DE202013004047U1

DE202013004047U1 - infusion

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Publication number: DE202013004047U1
Application number: DE202013004047U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-05-02
Filing date: 2013-05-02
Publication date: 2013-06-25
Anticipated expiration: 2023-05-03
Also published as: WO2014177143A1; DE112014002244A5

Abstract

Infusionslösung, enthaltend 135 bis 145 mmol/l Natrium-Ionen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ≤ 100 mmol/l Chlorid-Ionen enthält, und die zum Ausgleich des Kationengehaltes erforderlichen Anionen durch Hydrogencarbonat-Ionen (HCO3 –) ergänzt sind.Infusion solution containing 135 to 145 mmol / l of sodium ions, characterized in that it contains ≤ 100 mmol / l of chloride ions, and the anions required to balance the cation content are supplemented by hydrogencarbonate ions (HCO3 -).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Infusionslösung, insbesondere zur Anwendung am Menschen.The present invention relates to an infusion solution, in particular for use in humans.

Nahezu alle handelsüblichen kristalloiden Vollelektrolytlösungen haben einen zu hohen Chlorid-Gehalt von mehr als 100 mmol/l.Almost all commercially available crystalloid solid electrolyte solutions have too high a chloride content of more than 100 mmol / l.

Das sind v. a. die klassische Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) mit 154 mmol/l, aber, auch die sogenannten balancierten Infusionen mit organischen Anionen (z. B. Acetat, Maleat, etc.) mit durchschnittlich 110 mmol/l.These are v. a. the classical saline solution (NaCl 0.9%) with 154 mmol / l, but also the so-called balanced infusions with organic anions (eg acetate, maleate, etc.) with an average of 110 mmol / l.

Alleine durch die Induzierung einer Hyperchlorämie (Plasma-Chlorid-Wert > 100 mmol/l) wirken praktisch alle handelsüblichen kristalloiden Infusionslösungen ansäuernd (pH-Wert senkend; acidotisch).Alone by the induction of hyperchloraemia (plasma chloride value> 100 mmol / l) virtually all commercially available crystalloid infusion solutions have an acidifying effect (pH-lowering, acidotic).

Dabei errechnet sich der Base-excess (BE), der bei einem normalen Natrium-Wert (140 mmol/l) nur durch die Anhebung des Chlorids entsteht, nach der Formel von Gilfix als Abweichung des Chlorids vom Normwert 100 mmol/l, d. h. bei einer Hyperchlorämie von 115 mmol/l beträgt der BE, den nur das Chlorid bewirkt – 15 mmol/l: das ist sehr hoch.Here, the base excess (BE), which arises at a normal sodium value (140 mmol / l) only by the increase of the chloride, according to the formula of Gilfix as a deviation of the chloride from the standard value 100 mmol / l, d. H. with a hyperchloraemia of 115 mmol / l the BE, which causes only the chloride - 15 mmol / l: that is very high.

Bei einem BE von – 15 mmol/l ist die Aktivität der Gerinnungsfaktoren bereits um die Hälfte gesunken. Es gibt deutliche Hinweise in der Literatur, dass eine Hyperchlorämie ein eigenständiger Risikofaktor für ein akutes Nierenversagen, eine verschlechtere Darmdurchblutung und eine Störung der Immunabwehr ist: alles Faktoren, die die Überlebenschance insbesondere von Intensivpatienten deutlich verschlechtern.At a BE of - 15 mmol / l, the activity of the coagulation factors has already fallen by half. There is considerable evidence in the literature that hyperchloremia is an independent risk factor for acute renal failure, impaired bowel blood flow and immune deficiency: all factors that significantly worsen the chances of survival, especially in intensive care patients.

Die Hauptursachen für eine Hyperchlorämie sind die Exsikkose (Wassermangel) und v. a. die Zufuhr in Form von Infusionslösungen (iatrogen).The main causes of hyperchloremia are the exsiccosis (dehydration) and v. a. the supply in the form of infusion solutions (iatrogen).

Man kann davon ausgehen, dass die Niere den Plasma-pH-Wert v. a. über den Plasma-Chlorid-Wert steuert.It can be assumed that the kidney has the plasma pH v. a. controls over the plasma chloride value.

Eine Elektrolytlösung ist elektroneutral, d. h. sie enthält gleich viele positive wie negative Ladungen. Bei einer Infusionslösung, die ca. 135 mmol/l Natrium-Ionen und nur 110 mmol/l Chlorid-Ionen enthält, muss der fehlende Anteil an negativer Ladung (Anionenlücke) durch andere negativ geladene Teilchen ausgeglichen werden.An electrolyte solution is electroneutral, i. H. it contains as many positive as negative charges. In an infusion solution containing about 135 mmol / l sodium ions and only 110 mmol / l chloride ions, the missing proportion of negative charge (anion gap) must be compensated by other negatively charged particles.

Die neueren sogenannten balancierten Infusionslösungen enthalten neben dem Chlorid, das meist Konzentrationen von ca. 110 mmol/l aufweist, als weitere Anionen, sogenannte verstoffwechselbare organische Anionen, wie z. B. Acetat, Maleat, Succinat, etc..The newer so-called balanced infusion solutions contain in addition to the chloride, which usually has concentrations of about 110 mmol / l, as further anions, so-called metabolizable organic anions, such as. Acetate, maleate, succinate, etc.

Diese Anionen sind i. d. R. Zwischenprodukte des Zellstoffwechsels und können vom Körper abgebaut werden. Es handelt sich meist um die Anionen von organischen Säuren (Acetat ist das Anion der Essigsäure). Für jedes Säure-Basen-Paar kann ein pKa-Wert angegeben werde, der die Säure-Stärke im Bezug auf das Wasser angibt.These anions are i. d. R. Intermediates of cell metabolism and can be degraded by the body. These are usually the anions of organic acids (acetate is the anion of acetic acid). For each acid-base pair, a pKa value indicating the acid strength relative to the water may be given.

Je niedriger ein pKa-Wert ist, umso stärker ist die betreffende Säure, d. h. umso leichter überträgt die Säure einem Reaktionspartner (im Zweifel immer dem Wasser) ein Proton.The lower a pKa value, the stronger the acid in question, i. H. the more easily the acid transfers a proton to a reactant (in case of doubt always to the water).

Der niedrige pKa-Wert besagt aber auch, dass die betreffende korrespondierende Base nur sehr schwer ein Proton wieder aufnimmt: im Falle einer starken Säure (definiert als pKa-Wert < 4) liegt das Säure-Basen-Paar bei physiologischem pH von 7,4 v. a. in Form seiner korrespondierenden Base vor, bzw. in Form seines Anions vor.However, the low pKa value also indicates that the corresponding corresponding base is very difficult to resorb a proton: in the case of a strong acid (defined as pKa value <4), the acid-base pair is at a physiological pH of 7.4 v. a. in the form of its corresponding base before, or in the form of its anion before.

Die Anwesenheit eines Anions erfordert i. S. der Elektroneutralität ein positives Gegenteilchen: im Zweifelsfall ist dies ein sogenanntes Proton (besser ein Oxonium-Ion: H3O+).The presence of an anion requires i. In the case of doubt, this is a so-called proton (better an oxonium ion: H3O +).

Der Anstieg der Protonen-(besser: Oxonium-)Ionen-Konzentrationen aber ist nichts anderes als ein Absinken des pH-Wertes, also ein Ansäuern der wässrigen Lösung.However, the increase in proton (better: oxonium) ion concentrations is nothing other than a decrease in the pH, that is, acidification of the aqueous solution.

Das bedeutet, dass die Anwesenheit eines Anions per se eine Lösung saurer und die Anwesenheit eines Kations eine Lösung alkalischer macht.This means that the presence of an anion per se makes a solution more acidic and the presence of a cation makes a solution more alkaline.

Bei den zur Rede stehenden verstoffwechselbaren Anionen handelt es sich praktisch immer um die Anionen von starken Säuren, d. h. diese Teilchen liegen bei physiologischen pH-Werten immer mit mindestens einer negativen Ladung im Plasma vor: sie machen sauer! Dieser Umstand wird i. d. R. in der Literatur übersehen.The metabolizable anions in question are practically always the anions of strong acids, i. H. These particles are always present at physiological pH values with at least one negative charge in the plasma: they make you sour! This circumstance will i. d. R. overlooked in the literature.

Mehr noch: es heißt von den sogenannten balancierten Lösungen, dass sie zu Bicarbonat abgebaut werden, das puffern soll, also den pH-Wert im normalen Bereich halten soll.What's more, it is said of the so-called balanced solutions that they are degraded to bicarbonate, which should buffer, so the pH should be within the normal range.

Diese Sicht ist nicht haltbar:

1) Der Stoffwechselweg, über den die organischen Anionen zu Bicarbonat abgebaut werden, ist nicht nachweisbar. Alle zur Rede stehenden Moleküle werden zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut. Das Kohlendioxid diffundiert aus den Zellen ins Blut und wird in den Erythrozyten zu Bicarbonat (Transportform) umgewandelt: 30% bleiben im roten Blutkörperchen, 60% werden über einen Anionenaustauscher im Austausch gegen ein Chlorid-Ion ins Plasma abgegeben. Das Bicarbonat ist aber ebenfalls ein Anion! D. h. es säuert entgegen der klassischen Lehrbuchmeinung ebenfalls an: wir sprechen hier von einer respiratorischen Acidose und nicht von einem puffernden Molekül.
2) Einfach der Umstand, dass die organischen Anionen aus dem Plasma entfernt werden, führt dazu, dass ihr ansäuernder Effekt verschwindet.
3) Damit ist es ihre Verweildauer im Plasma, die die Dauer ihres ansäuernden Effektes bestimmt. Dadurch, dass diese Stoffwechselintermediärprodukte sehr schnell, vor allem von der Leber aufgenommen werden, ist ihr ansäuernder Effekt deutlich kürzer als der von zugeführtem Chlorid, das erst von der Niere ausgeschieden werden muss. Das führt u. a. dazu, dass sogenannte balancierte Lösungen weniger ansäuernd wirken als Lösungen mit hohem Chlorid-Anteil (NaCl 0,9%, Ringer-Lösung).
4) Allerdings säuern sie dennoch entgegen der herrschenden Vorstellung an! Sie sind weder pH-neutral noch primär alkalisierend! Davon kann man sich leicht bei jeder größeren Operation überzeugen, in deren Verlauf größere Mengen balancierte Infusionen verabreicht werden: die Blutgasanalysen zeigen einen pH-Wert-Abfall, der sich aus dem Anstieg des Chlorids und dem Anstieg der (ungemessenen) verstoffwechselbaren Anionen erklärt.

This view is not sustainable:

1) The metabolic pathway through which the organic anions are degraded to bicarbonate is undetectable. All the molecules in question are degraded to carbon dioxide and water. The carbon dioxide diffuses from the cells into the blood and is converted in the erythrocytes to bicarbonate (transport form): 30% remain in the red blood cell, 60% are over an anion exchanger in exchange for a chloride ion released into the plasma. The bicarbonate is also an anion! Ie. It also acidifies contrary to the classic textbook opinion: we are talking here of a respiratory acidosis and not of a buffering molecule.
2) Simply the fact that the organic anions are removed from the plasma causes their acidifying effect to disappear.
3) Thus, it is their length of stay in the plasma that determines the duration of their acidifying effect. Because these metabolic intermediates are absorbed very quickly, especially by the liver, their acidifying effect is significantly shorter than that of added chloride, which must first be excreted by the kidney. This leads, inter alia, to the fact that so-called balanced solutions have less acidifying effect than solutions with a high chloride content (NaCl 0.9%, Ringer's solution).
4) However, they still acidify contrary to the prevailing idea! They are neither pH-neutral nor primarily alkalising! This can be easily verified in any major operation that involves administering larger volumes of balanced infusions: the blood gas analyzes show a decrease in pH, which is explained by the increase in chloride and the increase in the (unmeasured) metabolizable anions.

Was man aber immer noch mit bedenken muss, ist der im klassischen Weltbild nicht berücksichtigte Umstand, dass das Albumin ebenfalls eine wichtige Rolle im Säure-Basen-Haushalt spielt.But what still has to be taken into consideration is the fact that albumin, which is not considered in the classical world view, also plays an important role in the acid-base balance.

Albumin ist ein Polyanion, d. h. es trägt über seine Seitenketten bei normaler Konzentration ca. 12 mmol/l negative Ladung (Ladung, nicht: Teilchen), das sind immerhin die Hälfte der negativen Ladungen, die das Bicarbonat ausmacht, das nach dem Chlorid am höchsten konzentrierte Anion des Plasmas. Eine Abnahme der Albumin-Konzentration führt zu einem Verlust von negativer Ladung: eine Hypalbuminämie führt zu einer metabolischen Alkalose.Albumin is a polyanion, i. H. it carries about 12 mmol / l of negative charge (charge, not: particles) via its side chains at normal concentration, that is at least half of the negative charges that make up the bicarbonate, which after the chloride is the highest concentrated anion of the plasma. A decrease in albumin concentration leads to a loss of negative charge: hypoalbuminemia leads to metabolic alkalosis.

Während eine Acidose durch eine Hyperalbuminämie eine Rarität und klinisch bedeutungslos ist, ist eine Hypalbuminämie sehr häufig, ja geradezu alltäglich. Im Fall der großen OP mit einer hohen Zufuhr von balancierten Infusionen resultiert eine Verdünnung der Albuminkonzentration mit einer konsekutiven Hypalbuminämie, die zu einer Alkalose führt.While acidosis is a rarity and clinically meaningless due to hyperalbuminaemia, hypoalbuminaemia is very common, even commonplace. In the case of large OP with a high supply of balanced infusions, a dilution of the albumin concentration results in a consecutive hypoalbuminemia leading to alkalosis.

Das bedeutet, dass es bei der Zufuhr einer kristalloiden Infusionslösung neben der Ansäuerung durch die Anionen zu einer Abnahme der Albuminkonzentration (Alkalisierung) kommt, die zumindest teilweise die Ansäuerung ausgleicht (aus-balanciert).This means that in addition to the acidification by the anions, the delivery of a crystalloid infusion solution leads to a decrease in the albumin concentration (alkalization), which at least partially offsets (balances out) the acidification.

Im Falle der größeren OP sieht man dann am Folgetag, dass sich der pH-Wert wieder in den alkalischeren Bereich verschiebt, was im klassischen Sinn dem Bicarbonat zugeschrieben wird. Nach meiner Sicht ist diese Alkalisierung auf den Abbau der verstoffwechselbaren Anionen, das renale Ausscheiden des Chlorids und die immer noch bestehende alkalisierende (Verdünnungs-)Hypalbuminämie zurück zu führen.In the case of the larger OP, one sees on the following day that the pH shifts back into the more alkaline range, which is attributed to the bicarbonate in the classical sense. In my view, this alkalization is due to the degradation of the metabolizable anions, the renal excretion of the chloride and the still existing alkalizing (dilution) hypoalbuminemia.

Eine Abnahme der Albuminkonzentration kann auch durch Verlust (Blutung, offene Wunden, Verbrennung), Verbrauch (Sepsis) oder verminderte Bildung bedingt sein: sie ist insbesondere auf Intensivstationen sehr häufig, ja geradezu alltäglich.A decrease in the albumin concentration may also be due to loss (bleeding, open wounds, burns), consumption (sepsis) or decreased education: it is very common, even common, especially in intensive care units.

Ausgehend von diesem Stand der Technik ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Infusionslösung zu schaffen, die die oben genannten Nachteile der im Stand der Technik bekannten Infusionslösungen vermeidet, insbesondere nicht oder nahezu nicht ansäuernd wirkt. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch eine Infusionslösung mit 135 bis 145 mmol/l Natrium-Ionen gelöst, die nur 100 mmol/l oder weniger Chlorid-Ionen enthält, wobei die zum Ausgleich des Kationen-Gehaltes erforderlichen Anionen durch Hydrogencarbonat-Ionen ergänzt sind.Based on this prior art, it is therefore an object of the present invention to provide an infusion solution which avoids the above-mentioned disadvantages of the infusion solutions known in the prior art, in particular does not act or almost non-acidifying. According to the invention, this object is achieved by an infusion solution containing 135 to 145 mmol / l sodium ions containing only 100 mmol / l or less chloride ions, wherein the anions required to balance the cation content are supplemented by hydrogencarbonate ions.

Insbesondere kann die Infusionslösung 95 mmol/l oder weniger, 90 mmol/l oder weniger oder sogar nur 85 mmol/l oder weniger Chlorid-Ionen enthalten.In particular, the infusion solution may contain 95 mmol / L or less, 90 mmol / L or less, or even only 85 mmol / L or less chloride ions.

Im Bedarfsfall kann die erfindungsgemäße Infusionslösung vorzugsweise zusätzlich bis zum 4 mmol/l Kalium-Ionen und zusätzlich ebenso viel Hydrogencarbonat-Ionen enthalten. Auf diese Weise wird das natürliche Plasma noch besser nachgebildet, die so weitergebildete Infusionslösung ist jedoch bei nieren-insuffizienten Patienten nicht zu empfehlen.If necessary, the infusion solution according to the invention may preferably additionally contain up to 4 mmol / l potassium ions and additionally just as much hydrogen carbonate ions. In this way, the natural plasma is imitated even better, but the further developed infusion solution is not recommended in kidney-deficient patients.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäße Infusionslösung 140 mmol/l Natriumionen enthält. Auf diese Weise wird exakt das natürliche Plasma nachgebildet.It is particularly preferred if the infusion solution according to the invention contains 140 mmol / l sodium ions. In this way, exactly the natural plasma is reproduced.

Weiter kann es bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäße Infusionslösung bis zu 45 g/l Albumin enthält. 45 g/l Albumin entspricht ca. 12 mmol/l negativer Ladungen durch die Albumin-Seitenketten. Entsprechend ist der Anteil an Hydrogencarbonat-Ionen um die Menge der Albumin-Ionen reduziert. Auf diese Weise wird zwar vorteilhafterweise der Albumin-Gehalt des natürlichen Plasmas exakt nachgebildet. Dadurch kann beispielsweise einer Verdünnungs-Hypalbumin-Anämie entgegengewirkt werden. Dem stehen aber gewisse Nachteile bei dem Herstellungsaufwand und bezüglich der Infektionsgefahr sowie hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Medikamenten entgegen.Furthermore, it may be preferred that the infusion solution according to the invention contains up to 45 g / l albumin. 45 g / l albumin corresponds to approximately 12 mmol / l negative charges through the albumin side chains. Accordingly, the proportion of hydrogencarbonate ions is reduced by the amount of albumin ions. In this way, although the albumin content of the natural plasma is advantageously reproduced exactly. As a result, for example, a dilution-hypalbumin anemia can be counteracted. But there are certain disadvantages in the production effort and in terms of the risk of infection as well in terms of possible drug interactions.

Das Neuartige besteht in der Wahl des Bicarbonat-Anions als sogenanntes „verstoffwechselbares” Anion, wobei Bicarbonat aber im Gegensatz zu den bisher verwendeten Ionen (z. B. Acetat, Maleat) gar nicht verstoffwechselt werden muss, sondern als Kohlendioxid über die Lunge physiologischerweise abgeatmet wird.The novelty is the choice of bicarbonate anion as a so-called "metabolizable" anion, but bicarbonate, unlike the previously used ions (eg acetate, maleate) does not have to be metabolized, but physiologically exhaled as carbon dioxide through the lungs becomes.

Durch den sehr hohen pKa-Wert des Kohlensäure-Bicarbonat-Säure-Basen-Paars passt sich das Bicarbonat leicht den Konzentrationsänderungen der anderen Ionen an. Dabei kann aus einem negativ geladenen Teilchen Bicarbonat (ansäuerndes Anion) leicht ein elektrisch neutrales (und damit auch pH-neutrales) Teilchen, nämlich die Kohlensäure, entstehen. Darauf beruht der Pufferungseffekt des Bicarbonat-Kohlensäure-Paares.Due to the very high pKa value of the carbonic acid-bicarbonate acid-base pair, the bicarbonate easily adapts to the concentration changes of the other ions. In this case, from a negatively charged particle bicarbonate (acidifying anion) easily an electrically neutral (and thus pH-neutral) particles, namely the carbonic acid, arise. This is due to the buffering effect of the bicarbonate-carbonic acid pair.

Die bislang verwendeten verstoffwechselbaren Anionen haben deutlich niedrigere pKa-Werte: sie Puffern nicht.The metabolizable anions used so far have significantly lower pKa values: they do not buffer.

Bislang werden aufgrund folgender Vorurteile im Stand der Technik keine Infusionslösungen mit Bicarbonat als „verstoffwechselbarem” Anion hergestellt:

1) Das Bicarbonat muss als Kohlendioxid abgeatmet werden, d. h. es führt zu einer respiratorischen Acidose (Ansäuerung) und es erhöht die Atemarbeit des Patienten.
2) Das Bicarbonat „gast aus”, d. h. es bleibt nicht stabil in der Lösung, sondern entweicht als Kohlendioxid.

So far, no infusion solutions with bicarbonate as a "metabolizable" anion are produced on the basis of the following prejudices in the prior art:

1) The bicarbonate must be exhaled as carbon dioxide, ie it leads to respiratory acidosis and increases the patient's work of breathing.
2) The bicarbonate "guest", ie it does not remain stable in the solution, but escapes as carbon dioxide.

Dagegen sprechen erfindungsgemäß folgende Argumente:

1) Ein erwachsener Mensch produziert in seinem Stoffwechsel ca. 1000 mmol Kohlendioxid pro Stunde. Das entspräche ca. 25 Liter (!) der erfindungsgemäßen Infusionslösung in einer Stunde! Eine solche Menge erhält kein Patient auch nur annähernd infundiert und die üblichen Mengen der erfindungsgemäßen Infusionslösung führen zu keinem nennenswerten Anstieg der Plasma-Kohlendioxid-Konzentration. Bei einem beatmeten Patienten kann durch entsprechende Respiratoreinstellung der geringe Kohlendioxid-Überschuss mühelos abgeatmet werden.
2) Wenn das Bicarbonat chemisch in einer Anionenlücke gebunden ist, dann gast es nicht aus! Eine entsprechende Konstellation findet man in der klassischen Pufferlösung Natrium-Bicarbonat: sie enthält in 100 ml 100 mmol Natrium-Ionen und 100 mmol Bicarbonat (1 molare Lösung). Würden diese 100 mmol Bicarbonat in Kohlendioxid umgewandelt, dann entspräche das 100 mmol Kohlendioxid – die Kohlendioxid-Produktion eines erwachsenen Menschen in 6 Minuten.

In contrast, according to the invention, the following arguments

1) An adult human produces about 1000 mmol carbon dioxide per hour in its metabolism. That would correspond to approximately 25 liters (!) Of the infusion solution according to the invention in one hour! Such a quantity receives no patient even approximately infused and the usual amounts of the infusion solution according to the invention lead to no appreciable increase in plasma carbon dioxide concentration. In a ventilated patient can be easily exhaled by appropriate Respiratoreinstellung the low carbon dioxide excess.
2) If the bicarbonate is chemically bound in an anion gap, then do not spit it out! A similar constellation can be found in the classic buffer solution sodium bicarbonate: it contains 100 ml of sodium ions and 100 mmol of bicarbonate (1 molar solution) in 100 ml. If this 100 mmol bicarbonate were converted into carbon dioxide, that would be equivalent to 100 mmol carbon dioxide - the carbon dioxide production of an adult human in 6 minutes.

Wenn man aber diese 100 ml Natrium-Bicarbonat-Flasche kräftig schüttelt und eine Kanüle in den Verschlussstopfen sticht, dann bleibt das Zischen aus: es entweicht kein Kohlendioxid, weil das negativ geladene Bicarbonat durch das positiv geladene Natrium-Ion in Lösung gehalten wird.But if you vigorously shake this 100 ml sodium bicarbonate bottle and pierce a cannula into the stopper, the hissing will stop: no carbon dioxide escapes, because the negatively charged bicarbonate is kept in solution by the positively charged sodium ion.

In der erfindungsgemäßen Infusionslösung ist das Bicarbonat in einer Anionenlücke gebunden: es gast nicht aus! Der zweite wichtige Punkt in der Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Infusionslösung ist die Höhe der Chlorid-Konzentration: sie darf nicht größer als 100 mmol/l sein, damit keine Ansäuerung des Patientenplasmas durch das Chlorid-Ion erfolgt.In the infusion solution according to the invention, the bicarbonate is bound in an anion gap: it does not exhale! The second important point in the composition of the infusion solution according to the invention is the level of chloride concentration: it must not be greater than 100 mmol / l, so that no acidification of the patient's plasma by the chloride ion occurs.

Es gibt deutliche Hinweise in der Literatur, dass eine zu hohe Plasma-Chlorid-Konzentration schädliche Folgen, insbesondere für schwerkranke Patienten hat.There is clear evidence in the literature that too high a plasma chloride concentration has harmful consequences, especially for seriously ill patients.

Ein Hauptgrund für eine zu hohe Plasma-Chlorid-Konzentration sind die Zuführung durch marktübliche Infusionslösungen (praktisch alle Vollelektrolytlösungen, die auf dem Markt sind).One of the main reasons for an excessively high concentration of plasma chloride is the supply of commercially available infusion solutions (virtually all solid electrolyte solutions that are on the market).

Erfindungsgemäß kann man modifizierte Infusionslösungen konzipieren, bei denen je nach Ausgangs-Säure-Basen-Status des Patienten die Infusionen abgestufte Chlorid-Konzentrationen aufweisen, mit Chlorid-Konzentrationen von 95 mmol/l, 90 mmol/l und 85 mmol/l.According to the invention, modified infusion solutions can be designed in which, depending on the starting acid-base status of the patient, the infusions have graded chloride concentrations, with chloride concentrations of 95 mmol / l, 90 mmol / l and 85 mmol / l.

Die Abnahme der Chlorid-Konzentrationen in diesen Infusionen wird durch eine entsprechende Anhebung der Bicarbonat-Konzentrationen ausgeglichen.The decrease in chloride concentrations in these infusions is offset by a corresponding increase in bicarbonate concentrations.

Mit der Abnahme der Chlorid-Konzentration wird der pH-Wert der jeweiligen Infusion alkalischer.As the chloride concentration decreases, the pH of the respective infusion becomes more alkaline.

Dadurch eignen sich diese erfindungsgemäßen hypochlorischen (alkalisierenden) Lösungen, um sie Patienten zu infundieren, die eine metabolische Acidose bereits zeigen, bzw. bei denen sie mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auftritt. Dazu zählen v. a. blutende (Poly-)Traumapatienten. Bei diesen kommt es durch die Hypotonie, den Volumenmangel und die Zentralisation zu einer Lactatacidose. Der negative Base-excess, den diese Patienten im Schockraum bei Aufnahme zeigen, gilt als eigenständiger Prädiktor der Mortalität. Bis dato wird zur Bekämpfung der metabolischen Acidose bei Traumapatienten eine adäquate Schockbekämpfung durch Volumen- und/oder Katecholamintherapie empfohlen. Ein Teil der metabolischen Acidose, der noch nicht durch Studien quantifiziert ist, geht mit Sicherheit auf die hyperchlorischen Infusionen zurück (v. a. NaCl 0,9%), die diese Patienten in großem Umfang bereits durch das Notfallteam erhalten. Der negative Effekt einer metabolischen Acidose auf die Blutgerinnung, die Nierenfunktion und die Darmdurchblutung wurde bereits erwähnt.As a result, these hypochloric (alkalizing) solutions of the present invention are useful to infuse patients already exhibiting or highly likely to have metabolic acidosis. These include v. a. Bleeding (poly) trauma patients. These cause lactic acidosis due to hypotension, lack of volume and centralization. The negative base excess that these patients show in the shock room upon admission is considered an independent predictor of mortality. To date, adequate control of shock by volume and / or catecholamine therapy is recommended to combat metabolic acidosis in trauma patients. Part of metabolic acidosis, which is not yet quantified in studies, is certainly due to the hyperchloric infusions (especially NaCl 0.9%) that these patients already receive on a large scale through the emergency response team. The negative effect of metabolic acidosis on blood coagulation, renal function and intestinal perfusion has already been mentioned.

Durch die Verabreichung von hypochlorischen Lösungen bereits am Unfallort kann zumindest der iatrogene Faktor der metabolischen Acidose deutlich reduziert werden.By administering hypochloric solutions already at the accident site, at least the iatrogenic factor of metabolic acidosis can be significantly reduced.

Wenn der blutende Traumapatient im Schockraum einen pH-Wert von < 7,1 aufweist (metabolische Acidose), wird ihm i. d. R. Natriumbicarbonat zur Pufferung (Alkalisierung) verabreicht. Dadurch wird aber auch sein Plasma-Natrium-Wert mitunter deutlich angehoben: iatrogene Hypernatriämie. Die neurologischen Konsequenzen dieser akuten Hypernatriämie sind noch nicht sicher untersucht, aber wahrscheinlich nicht unbedeutend.If the bleeding trauma patient in the shock room has a pH of <7.1 (metabolic acidosis), i. d. R. sodium bicarbonate for buffering (alkalization) administered. As a result, his plasma sodium value is sometimes raised significantly: iatrogenic hypernatremia. The neurological consequences of this acute hypernatremia have not yet been reliably investigated, but probably not insignificant.

Mit der Gabe erfindungsgemäßer normotoner (Natrium 140 mmol/l) und hypochlorischer (Chlorid < 100 mmol) Infusionen, die keine ansäuernden ”verstoffwechselbaren Anionen” (s. Punkt 3) enthalten, ist daher ein positiver Effekt auf das (auch neurologische) Outcome dieser (Trauma-)Patienten zu erwarten.The administration of normotonic (sodium 140 mmol / l) and hypochloric (chloride <100 mmol) infusions according to the invention, which contain no acidifying "metabolizable anions" (see point 3), therefore has a positive effect on the (also neurological) outcome of these To expect (trauma) patients.

Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, die bisherigen „verstoffwechselbaren Anionen” wegzulassen (z. B. Acetat). Entgegen der bisherigen Meinung ist es leicht zu zeigen, dass diese negativ geladenen Ionen das Plasma ebenfalls ansäuern, solange sie sich im Plasma befinden.According to the invention, it is particularly preferred to omit the previous "metabolizable anions" (eg acetate). Contrary to the previous opinion, it is easy to show that these negatively charged ions also acidify the plasma as long as they are in the plasma.

Auch das Bicarbonat ist ein Anion, d. h. säuert entgegen der klassischen Lehrbuchmeinung ebenfalls an, allerdings (pKa-Wert 6,1) deutlich geringer als die anderen „verstoffwechselbaren Anionen” und es kann via Kohlendioxid abgeatmet werden.The bicarbonate is also an anion, d. H. acidifies contrary to the classic textbook opinion also, however (pKa value 6.1) significantly less than the other "metabolizable anions" and it can be exhaled via carbon dioxide.

Die Natrium-Ionen-Konzentration sollte beim physiologischen Normalwert von 140 mmol/l bleiben. Bei Patienten mit chronischer Hyponatriämie oder Hypernatriämie (zu niedrige oder zu hohe Plasma-Natrium-Konzentration) sollte eine Änderung der Natrium-Ionen-Konzentration langsam erfolgen: das ist durch die physiologische Natrium-Konzentration von 140 mmol/l gewährleistet.The sodium ion concentration should remain at the normal physiological value of 140 mmol / l. In patients with chronic hyponatraemia or hypernatremia (too low or too high plasma sodium concentration), a change in the sodium ion concentration should be slow: this is ensured by the physiological sodium concentration of 140 mmol / l.

Die Kalium-Konzentration sollte ebenfalls den physiologischen Wert von 4 mmol/l haben.The potassium concentration should also have the physiological value of 4 mmol / l.

Allerdings sind auch Infusionen ohne Kalium denkbar, z. B. für niereninsuffiziente Patienten. Bei einem Weglassen des Kaliums würde sich die Konzentration des Bicarbonats um 4 mmol/l auf 40 mmol/l erniedrigen Die erfindungsgemäße Lösung dürfte im Vergleich zu den bisher verwendeten kristalloiden Infusionen deutlich weniger zu Störungen des Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes führen.However, infusions without potassium are conceivable, for. B. for kidney-deficient patients. If the potassium were omitted, the concentration of the bicarbonate would decrease by 4 mmol / l to 40 mmol / l. The solution according to the invention is likely to result in much less disturbances of the electrolyte and the acid-base balance in comparison with the previously used crystalloid infusions.

Sie führt nicht zu einer potentiell schädlichen Hyperchlorämie.It does not lead to potentially harmful hyperchloraemia.

Die respiratorische Acidose durch das zugeführte Bicarbonat ist vernachlässigbar.The respiratory acidosis due to the added bicarbonate is negligible.

Durch die physiologische Natrium-Ionenkonzentration kommt es – bei vorher bestehender Hypo-, bzw. Hypernatriämie – zu einer behutsamen Normalisierung der Plasma-Natrium-Konzentration.The physiological sodium ion concentration leads to a gentle normalization of the plasma sodium concentration in the case of previously existing hypo- or hypernatremia.

Die erfindungsgemäße Infusionslösung ist einfach und kostengünstig herzustellen.The infusion solution according to the invention is simple and inexpensive to produce.

Allerdings führt die erfindungsgemäße Lösung – wie jede andere albuminfreie Lösung – zu einer dosisabhängigen Abnahme der Albuminkonzentration mit resultierender Alkalose.However, the solution according to the invention-like any other albumin-free solution-leads to a dose-dependent decrease in the albumin concentration with resulting alkalosis.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird daher die Anionenlücke der Infusionslösung mit Albumin als Träger von negativer Ladung aufgefüllt, was der Verdünnungshypalbuminämie entgegenwirkt. Eine solche Infusion ist noch physiologischer aufgebaut als die Infusion gemäß Hauptanspruch.In a preferred embodiment of the invention, therefore, the anion gap of the infusion solution is filled with albumin as a carrier of negative charge, which counteracts dilution hyp albuminemia. Such infusion is even more physiological than the infusion according to the main claim.

Die erfindungsgemäße albuminfreie Infusionslösung hat jedoch gegenüber der albuminhaltigen folgende Vorteile und sollte deshalb primär hergestellt und verwendet werden:

– sie ist einfacher und kostengünstiger herzustellen
– sie besitzt keine Infektionsgefahr
– es entstehen keine Interaktionen mit Medikamenten (Bindung an das Albumin-Molekül)
– der alkalisierende Effekt der Hypalbuminämie ist im klinischen Alltag zu vernachlässigen, bzw. bei gleichzeitig bestehenden anderen acidifizierenden Störungen (Lactatanstieg, Hypoventilation) sogar gewünscht
– eine gravierende Hypalbuminämie (z. B. bei Lebererkrankung) kann man mit separaten Albumin-Lösungen therapieren.

However, the albumin-free infusion solution according to the invention has the following advantages over albumin-containing and should therefore be prepared and used primarily:

- It is easier and cheaper to manufacture
- she has no risk of infection
- there are no interactions with drugs (binding to the albumin molecule)
- The alkalizing effect of hypoalbuminemia is negligible in the clinical routine, or in the case of other existing acidifying disorders (increase in lactate, hypoventilation) even desired
- Severe hypoalbuminemia (eg in liver disease) can be treated with separate albumin solutions.

Claims

Infusion solution containing 135 to 145 mmol / l of sodium ions, characterized in that it contains ≤ 100 mmol / l of chloride ions, and the anions required to balance the cation content are supplemented by hydrogencarbonate ions (HCO ₃ ^- ).

Infusion solution according to claim 1, characterized in that it additionally contains up to 4 mmol / l potassium ions and additionally just as much bicarbonate ions (HCO ₃ ^- ).

Infusion solution according to claim 1 or 2, characterized in that it contains 140 mmol / l of sodium ions.

Infusion solution according to one of claims 1, 2 or 3, characterized in that it contains up to 45 g / l of albumin, and the proportion of bicarbonate ions (HCO ₃ ^- ) is reduced by the amount of negative albumin charges.