltene pharmakologische Wirkstoff.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält vorzugsweise keinen Opioidantagonisten. Opioidantagonisten sind Einheiten, welche die Reaktion von Opioidrezeptoren modifizieren. Opioidantagonisten schließen Naloxon, Naltrexon, Diprenorphin, Etorphin, Dihydroetorphin, Nalinefen, Cyclazacin, Levallorphan, pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon und Mischungen davon ein.
• Außerdem wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße Darreichungsform neben dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure zusätzlich anderen Formen von Tapentadol enthält, beispielsweise die freie Base von Tapentadol oder zusätzliche Salze von Tapentadol, beispielsweise Tapentadol Hydrochlorid; jedoch ist das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure vorzugsweise die einzige in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltene Form von Tapentadol.
• Ferner wird in Betracht gezogen, dass die erfindungsgemäße Darreichungsform mehrere unterschiedliche Salze von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält; jedoch enthält die pharmazeutischen Darreichungsform bevorzugt nur ein einziges Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform ist für die orale Verabreichung vorgesehen, vorzugsweise durch Schlucken der pharmazeutischen Darreichungsform als Ganzes oder der isolierten beschichteten Partikel. Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Darreichungsform ist somit vorzugsweise nicht für die bukkale oder sublinguale Verabreichung vorgesehen, bei der die pharmazeutische Darreichungsform in der Mundhöhle verbleiben würde.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform ist für die zweimal tägliche Verabreichung vorgesehen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform enthält somit bevorzugt 50% der für die Verabreichung zum Herbeiführen der gewünschten therapeutischen Wirkung vorgesehenen Tagesdosis an Tapentadol.
• Die zweimal tägliche Verabreichung kann in Abständen von etwa allen 12 Stunden erfolgen, wenngleich ein solches Protokoll nicht streng befolgt werden muss. Für die Zwecke der Beschreibung soll zweimal täglich auch ein Verabreichungsprotokoll umfassen, bei dem die beiden erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen während eines Zeitraums von etwa 24 Stunden verabreicht werden, wobei die beiden Verabreichungen mindestens 4 Stunden getrennt voneinander erfolgen müssen, vorzugsweise mindestens 8 Stunden.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt eine retardierte Freisetzung von Tapentadol bereit. Für die Zwecke der Beschreibung bedeutet retardierte Freisetzung eine nicht sofortige Freisetzung. Die retardierte Freisetzung schließt die kontrollierte Freisetzung, die verzögerte Freisetzung, die verlängerte Freisetzung, die stufenweise Freisetzung, die wiederholte Freisetzung, die anhaltende Freisetzung und die gleichmäßig anhaltende Freisetzung ein. Verlängerte Freisetzung bedeutet vorzugsweise eine Freisetzung mit einer reduzierten Freisetzungsrate, zum Aufrechterhalten einer therapeutischen Wirkung, zur Verminderung von toxischen Effekten oder für einen anderen therapeutischen Zweck.
• Die retardierte Freisetzung basiert auf einem Überzug, mit dem die Vielzahl von Partikeln beschichtet ist und der Ethylcellulose umfasst.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt nach oraler Verabreichung vorzugsweise Plasmaspiegel von Tapentadol bereit, welche über eine Dauer von mindestens 6 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, besonders bevorzugt mindestens 10 Stunden, am meisten bevorzugt mindestens 12 Stunden Schmerzlinderung (Analgesie) bereitstellen.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungsprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C,
• - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.- %;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-% und
• - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungsprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C,
• - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
• - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; vorzugsweise 35±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 35±5,0 Gew.- %;
• - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; vorzugsweise 50±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 50±5,0 Gew.- %;
• - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.- %;
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungsprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C,
• - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20±10 Gew.- %;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-% und
• - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungsprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C,
• - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
• - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; vorzugsweise 35±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 35±5,0 Gew.- %;
• - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; vorzugsweise 50±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 50±5,0 Gew.- %;
• - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.- %;
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungsprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37 °C,
• - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.- %;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-% und
• - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-%
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise ein In-vitro-Auflösungsprofil bereit, bei dem, gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37 °C,
• - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%; vorzugsweise 25±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 25±5,0 Gew.-%;
• - nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%; vorzugsweise 40±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 40±5,0 Gew.- %;
• - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±5,0 Gew.- %;
• - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-%; vorzugsweise 80±10 Gew.-%; besonders bevorzugt 80±5,0 Gew.- %;
des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise Resistenz gegen ethanolinduziertes Dose-Dumping bereit.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere In-vitro-Auflösung von Tapentadol in wässrigem ethanolhaltigem Medium als in nicht ethanolhaltigem Medium bereit.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 5,0 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 5,0 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 20 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 20 Vol.- % Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform stellt vorzugsweise eine langsamere Auflösung von Tapentadol in 0,1 N HCl mit 40 Vol.-% Ethanol (pH 1,0) als in 0,1 N HCl ohne 40 Vol.- % Ethanol (pH 1,0) bereit, jeweils gemessen nach der USP-Paddelmethode bei 50 U/min in 900 ml bei 37°C.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 25 mg, 50 mg oder 100 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform hat vorzugsweise ein Gesamtgewicht im Bereich von 150 bis 750 mg.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, 200 mg oder 250 mg, jeweils bezogen auf die freie Base von Tapentadol. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform hat vorzugsweise ein Gesamtgewicht im Bereich von 300 bis 1200 mg.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform umfasst vorzugsweise einen, zwei oder mehr physiologisch unbedenkliche pharmazeutische Hilfsstoffe.
• Pharmazeutische Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt (vgl. z.B. R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6. Auflage 2009; E.-M. Hoepfner et al., Fiedler— Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6. Auflage 2008). Für die Zwecke der Beschreibung wird ein „pharmazeutischer Hilfsstoff‟ vorzugsweise als eine beliebige pharmakologisch inaktive Substanz angesehen, welche typischerweise als Träger für die Wirkstoffe eines Medikaments verwendet wird. Der pharmazeutische Hilfsstoff kann eine physiologische Wirkung haben, z.B. wie ein Vitamin, jedoch keine pharmakologische Wirkung wie ein Arzneimittel. Typische Beispiele für pharmazeutische Hilfsstoffe schließen Antihaftmittel, Bindemittel, Filmbildner (Überzugsmaterialien), Sprengmittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Fließregulierungsmittel (Gleitmittel), Schmiermittel, Konservierungsstoffe, Sorbentien, Tenside, Süßstoffe, Färbemittel, Pigmente und dergleichen ein.
• Beliebige der obigen pharmazeutischen Hilfsstoffe können jeweils in Untergruppen eingeteilt werden. Konservierungsstoffe beispielsweise können in Antioxidationsmittel, Puffer, antimikrobielle Substanzen und dergleichen unterteilt werden, während Bindemittel in Lösungsbindemittel und Trockenbindemittel unterteilt werden können. Mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe zeigen gleichzeitig verschiedene Eigenschaften, so dass sie verschiedenen Zwecken dienen können. Polyethylenglykol beispielsweise kann als Bindemittel, Weichmacher und dergleichen eingesetzt werden.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten (z.B. Celluloseethern), Magnesiumaluminiumsilicaten (z.B. Bentonit), Mono-, Oligo- und Polysacchariden (z.B. Dextrose, Lactose, Mannose), Zuckeralkoholen (z.B. Lactit, Mannit), Stärken (z.B. vorgelatinisierter Stärke, hydrolysierter Stärke, modifizierter Stärke), Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren; bevorzugt mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose und/oder Hydroxypropylcellulose.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Cellulosederivate sind Celluloseether, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salze.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Schmiermittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Fettsäuren (z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat), Fettsäuren (z.B. Stearinsäure, Palmitinsäure), Glycerylfettsäureestern (z.B. Glycerylmonostearat, Glycerylmonobehenat, Glyceryldibehenat, Glyceryltribehenat), Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk; bevorzugt Magnesiumstearat.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Fließregulierungsmittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, Talk, Kaolin und Glycerinmonostearat; bevorzugt kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Filmbildner sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseethern und Polyvinylpyrrolidon; bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose.
• Erfindungsgemäß bevorzugte Weichmacher für den Überzug, welcher Ethylcellulose umfasst, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; bevorzugt Triethylcitrat. Andere wasserunlösliche Weichmacher sind acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rhizinusöl, etc.
• Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenen beschichteten Partikel können unterschiedlichen Aufbau haben. In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich dabei um mit dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol beschichtete
1. (i) Pellets, welche durch Extrusion und gegebenenfalls anschließende Sphäronisierung;
2. (ii) Mikrotabletten, welche durch Verpressen von Pulvermischungen oder Granulaten
3. (iii) Pellets, welche durch Pulverbeschichtung inerter Kügelchen (Zucker / Maisstärke) (sog. „Non-Pareilles“ oder „Nu-Pareilles“) in Beschichtungspfannen;
4. (iv) Pellets, welche durch Beschichten inerter Kügelchen (Zucker / Maisstärke) (sog. „Non-Pareilles“ oder „Nu-Pareilles“) mit Lösungen oder Suspensionen;
5. (v) Pellets, welche durch Beschichten von Cellulosekügelchen (sog. „Cellets“); oder
6. (vi) Pellets, welche durch Beschichten von groben Laktosekristallen;
erhalten wurden.
• Dabei haben Ausführungsformen (i) und (ii) gemeinsam, dass der Kern der beschichteten Partikel das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält, vorzugsweise in homogener Verteilung, wohingegen Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi) gemeinsam haben, dass der Kern inert und von einer Wirkstoffschicht eingekapselt ist, die das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält (Aufbaupellets).
• In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere im Hinblick auf Ausführungsformen (i) und (ii), enthalten die beschichteten Partikel
• - einen Kern, welcher im Wesentlichen die Gesamtmenge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und
• - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern verkapselt.
• Bevorzugt liegt dabei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen im Kern verteilt vor.
• Bevorzugt liegt der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure im Kern im Bereich von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• Bevorzugt enthält der Kern ein Bindemittel oder mehrere Bindemittel, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten, Mag- nesiumaluminiumsilicaten, Mono-, Oligo- und Polysacchariden, Zuckeralkoholen, Stärken, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren; bevorzugt mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose und/oder Hydroxypropylcellulose. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Bindemittel im Kern im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• Bevorzugt enthält der Kern ein Schmiermittel oder mehrere Schmiermittel, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Fettsäuren, Fettsäuren, Glycerylfettsäureestern, Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk; bevorzugt Magnesiumstearat. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Schmiermittel im Kern im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• In bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Kern extrudierte und gegebenenfalls sphäronisierte Pellets (vgl. Ausführungsform (i)).
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Kern Mikrotabletten (vgl. Ausführungsform (ii)).
• In bevorzugten Ausführungsformen enthält der Kern mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, sowie Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen enthält der Kern verkieselte mikrokristalline Cellulose mit einem Gehalt im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, sowie Magnesiumstearat mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
• In bevorzugten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Darreichungsform durch ein Verfahren erhältlich, welches die folgenden Schritte umfasst:
1. (A) Bereitstellen einer im Wesentlichen die gesamte Menge an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure, welche in der Darreichungsform enthalten sein soll, enthaltenden Mischung, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
2. (B) Herstellen von Arzneimittelpellets oder Mikrotabletten aus der in Schritt (A) bereitgestellten Mischung durch Trockengranulation, Nassgranulation, Extrusion oder Direktverpressung;
3. (C) gegebenenfalls Trocknen und/oder Sphäronisieren der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets oder Mikrotabletten unter Erhalt getrockneter und/oder sphäronisierter Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten;
4. (D) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welches Ethylcellulose enthält, in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
5. (E) Beschichten der in Schritt (B) hergestellten Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten oder der in Schritt (C) erhaltenen getrockneten und/oder sphäronisierten Arzneimittelpellets bzw. Mikrotabletten mit der in Schritt (D) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials unter Erhalt von beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung, welche einen im Wesentlichen die Gesamtmenge an Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure umfassenden Kern, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den Kern verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol enthalten;
6. (F) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel unter Erhalt getrockneter beschichteter Partikel; und
7. (G) Abfüllen der in Schritt (E) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (F) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel in Kapseln.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere im Hinblick auf Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi), enthalten die beschichteten Partikel
• - einen inerten Kern, welcher kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält,
• - eine Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und
• - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern und die Wirkstoffschicht verkapselt.
• Bevorzugt wird der inerte Kern durch ein Kügelchen aus Zucker und/oder Maisstärke (vgl. Ausführungsformen (iii) und (iv)), Kügelchen aus mikrokristalliner Cellulose (vgl. Ausführungsform (v)) oder Lactosekristall (vgl. Ausführungsform (vi)) gebildet.
• Bevorzugt liegt das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen in der Wirkstoffschicht verteilt vor.
• Bevorzugt liegt der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure in der Wirkstoffschicht im Bereich von 50 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• Bevorzugt enthält die Wirkstoffschicht ein Fließregulierungsmittel oder mehrere Fließregulierungsmittel, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, Talk, Kaolin und Glycerinmonostearat; bevorzugt kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Fließregulierungsmittel in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• Bevorzugt enthält die Wirkstoffschicht einen Filmbildner oder mehrere Filmbildner, welche bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Celluloseethern und Polyvinylpyrrolidon; bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose. Bevorzugt liegt der Gesamtgehalt aller Filmbildner in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• In bevorzugten Ausführungsformen bildet der inerte Kern mit der Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt, ein Aufbaupellet (vgl. Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi)).
• In bevorzugten Ausführungsformen enthält die Wirkstoffschicht kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, sowie Ethylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen enthält die Wirkstoffschicht kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid mit einem Gehalt im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht, sowie Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Gehalt im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
• In bevorzugten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Darreichungsform durch ein Verfahren erhältlich, welches die folgenden Schritte umfasst:
1. (A) Bereitstellen inerter Kerne, welche einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe, jedoch kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten;
2. (B) Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
3. (C) Beschichten der in Schritt (A) bereitgestellten inerten Kerne mit der in Schritt (B) bereitgestellten Zusammensetzung unter Erhalt von Zwischenproduktpartikeln, welche einen kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden inerten Kern und eine den inerten Kern verkapselnde Wirkstoffschicht, welche im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure, welche in der Darreichungsform enthalten sein soll, umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen umfasst;
4. (D) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel unter Erhalt getrockneter Zwischenproduktpartikel;
5. (E) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion eines Überzugsmaterials zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welches Ethylcellulose enthält, in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
6. (F) Beschichten der in Schritt (C) erhaltenen Zwischenproduktpartikel oder der in Schritt (D) erhaltenen getrockneten Zwischenproduktpartikel mit der in Schritt (E) bereitgestellten Lösung oder Dispersion des Überzugsmaterials unter Erhalt von beschichteten Partikeln mit retardierter Freisetzung, welche einen kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthaltenden inerten Kern, eine den inerten Kern verkapselnde Wirkstoffschicht, welche im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit dem einen oder den mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und einen den inerten Kern und die Wirkstoffschicht verkapselnden Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol enthalten;
7. (G) gegebenenfalls Trocknen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel unter Erhalt getrockneter beschichteter Partikel; und
8. (H) Abfüllen der in Schritt (F) erhaltenen beschichteten Partikel oder der in Schritt (G) erhaltenen getrockneten beschichteten Partikel in Kapseln.
• Bevorzugt ist die in Schritt (B) bereitgestellte Zusammensetzung eine Dispersion oder Lösung in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung davon.
• In bevorzugten Ausführungsformen erfolgt Schritt (C) durch Pulverbeschichtung in einer Beschichtungspfanne (vgl. Ausführungsform (iii), gegebenenfalls auch (v) und (vi)).
• In anderen bevorzugten Ausführungsformen erfolgt Schritt (C) durch Besprühen der inerten Kerne in einem Wirbelschichtbeschichter (vgl. Ausführungsform (iv), gegebenenfalls auch (v) und (vi)).
• Die beschichteten Partikel, welche in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform enthalten sind, weisen einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol auf, welcher Ethylcellulose enthält. Zusammensetzungen, welche Ethylcellulose enthalten und zur Herstellung von Überzügen zur retardierten Freisetzung von Wirkstoffen geeignet sind, sind kommerziell erhältlich (z.B. Ethocel^® 20, Aquacoat^® ECD 30, Surelease^® B NF).
• Bevorzugt weist die Ethylcellulose einen Ethoxylgehalt im Bereich von 48 bis 49,5 Gew.-% auf.
• Die Freisetzung von Tapentadol lässt sich u.a. steuern durch Art und Menge von Weichmachern, Molekulargewicht der Ethylcellulose sowie die Schichtdicke des Überzugs (d.h. aufgebrachtem Gewicht).
• Der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol umfasst neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; bevorzugt Triethylcitrat. Der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol liegt im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs.
• In bevorzugten Ausführungsformen weist die Ethylcellulose eine Viskosität auf
• - im Bereich von 3 bis 5,5 mPa·s (z.B. Ethocel^® 4 Premium),
• - im Bereich von 6 bis 8 mPa·s (z.B. Ethocel^® 7 Premium),
• - im Bereich von 9 bis 11 mPa·s (z.B. Ethocel^® 10 Premium),
• - im Bereich von 18 bis 22 mPa·s (z.B. Ethocel^® 20 Premium),
• - im Bereich von 41 bis 49 mPa·s (z.B. Ethocel^® 45 Premium), oder
• - im Bereich von 90 bis 110 mPa·s (z.B. Ethocel^® 100 Premium).
• Der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol liegt im Bereich von 25 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel.
• Die Freisetzung von Tapentadol wird erfindungsgemäß durch Zugabe eines oder mehrerer freisetzungsmodifizierender Mittel oder durch Bereitstellung einer oder mehrerer Passagen durch den Überzug beeinflusst, d. h. auf eine gewünschte Rate eingestellt. Die als Porenbildner fungierenden freisetzungsmodifizierenden Mittel werden in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt. Das Verhältnis von Ethylcellulose zu wasserlöslichem Material wird neben anderen Faktoren durch die erforderliche Freisetzungsrate und die Löslichkeitscharakteristika der gewählten Materialien bestimmt. Die Porenbildner umfassen ein oder mehrere hydrophile Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose. Die Überzüge für die retardierte Freisetzung können außerdem erosionsfördernde Mittel wie Stärken und Gummen einschließen. Die Überzüge für die retardierte Freisetzung können außerdem Materialien einschließen, welche sich zur Bildung von mikroporösen Lamina in der Anwendungsumgebung eignen, wie aus geradkettigen Kohlensäurepolyestern bestehende Polycarbonate, bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederauftreten.
• Bevorzugt enthält der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose Talk, bevorzugt in erheblichen Mengen. Bevorzugt liegt das relative Gewichtsverhältnis Ethylcellulose : Talk im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 20; bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2, oder 1 : 8 bis 1 : 12.
• Das Auftragen des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol auf die Kerne der Partikel kann erfindungsgemäß auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen. Bevorzugt wird der Überzug direkt auf die Kerne aufgetragen (vgl. Ausführungsformen (i) und (ii)) bzw. auf die Wirkstoffschicht, welche die inerten Kerne einkapselt (vgl. Ausführungsformen (iii), (iv), (v) und (vi)). Demnach befindet sich zwischen dem Überzug und dem Kern bzw. der Wirkstoffschicht bevorzugt keine weitere Schicht aus einem anderen Material, wobei solche Ausführungsformen mit einer weiteren Schicht erfindungsgemäß nicht ausgeschlossen sind.
• In bevorzugten Ausführungsformen wird das Überzugsmaterial, welches den Überzug zur retardieren Freisetzung von Tapentadol bildet, in Form von ethanolischen Lösungen oder wässrigen Dispersionen aufgetragen, wobei das Lösemittel (Ethanol bzw. Wasser) im Zuge der Auftragung verdampft wird.
• Die plastizierte wässrige Dispersion oder organische Dispersion oder organische Lösung kann durch Sprühen mittels eines beliebigen im Stand der Technik bekannten geeigneten Sprühgeräts auf das das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure umfassende Substrat aufgebracht werden. Bei einem bevorzugten Verfahren verwendet man ein Wurster-Wirbelschichtsystem, bei dem ein von unten eingeführter Luftstrahl das Kernmaterial fluidisiert und beim Aufsprühen des Überzugs eine Trocknung bewirkt. Vorzugsweise bringt man eine zum Erhalt einer vorbestimmten retardierten Freisetzung von Tapentadol bei Exposition des überzogenen Substrats mit wässrigen Lösungen, z.B. Magensaft, ausreichende Menge der wässrigen Dispersion oder organischen Dispersion oder organischen Lösung auf, unter Berücksichtigung der Weise, in der der Weichmacher eingearbeitet wurde, usw. Nach dem Beschichten mit dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol kann man gegebenenfalls eine weitere Ummantelung eines Filmbildners wie Opadry^® auf die Partikel aufbringen. Diese Umwandlung wird, wenn überhaupt, nur bereitgestellt, um die Agglomeration der Partikel wesentlich zu verringern.
• Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die wie oben beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, wobei die Darreichungsform oral verabreicht wird, vorzugsweise zweimal täglich.
• Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure zur Herstellung einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform zur Behandlung von Schmerzen, wobei die Darreichungsform oral verabreicht wird, vorzugsweise zweimal täglich.
• Bei den Schmerzen handelt es sich vorzugsweise um chronische Schmerzen.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen stellt die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform in einer Patientenpopulation von mindestens 10 Patienten, vorzugsweise mindestens 50 Patienten, nach oraler Verabreichung einen durchschnittlichen T_max-Wert innerhalb des Bereichs von 5,0±3,0 Stunden bereit.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 50 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 12±3 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 204±50 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 214±50 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 100 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - Cmax im Bereich von 29±6 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 440±100 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 447±100 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 150 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 47±9 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 662±150 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 665±150 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 200 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 64±12 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 890±200 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 895±200 ng·h/ml bereitstellt.
• Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsform beträgt die gewichtsäquivalente Dosis von in der pharmazeutischen Darreichungsform enthaltenem Tapentadol 250 mg, bezogen auf die freie Base von Tapentadol, wobei die Darreichungsform nach oraler Verabreichung in einer Patientenpopulation von mindestens 50 Patienten einen Durchschnittswert von
• - C_max im Bereich von 85±15 ng/ml; und/oder
• - AUC_last im Bereich von 1.141±250 ng·h/ml; und/oder
• - AUC_∞ im Bereich von 1.145±250 ng·h/ml bereitstellt.
• BEISPIELE
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, sollten jedoch nicht als deren Umfang einschränkend ausgelegt werden.
• Beispiel 1 - Herstellung von Tapentadol-Dihydrogenphosphatsalz:
• Es wurden drei verschiedene Chargen von Tapentadol Dihydrogenphosphat hergestellt, eine Charge von im Wesentlichem reinem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat, eine Charge von im Wesentlichen reinem Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat und eine Mischung der beiden polymorphen Formen umfassende Charge (= gemischte Form).
• Beispiel 1.1 - Tapentadol Dihydrogenphosphat, gemischte Form:
• Tapentadolbase (200 mg) wurde mittels eines Spatels gründlich mit Phosphorsäure (104 mg, 61,7 µl, 85 Gew.-%) gemischt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Tage bei 20 °C bis 25 °C reifen gelassen, wodurch man 292 mg eines weißen kristallinen Feststoffs erhielt. Das erhaltene Produkt wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert (1). Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 172 °C ein Gewichtsverlust von 2,8% festgestellt.
• Beispiel 1.2 - Tapentadol Dihydrogenphosphat, gemischte Form:
• Tapentadolbase (7,5 g) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Essigsäureethylester (81 g, 90 ml) und Wasser (10 mg, 10 µl) suspendiert. Die Mischung wurde auf 55 °C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Anschließend wurden kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (10 mg) und Phosphorsäure (3,9 g, 2,3 ml, 85 Gew.-%) zugefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Suspension. Nach 45 min Mischen bei 60 °C wurde die Suspension über 45 min auf 5 °C abgekühlt. Nach weiteren 45 min Mischen bei 5 °C wurde der erhaltene Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (9,5 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 113 °C ein Gewichtsverlust von 3,1% festgestellt.
• Beispiel 1.3 - Tapentadol Dihydrogenphosphat, gemischte Form:
• Tapentadolbase (7,5 g) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Tetrahydrofuran (80 g, 90 ml) und Wasser (10 mg, 10 µl) gelöst. Die Mischung wurde auf 55 °C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Anschließend wurden kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (10 mg) und Phosphorsäure (3,9 g, 2,3 ml, 85 Gew.-%) zugefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Suspension. Nach 45 min Mischen bei 60 °C wurde die Suspension über 45 min auf 5 °C abgekühlt. Nach weiteren 45 min Mischen bei 5 °C wurde der erhaltene Feststoff durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (9,6 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 120 °C ein Gewichtsverlust von 1,9% festgestellt.
• Beispiel 1.4 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat:
• Tapentadolbase (497 mg) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Aceton (2,72 g, 3,44 ml) und Wasser (50 mg, 50 µl) gelöst, was eine klare Lösung lieferte. Phosphorsäure (259 mg, 153 µl, 85 Gew.-%) wurde zugefügt und nach einer kurzen Zeit wurde die klare Lösung eine Suspension. Die Suspension wurde 30 min bei 20 °C bis 25 °C gemischt und anschließend auf 5 °C abgekühlt und weiter 30 min bei 5 °C gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (404 g, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung (2) und DSC (3) analysiert. Der erste DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 149.2 J·g^-1, mit einer Anfangstemperatur von 56,7 °C und einer Peaktemperatur von 89,2 °C. Der zweite DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 22.0 J· g^-1, mit einer Anfangstemperatur von 130,1 °C und einer Peaktemperatur von 133,4 °C. Bei etwa 200 °C kam es zur Zersetzung. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 119 °C ein Gewichtsverlust von 3,7% festgestellt.
• Beispiel 1.5 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat (grobes Material):
• Tapentadolbase (60 g) wurde bei 20 °C bis 25 °C in einer Mischung von Tetrahydrofuran (1,5 kg, 1,641) und Wasser (82 g, 82 ml) gelöst. Phosphorsäure (31,25 g, 18,5 ml, 85 Gew.-%) und kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (5 mg) wurden zugegeben. Während der Zugabe wurde die Lösung eine weiße Suspension. Die erhaltene Suspension wurde über 30 min auf 10 °C abgekühlt. Die Mischung wurde auf 35 °C erhitzt und 30 min gemischt, gefolgt von Abkühlen auf 5 °C über 30 min. Die Suspension wurde 45 min bei 5 °C gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 2 h). Das erhaltene Produkt (84,6 g, weißer kristalliner Feststoff) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 113 °C ein Gewichtsverlust von 4,5% festgestellt.
• Beispiel 1.6 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat:
• Tapentadolbase (150 mg) wurde bei 20 °C bis 25 °C in 1-Butanol (1,2 g, 1,5 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 50 °C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Phosphorsäure (78,1 mg, 46,3 µl, 85 Gew.-%) und kristallines Tapentadol Dihydrogenphosphat (5 mg) wurden bei 50 °C zugegeben. Während der Zugabe wurde die klare Lösung eine weiße Suspension. Die erhaltene Suspension wurde auf 115 °C erhitzt. Um die Suspension mischbar zu halten, wurde 1-Butanol (400 mg, 0,5 ml) zugefügt und es wurde weitere 45 min bei 115 °C gemischt. Die Mischung wurde dann über 3 h auf 30 °C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (157 mg, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung (4) und DSC (5) analysiert. Der DSC-Peak hatte ein normalisiertes Integral von 72.1 J·g^-1, mit einer Anfangstemperatur von 146,5 °C und einer Peaktemperatur von 149,1 °C. Bei etwa 200 °C kam es zur Zersetzung. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 134 °C ein Gewichtsverlust von 0,9% festgestellt.
• Beispiel 1.7 - Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat:
• Tapentadol Dihydrogenphosphat (500 mg, Mischung von Hemihydrat und Anhydrat) wurde bei 20 °C bis 25 °C in 2-Butanon (4,8 g, 6 ml) und Wasser (5 mg, 5 µl) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 60 °C erhitzt und 3 h gemischt. Der erhaltene Feststoff wurde durch heißes Filtrieren unter Vakuum isoliert und getrocknet (20 °C bis 25 °C, Vakuum, 30 min). Das erhaltene Produkt (452 mg, weißes kristallines Pulver) wurde durch Röntgenpulverbeugung analysiert. Bei der TGA wurde beim Erhitzen auf 129 °C ein Gewichtsverlust von 1,0% festgestellt.
• 6 zeigt drei Fotografien verschiedener Salze von Tapentadol, welche zur Herstellung von Tabletten verwendet wurden. 6A zeigt relativ feine Teilchen der gemischten Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat (durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 10-20 µm). 6B zeigt relativ grobe Partikel des reinen Hemihydrats von Tapentadol Dihydrogenphosphat gemäß Beispiel 1.5 (nadelähnliche Kristalle, durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 100-200 µm). 6C zeigt relativ grobe Teilchen von Tapentadol Hydrochlorid (durchschnittliche Teilchengröße bei visueller Inspektion etwa 100-150 µm).
• Beispiel 2 - intrinsische Auflösung (Auflösungsrate):
• 100 mg Tapentadol, entweder in Form des Hydrochloridsalzes oder des Dihydrogenphosphatsalzes (gemischte Form [Charge mit feinen Teilchen], reines Hemihydrat oder reines Anhydrat) wurden mit einer Kompressionskraft von 200 kg (gravitativ) bei einer Oberfläche von 0,5 cm² 1 Minute verpresst. Die so erhaltenen verpressten Proben wurden in einem Wood-Apparat bei 37 °C in 900 ml Auflösungsmedium bei verschiedenen pH-Werten und einer Paddeldrehgeschwindigkeit von 50 U/min auf ihre Auflösungsrate untersucht.
• Die experimentellen Ergebnisse für Tapentadol Hydrochlorid und für Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) sind in der Tabelle unten zusammengestellt:

  [%]	Tapentadol Hydrochlorid (Vergleich)					Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) (erfindungsgemäß)
  min	pH 1,0	pH 4,5	pH 7,4	pH 6,8		pH 1,0	pH 4,5	pH 7,4	pH 6,8
  0	0	0	0	0		0	0	0	0
  1	52	60	27	38		14	12	12	11
  3	95	91	65	79		35	30	30	29
  5	99	95	80	92		56	49	46	48
  7	99	95	89	94		78	73	63	66
  9	99	96	92	94		84	86	78	77

• Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) unter alle experimentellen Bedingungen, d. h. bei allen getesteten pH-Werten, eine signifikant langsamere Auflösungsrate als Tapentadol Hydrochlorid hat.
• Die experimentellen Ergebnisse für Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat und für Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat sind in der Tabelle unten zusammengestellt

  [%]	Tapentadol Dihydrogenphosphat (erfindungsgemäß)
  	Hemihydrat		Anhydrat
  min	pH 6,8	pH 1,2	pH 6,8	pH 1,2
  0	0	0	0	0
  1	12	14	13	15
  3	36	37	36	37
  5	66	54	66	57
  7	80	72	90	75
  9	83	84	96	85

• Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass die langsamere Auflösungsrate von Tapentadol Dihydrogenphosphat im Vergleich zu Tapentadol Hydrochlorid unabhängig von der polymorphen Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat ist.
• Beispiel 3 - Thermodynamische Löslichkeit:
• Die thermodynamische Löslichkeit von Tapentadol Hydrochlorid und von Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form, Charge mit feinen Teilchen) wurde als Sättigungslöslichkeit in verschiedenen Medien bei verschiedenen pH-Werten bestimmt. Die Lösungen wurden 24 Stunden bei 25 °C gerührt und die pH-Werte der Lösungen zu Beginn und am Ende der Experimente wurden gemessen. Die gelöste Menge an Tapentadol wurde durch HPLC quantifiziert (freie Base von Tapentadol). Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengestellt:

  	Tapentadol Hydrochlorid (Vergleich)				Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) (erfindungsgemäß)
  	pH		Assay ausgedrückt als Base		pH		Assay ausgedrückt als Base
  	Start	Ende	g/100 ml		Start	Ende	g/100 ml
  0,1 M HCl	1,11	0,83	31,2		1,11	2,55	24,3
  Acetat pH 4,5	4,54	4,29	32,7		4,54	2,81	21,2
  Wasser	n.b.	4,63	33,0		n.b.	2,75	21,4
  Citrat pH 6,8	6,83	6,17	31,8		6,83	3,15	19,3
  SIF sp pH 6,8	6,82	6,23	32,4		6,82	2,81	20,2
  Citrat pH 7.4	7,39	6,33	31,9		7,39	3,16	19,0
  0,15N NaOH	13,08	8,21	6,6		13,08	8,09	6,5

  n.b. = nicht bestimmt
• Aus den vergleichenden experimentellen Daten in der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass unter allen getesteten Bedingungen die thermodynamische Löslichkeit von Tapentadol Dihydrogenphosphat (gemischte Form) unter der von Tapentadol Hydrochlorid liegt.
• Beispiel 4 - pharmazeutische Darreichungsformen:
• Es werden sechs verschiedene erfindungsgemäße multipartikuläre Darreichungsformen hergestellt.
• Beispiel 4-1: Extrusionssphäronisierung. von Pellets, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Range [%]	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  		pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	50 - 90	4000	143,8
  Mikrokristalline Cellulose, (mittlere Partikelgröße 20 µm, Avicel® PH105, FMC)	5-25	500	18,0
  niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-31, Shin Etsu)	5-25	500	18,0

  Retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	5-50	278	10,0
  Talk	50-95	2780	100,0

• Extrusionssphäronisierung von Pelletkernen:
• Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und die Hilfsstoffe werden in einem Diosna P25-Hochschergranulator 10 Minuten lang gemischt, gefolgt von einer Granulierung mit 950 ml Wasser für etwa 10 Minuten. Die feuchte Masse wird mit einem NICA E140-Extruder durch eine 1 x 2 mm Düsenplatte extrudiert und auf einem NICA S450-Sphäronisierer etwa 10 min bei 900 U / min in Portionen von etwa 3 kg gerundet. Die gerundeten Pellets werden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und anschließend in einen Bereich von 0,63 bis 1,4 mm eingeteilt.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von etwa 20% (334 g Ethylcellulose, 3336 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 50 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die klassifizierten Pellets werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gefüllt und von unten mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 61% erreicht ist.
• Um unterschiedliche Dosen der Tapentadol-Basis zu erzielen, werden die retardierend beschichteten -Pellets in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe oder in Beutel mit den folgenden Mengen gefüllt:

  Äquivalentdosis Tapentadol freie Base	Gewicht der retardierend beschichteten Pellets
  50 mg	144,9 mg
  100 mg	289,8 mg
  150 mg	434,7 mg
  200 mg	579,6 mg
  250 mg	724,5 mg

• Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-2: Pfannenbeschichtete Pellets, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	4000	143,8
  Neutral Zuckerkügelchen 0.5-0.6 mm Durchmesser (Saccharose, Maisstärke)	1000	35,8
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid (Aerosil® 200)	20	0,7
  Ethylcellulose 20 mPa·s Teil 1 (Ethocel® 20, Dupont)	230	8,3

  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s Teil 2 (Ethocel® 20, Dupont)	420	15,0
  Talk	4200	150,0

• Pulverbeschichtung von Pellets:
• Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt. Ethylcellulose Teil 1 wird in etwa 1200 ml Ethanol (96% V / V) gelöst. Die Zuckerkügelchen werden in eine Beschichtungspfanne gegeben, gedreht und warme Luft durch die Beschichtungspfanne geleitet. Die Ethylcelluloselösung wird in Portionen zu den Zuckerkügelchen gegeben. Nach jedem Benetzen der Kugeln wird die Tapentadol-Silica-Mischung in Portionen zugegeben und teilweise getrocknet. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis die gesamte Ethylcelluloselösung und das gesamte Tapentadolpulver zu den Kugeln gegeben und die Kugeln getrocknet sind. Die Kugeln wachsen dabei auf einen Durchmesser von 0,8 - 1,5 mm.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von etwa 20% (504 g Ethylcellulose) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 7 1 Ethanol (96%) gelöst. Das Ethylcellulose wird auf die Tapentadol-Pellets gesprüht, welche sich in einer Beschichtungspfanne mit einer Sprühgeschwindigkeit drehen, welche zu einer feuchten Oberfläche führt. Um ein Anhaften der feuchten Pellets aneinander zu vermeiden, wird kontinuierlich Talk auf die Pellets dosiert. Sprührate und Talkzugaberate sind miteinander synchronisiert. Das Verfahren wird durchgeführt, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 92% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-3: Beschichtung auf Zuckerkügelchen in Wirbelschichtbeschichters, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	2000	143,8
  Neutrale Zuckerkügelchen 0.4-0.6 mm Durchmesser (Saccharose, Maisstärke)	1000	72,0
  Hypromellose 3 mPa·s (Pharmacoat 603, Shin Etsu)	100	7,2
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid	50	3,6

  retardierender Überzug
  Ethylcellulose Dispersion 30% (Aquacoat ECD 30, Dupont), Gewicht als Trockensubstanz	1667 (30% Dispersion = 500 g Trockensubstanz)	30,8 (Trockensubstanz)
  Triethylcitrat	150	9,2
  Talk	450	27,7

• Schichtaufbau von Pellets:
• 51 Wasser werden auf 60 °C erhitzt, Hypromellose wird unter Rühren zugegeben und nach dem Dispergieren werden 10 1 Wasser von Raumtemperatur zugegeben. Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt und dann unter Rühren zu der Hypromellose-Lösung gegeben. Die Zuckerkügelchen werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gegeben und die Tapentadoldispersion auf die Pellets gesprüht.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von etwa 20% (etwa 2100 g Aquacoat, 158 g Triethylcitrat, 525 g Talk) hergestellt. Triethylcitrat wird unter leichtem Rühren einige Stunden lang zugegeben. Talk wird unter heftigem Rühren in etwa 1 1 Wasser suspendiert und unter leichtem Rühren zur Aquacoat-Dispersion gegeben. Die Suspension wird in einem mit einer Wurster-Säule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter auf die Tapentadol-Pellets gesprüht. Das Verfahren wird durchgeführt, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 30% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-4: Beschichtung auf Cellulosekügelchen im Wirbelschichtbeschichter, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	2000	143,8
  Mikrokristalline Cellulosekügelchen 0.35-0.5 mm Durchmesser (Cellets® 350, Harke)	1000	72,0
  Hypromellose 3 mPa·s (Pharmacoat 603, Shin Etsu)	100	7,2
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid	50	3,6
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	175	12,6
  Talk	1750	125,8

• Schichtaufbau von Pellets:
• 51 Wasser werden auf 60 °C erhitzt, Hypromellose wird unter Rühren zugegeben und nach dem Dispergieren werden 10 1 Wasser von Raumtemperatur zugegeben. Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (201-Behälter) 10 Minuten lang gemischt und dann unter Rühren zu der Hypromellose-Lösung gegeben. Die Cellulosekügelchen werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gegeben und die Tapentadoldispersion auf die Pellets gesprüht.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von ca. 20% (210 g Ethylcellulose, 2100 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 30 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die klassifizierten Pellets werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gefüllt und von unten mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 63% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-5: Beschichtung auf Laktosekristallen in Wirbelschichtbeschichters, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	3000	143,8
  Laktosemonohydratkristalle D50 = 150 µm (Lactochem® grobe Kristalle, DFE)	1000	47,9
  Hypromellose 3 mPa·s (Pharmacoat 603, Shin Etsu)	300	14,4
  Kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid	75	3,6
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	250	12,0
  Talk	2500	119,8

• Beschichtung von Kristallen:
• 7,5 l Wasser werden auf 60 °C erhitzt, Hypromellose wird unter Rühren zugegeben und nach dem Dispergieren werden 15 1 Wasser von Raumtemperatur zugegeben. Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid werden in einem Bohle-Behältermischer (20 1-Behälter) 10 Minuten lang gemischt und dann unter Rühren zu der Hypromellose-Lösung gegeben. Die Lactosekristalle werden in einen Wirbelschichtbeschichter gegeben, welcher mit einer Wurstersäule ausgestattet ist, und die Tapentadoldispersion wird auf die Kristalle gesprüht.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von ca. 20% (300 g Ethylcellulose, 3000 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 40 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die klassifizierten Pellets werden in einen mit einer Wurstersäule ausgestatteten Wirbelschichtbeschichter gefüllt und von unten mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 63% erreicht ist.
• Retardierend beschichtete Pellets können in Hartgelatinekapseln, HPMC-Kapseln, Beuteln, Stickpacks usw. gefüllt werden. Alternativ können retardierend beschichtete Pellets mit Hilfsstoffen, welche eine sofort zerfallende Matrix bilden, gemischt und zu MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet Systems) komprimiert werden.
• Beispiel 4-6: Mikrotabletten, retardierend beschichtet

• Inhaltsstoffe	Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure
  	pro Ansatz [g]	pro Mikrotablette [mg]	pro 100 mg Äquivalentdosis Tapentadol freie Base [mg]
  Pelletkerne
  Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure	3595,5	5,75	143,8
  Verkieselte mikrokristalline Cellulose (PROSOLV® SMCC, JRS Pharma)	1354,5	2,17	47,9
  Magnesiumstearat	50,0	0,08	14,4
  retardierender Überzug
  Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel® 20, Dupont)	70	0,11	2,80
  Talk	700	1,12	28,00

• Herstellung von Mikrotabletten:
• Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure und verkieselte mikrokristalline Cellulose werden in einem Bohle-Behältermischer (20-1-Behälter) 30 Minuten lang gemischt, und dann wird Magnesiumstearat zugegeben und weitere 5 Minuten lang gemischt. Die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine, welche mit Stempeln und Matrizen für Mikrotabletten mit 2 mm Durchmesser ausgestattet ist, zu Mikrotabletten mit einem Gewicht von 8 mg komprimiert.
• Retardierender Überzug auf Basis von Ethylcellulose:
• Die Beschichtungslösung wird mit einem Überschuss von ca. 20% (300 g Ethylcellulose, 3000 g Talk) hergestellt. Ethylcellulose wird unter Rühren in etwa 40 1 Ethanol (96%) gelöst. Nach dem Auflösen von Ethylcellulose wird der Talk unter Rühren in der Lösung dispergiert. Die Mikrotabletten werden in einen rotierenden GS-Pfannenbeschichter gefüllt und mit der Beschichtungssuspension besprüht, bis eine Zunahme des Pelletgewichts von etwa 15% erreicht ist.
• Um unterschiedliche Dosen der Tapentadol-Basis zu erzielen, werden die retardierend beschichteten -Pellets in Beutel mit der folgenden Anzahl retardierend beschichteter Mikrotabletten gefüllt:

  Äquivalentdosis Tapentadol freie Base	Anzahl retardierend beschichteter Mikrotabletten
  50 mg	10
  100 mg	20
  150 mg	30
  200 mg	40
  250 mg	50

• Alternative retardierende Beschichtung:
• Die unbeschichteten Mikrotabletten werden mit einer Lösung von 5% Ethylcellulose 20 mPa·s (Ethocel^® 20, Dupont) in Ethanol 96% (V / V) beschichtet, bis eine Gewichtszunahme von 8% erreicht ist.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
• Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Claims (40)

1. Eine pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Vielzahl beschichteter Partikel; wobei die beschichteten Partikel ein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthalten und einen Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol aufweisen, welcher Ethylcellulose enthält; wobei das Salz von Tapentadol ein Dihydrogenphosphat, ein Solvat, ein Ansolvat und/oder eine polymorphe Form davon ist; wobei die Gewichtsäquivalentdosis von Tapentadol, welche in der pharmazeutischen Darreichungsform enthalten ist, bezogen auf die freie Base von Tapentadol 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oder 250 mg beträgt; wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose einen Weichmacher oder mehrere Weichmacher umfasst, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin; wobei der Gesamtgehalt aller Weichmacher in dem Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 5,0 bis 20 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Überzugs; wobei der Überzug als Porenbildner fungierende freisetzungsmodifizierende Mittel enthält, welche in der Anwendungsumgebung aus dem Überzug herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden; wobei die Porenbildner ein oder mehrere hydrophile Polymere umfassen; wobei der Gehalt des Überzugs zur retardierten Freisetzung von Tapentadol im Bereich von 25 bis 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Partikel; wobei die Darreichungsform Tapentadol retardiert freisetzt; wobei die Darreichungsform nur solche beschichtete Partikel umfasst, welche im Wesentlichen gleich beschaffen sind; wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist, in der die beschichteten Partikel enthalten sind, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche in der Kapsel in Pulverform oder ebenfalls in Form von Partikeln enthalten sind; und wobei die Darreichungsform für eine zweimal tägliche orale Verabreichung bestimmt ist.
2. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure amorph ist.
3. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure kristallin ist.
4. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 3, wobei das Salz von Tapentadol das Dihydrogenphosphat ist, welches in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Hemihydrat vorliegt.
5. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 3, wobei das Salz von Tapentadol das Dihydrogenphosphat ist, welches in im Wesentlichen reiner kristalliner Form von Tapentadol Dihydrogenphosphat-Anhydrat vorliegt.
6. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 3, wobei das Salz von Tapentadol ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,4, 17,7, 18,3 und 21,0 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) ist.
7. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 6, wobei das kristallines Dihydrogenphosphat durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,7, 17,6, 20,3, 22,1 und/oder 23,4 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) gekennzeichnet ist.
8. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 3, wobei das Salz von Tapentadol ein kristallines Dihydrogenphosphat mit charakteristischen Röntgenpulverbeugungspeaks bei 5,1, 14,3, 17,6, 18,5 und 21,1 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) ist.
9. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 8, wobei das kristallines Dihydrogenphosphat durch einen oder mehrere weitere Röntgenpulverbeugungspeaks bei 8,9, 20,5, 22,4, 23,5 und/oder 24,3 Grad 2Θ (± 0,2 Grad 2Θ) gekennzeichnet ist.
10. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Darreichungsform neben dem Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure keine anderen Formen von Tapentadol enthält.
11. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Weichmacher Dibutylsebacat ist.
12. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die beschichteten Partikel - einen Kern, welcher im Wesentlichen die Gesamtmenge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern verkapselt, enthalten.
13. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 12, wobei der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure im Kern im Bereich von 50 bis 90 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
14. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 12 oder 13, wobei der Kern ein Bindemittel oder mehrere Bindemittel enthält.
15. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 14, wobei das Bindemittel oder die mehreren Bindemittel unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten, Magnesiumaluminiumsilicaten, Mono-, Oligo- und Polysacchariden, Zuckeralkoholen, Stärken, Calciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren.
16. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 14 oder 15, wobei der Gesamtgehalt aller Bindemittel im Kern im Bereich von 5,0 bis 50 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
17. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei der Kern ein Schmiermittel oder mehrere Schmiermittel enthält.
18. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 17, wobei das Schmiermittel oder die mehreren Schmiermittel unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Salzen von Fettsäuren, Fettsäuren, Glycerylfettsäureestern, Sorbitanmonostearat, Saccharosemonopalmitat, Natriumstearylfumarat, hydratisiertem Magnesiumsilicat und Talk.
19. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 17 oder 18, wobei der Gesamtgehalt aller Schmiermittel im Kern im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns.
20. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die beschichteten Partikel - einen inerten Kern, welcher kein Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure enthält, - eine Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt und im Wesentlichen die gesamte Menge des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure umfasst, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, und - den Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol, welcher den Kern und die Wirkstoffschicht verkapselt, enthalten.
21. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 20, wobei der inerte Kern durch ein Zuckerkügelchen, Cellulosekügelchen oder Lactosekristall gebildet wird.
22. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 21, wobei der inerte Kern durch Cellulosekügelchen, bevorzugt mikrokristalline Cellulosekügelchen, gebildet wird.
23. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei das Salz von Tapentadol mit Phosphorsäure homogen in der Wirkstoffschicht verteilt vorliegt.
24. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei der Gehalt des Salzes von Tapentadol mit Phosphorsäure in der Wirkstoffschicht im Bereich von 50 bis 90 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
25. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei die Wirkstoffschicht ein Fließregulierungsmittel oder mehrere Fließregulierungsmittel enthält.
26. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 25, wobei das Fließregulierungsmittel oder die mehreren Fließregulierungsmittel unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Silicagel, kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, Talk, Kaolin und Glycerinmonostearat.
27. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 25 oder 26, wobei das Fließregulierungsmittel Talk ist.
28. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei der Gesamtgehalt aller Fließregulierungsmittel in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
29. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 20 bis 28, wobei die Wirkstoffschicht einen Filmbildner oder mehrere Filmbildner enthält.
30. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 29, wobei der Filmbildner oder die mehreren Filmbildner unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Celluloseethern und Polyvinylpyrrolidon.
31. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 29 oder 30, wobei der Gesamtgehalt aller Filmbildner in der Wirkstoffschicht im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des inerten Kerns und der Wirkstoffschicht.
32. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 20 bis 31, wobei der inerte Kern mit der Wirkstoffschicht, welche den inerten Kern verkapselt, ein Aufbaupellet bildet.
33. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug zur retardierten Freisetzung von Tapentadol neben Ethylcellulose Talk enthält.
34. Die pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 33, wobei das relative Gewichtsverhältnis Ethylcellulose : Talk im Bereich von 2 : 1 bis 1 : 20 liegt; bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2, oder 1 : 8 bis 1 : 12.
35. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
36. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; und - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
37. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
38. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml wässrigem Puffer bei einem pH-Wert von 4,5 bei 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±15 Gew.-%; - nach 2 Stunden 35±20 Gew.-%; - nach 4 Stunden 50±20 Gew.-%; - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
39. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 0,5 Stunden 20±20 Gew.-%; vorzugsweise 20±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 20± 10 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; vorzugsweise 60±15 Gew.-%; besonders bevorzugt 60±10 Gew.-%; und - nach 12 Stunden mindestens 60 Gew.-%; vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%; besonders bevorzugt mindestens 80 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.
40. Die pharmazeutische Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche ein In-vitro-Auflösungsprofil, gemessen bei 50 U/min in 900 ml 0,1 N HCl bei einem pH-Wert von 1,0 und 37°C, bereitstellt, bei dem - nach 1 Stunde 25±10 Gew.-%; - nach 2 Stunden 40±30 Gew.-%; - nach 4 Stunden 60±20 Gew.-%; - nach 8 Stunden 80±20 Gew.-% des ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Tapentadol freigesetzt worden sind.

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