DE202005020539U1

DE202005020539U1 - Aripiprazol

Info

Publication number: DE202005020539U1
Application number: DE202005020539U
Authority: DE
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2004-02-05
Filing date: 2005-02-07
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2015-02-08
Also published as: JP2007517916A; CA2555289A1; EP1711466A1; MXPA06008828A; US20050215791A1; IL175966A0; WO2005077904A1

Abstract

Aripiprazol, herstellt durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt:
Vereinigen von 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines Phasentransferkatalysators in wenigstens einem organischen Lösungsmittel,
Erhitzen des Reaktionsgemischs für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und
Isolieren des Präzipitats.

Description

DATEN DER VERWANDTEN US-ANMELDUNG
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. [Anwaltsakte Nr. 1662/78203], eingereicht am 18. Januar 2005, und der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/542,412, eingereicht am 5. Februar 2004.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Aripiprazol, hergestellt unter Verwendung des Zwischenprodukts BBQ (7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril) und DCP (1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinhydrochlorid).
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Schizophrenie ist die verbreitetste Art von Psychose, die durch eine übermäßige Neurotransmissionsaktivität des dopaminergen Nervensystems im Zentralnervensystem hervorgerufen wird. Es wurde eine Anzahl von Arzneimitteln entwickelt, durch deren Wirkung die Neurotransmission des dopaminergen Rezeptors im Zentralnervensystem blockiert wird. Beispiele der entwickelten Arzneimittel sind Verbindungen vom Phenothiazin-Typ, wie Chlorpromazin, Verbindungen vom Butyrophenon-Typ, wie Haloperidol, und Verbindungen vom Benzamid-Typ, wie Sulpirid. Die Arzneimittel werden verwendet, um die sogenannten positiven Symptome, wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Erregungszustände und dergleichen, in der akuten Phase von Schizophrenie zu verbessern. Viele Arzneimittel für die Behandlung von Schizophrenie sind jedoch nicht wirksam bei der Verbesserung der sogenannten negativen Symptome, wie Apathie, emotionaler Depression, Hypopsychose und dergleichen, die in der chronischen Phase von Schizophrenie beobachtet werden. Die derzeit verwendeten Arzneimittel bringen unerwünschte Nebenwirkungen, wie Bewegungsdrang (Akathisie), Tonusverlust (Dystonie), Bewegungsablaufstörungen wie bei der Parkinson'schen Krankheit (Parkinsonismus-Dyskinesie) und späte Dyskinesie, mit sich, welche durch Blockieren der Neurotransmission des dopaminergen Rezeptors im Streifenkörper hervorgerufen werden.
Aripiprazol ist ein psychotropisches Arzneimittel, welches eine hohe Affinität für Dopamin D₂- und D₃-, Serotonin 5-HT_1A- und 5-HT_2A-Rezeptoren, eine mäßige Affinität für Dopamin D₄-, Serotonin 5-HT_2C- und 5-HT₇-, adrenerge α₁- und Histamin H₁-Rezeptoren und eine mäßige Affinität für die Serotonin-Wiederaufnahmestelle aufweist. Aripiprazol zeigt des weiteren keine merkliche Affinität für cholinerge Muskarinrezeptoren. Der Wirkmechanismus von Aripiprazol sowie auch von anderen bei Schizophrenie wirksamen Arzneimitteln ist unbekannt. Es wurde jedoch vorgeschlagen, daß die Wirksamkeit von Aripiprazol durch eine Kombination aus teilweiser Agonistenaktivität bei den D₂- und 5-HT_1A-Rezeptoren und Antagonistenaktivität bei den 5-HT_2A-Rezeptoren vermittelt wird. Arzneimittel, die so wirken, daß sie die negativen Symptome und die positiven Symptome von Schizophrenie verbessern, sind noch immer überaus wünschenswert, insbesondere dann, wenn die Arzneimittel die unerwünschten Nebenwirkungen vermindern können.
Das US-Patent Nr. 5,006,528 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Aripiprazol mit der Base Triethylamin und Natriumiodid als Katalysatoren in Acetonitril. Da die Gewinnung des Triethylamins schwierig sein kann, wird in dem Verfahren gemäß der Anmeldung kein Triethylamin verwendet. Die Synthese des Aripiprazol-Zwischenprodukts 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (BBQ) unter Verwendung des Lösungsmittels Dimethylformamid ist in J. med. Chem. 1998, 41, 658-667 offenbart. Auch die Gewinnung von DMF kann sehr schwierig sein.
Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung Aripiprazol, da das Arzneimittel sicherer ist als andere antipsychotische Arzneimittel, wie Olanzapin oder Ziprazidon.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung umfaßt Aripiprazol, hergestellt aus 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (BBQ) und 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinhydrochlorid (DCP). Typischerweise umfaßt die Herstellung von Aripiprazol nach den Verfahren der Erfindung das Vereinigen von BBQ und DCP in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines organischen Lösungsmittels unter Bildung eines Reaktionsgemischs, das Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und das Isolieren von Aripiprazol.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Aripiprazol, hergestellt aus BBQ und DCP unter Verwendung wenigstens eines Phasentransferkatalysators. Typischerweise umfaßt die Aripiprazol-Synthese das Mischen von BBQ und DCP in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines Phasentransferkatalysators in wenigstens einem organischen Lösungsmittel unter Bildung eines Reaktionsgemischs, das Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und das Isolieren von Aripiprazol.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung umfaßt Aripiprazol, hergestellt durch ein Verfahren unter Verwendung des Zwischenprodukts BBQ und DCP und optional unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren.
DCP kann hergestellt werden, wie es in dem US-Patent Nr. 5,006,528 beschrieben ist, welches hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. BBQ kann hergestellt werden, wie es in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. [Anwaltsakte # 01662/78205], eingereicht am 7. Februar 2005, beschrieben ist, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, oder wie es in dem US-Patent Nr. 5,006,528 beschrieben ist.
Das Verfahren umfaßt das Vereinigen von BBQ und DCP in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines organischen Lösungsmittels unter Bildung eines Reaktionsgemischs, das Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und das Isolieren von Aripiprazol. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. unter Stickstoffgas, durchgeführt.
DCP ist in einer für die Umsetzung mit BBQ ausreichenden Menge, beispielsweise in stöchiometrischer Menge, vorhanden. Typischerweise wird DCP in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol-Äquivalenten zu BBQ zugegeben. Vorzugsweise ist DCP in einer Menge von etwa 1,2 Mol-Äquivalenten vorhanden.
Typischerweise werden anorganische Basen verwendet. Typische Basen umfassen NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, NaHCO₃ oder K₂CO₃, sind aber nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise ist die Base Na₂CO₃ oder K₂CO₃. Diese Base kann in einer Menge von etwa 1 Mol-Äquivalent bis etwa 3 Mol-Äquivalenten vorhanden sein. Vorzugsweise ist die Base in einer Menge von etwa 1,8 bis etwa 2,7 Mol-Äquivalenten zu BBQ vorhanden.
Das organische Lösungsmittel kann irgendein geeignetes organisches Lösungsmittel sein, wie es von einem Fachmann auf dem Gebiet leicht zu bestimmen ist, wie beispielsweise Acetonitril, Methanol, Ethanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder Isopropanol. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Acetonitril. Die Reaktion kann für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion vollständig durchzuführen, auf Rückflußtemperatur gehalten werden. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise bei etwa 60°C bis etwa 101°C gehalten. Die Zeit, die notwendig ist, um die Reaktion vollständig durchzuführen, kann von deren Umfang und den Mischverfahren abhängen und kann von einem Fachmann auf dem Gebiet durch Messen der Abwesenheit des limitierenden Reagens unter Verwendung von Techniken wie HPLC leicht bestimmt werden. Vorzugsweise beträgt die Reaktionszeit etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden und besonders bevorzugt beträgt sie etwa 2 Stunden bis etwa 20 Stunden. Ganz besonders bevorzugt beträgt die Reaktionszeit etwa 2 Stunden bis etwa 3 Stunden.
Die Erfindung umfaßt auch Aripiprazol, hergestellt durch ein Verfahren unter Verwendung wenigstens eines Phasentransferkatalysators. Typischerweise umfaßt die Synthese von Aripiprazol das Mischen von BBQ und 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinhydrochlorid (DCP) in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines Phasentransferkatalysators in wenigstens einem organischen Lösungsmittel unter Bildung eines Reaktionsgemischs, das Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und das Isolieren von Aripiprazol.
Der Phasentransferkatalysator kann in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 0,5 Mol-Äquivalenten zu BBQ vorhanden sein und ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,15 bis etwa 0,2 Mol-Äquivalenten zu BBQ vorhanden. Von verschiedenen Klassen von Verbindungen ist bekannt, daß sie als Phasentransferkatalysatoren wirken können; beispielsweise sind dies quaternäre Ammoniumverbindungen und Phosphoniumverbindungen. Phasentransferkatalysatoren umfassen Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydroxid, TEBA, Tricaprylylmethylammoniumchlorid, wie Aliquat^® 336 (hergestellt von Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI), Dodecylsulfat, Natriumsalz, wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Hexadecyltributylphosphoniumbromid oder Hexadecyltrimethylammoniumbromid, sind aber nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise umfassen die in den Verfahren der Erfindung verwendeten Phasentransferkatalysatoren wenigstens entweder Dodecylsulfat-Natriumsalz, Hexadecyltrimethylammoniumbromid oder Tetrabutylammoniumbromid.
DCP ist in einer für die Umsetzung mit BBQ ausreichenden Menge, beispielsweise in stöchiometrischer Menge, vorhanden. Typischerweise wird DCP in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol-Äquivalenten zu BBQ zugegeben. Vorzugsweise ist DCP in einer Menge von etwa 1,2 Mol-Äquivalenten vorhanden.
Typischerweise werden anorganische Basen verwendet. Typische Basen umfassen NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, NaHCO₃ oder K₂CO₃, sind aber nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise ist die Base Na₂CO₃ oder K₂CO₃. Die Base kann in einer Menge von etwa 1 Mol-Äquivalent bis etwa 3 Mol-Äquivalenten vorhanden sein. Vorzugsweise ist die Base in einer Menge von etwa 1,8 bis etwa 2,7 Mol-Äquivalenten zu BBQ vorhanden.
Das organische Lösungsmittel kann irgendein geeignetes Lösungsmittel sein, wie es von einem Fachmann auf dem Gebiet leicht bestimmt werden kann, wie beispielsweise Acetonitril, Methanol, Ethanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder Isopropanol. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Acetonitril. Die Reaktion kann für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion zu beenden, auf Rückflußtemperatur gehalten werden. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise bei etwa 60°C bis etwa 101°C gehalten. Die Zeitdauer, die notwendig ist, um die Reaktion zu beenden, kann von deren Umfang und den Mischverfahren abhängen und kann von einem Fachmann auf dem Gebiet durch Messen der Abwesenheit des limitierenden Reagens unter Verwendung von Techniken wie HPLC leicht bestimmt werden. Vorzugsweise beträgt die Reaktionszeit etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden und besonders bevorzugt beträgt sie etwa 4 Stunden bis etwa 20 Stunden.
Das Isolieren des durch die oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Aripiprazols umfaßt das Entfernen des Lösungsmittels, das Kühlen des Reaktionsgemischs und die Präzipitation von Aripiprazol. Das Lösungsmittel kann unter Verwendung von Techniken, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, entfernt werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise mittels Destillation unter Vakuum oder unter Umgebungsdruck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Reaktionsgemisch kann dann gekühlt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch auf etwa 70°C gekühlt.
Typischerweise wird das Aripiprazol durch Zugeben von Wasser zu dem gekühlten Reaktionsgemisch und Rühren des Reaktionsgemischs präzipitiert. Wasser sollte in einer Menge zugegeben werden, die ausreichend ist, damit das Produkt nach Rühren in Wasser aus dem Reaktionsgemisch präzipitiert. In Abhängigkeit von dem Umfang der Reaktion und der Konzentration des Produkts kann ein Fachmann auf dem Gebiet leicht die Bedingungen bestimmen, die notwendig sind, um das Produkt mittels weniger oder ohne Experimente zu präzipitieren. In einem konzentrierten Reaktionsgemisch präzipitiert das Produkt typischerweise nach Rühren des Reaktionsgemischs in Wasser für zwischen etwa 15 Minuten und etwa 30 Minuten.
Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch weiter auf etwa 40°C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Das Präzipitat wird dann vorzugsweise mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Präzipitat kann optional erneut mit Wasser gemischt werden, und das Gemisch wird für etwa eine halbe Stunde gerührt. Das Präzipitat kann dann mittels Filtration gesammelt und ein zweites Mal mit Wasser gewaschen werden, was rohes Aripiprazol liefert.
Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, ergeben sich für einen Fachmann auf dem Gebiet weitere Ausführungsformen bei Betrachtung der Beschreibung. Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, welche die Herstellung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung im Detail beschreiben, weiter definiert. Für Fachleute auf dem Gebiet ist es offensichtlich, daß viele Modifikationen, im Hinblick sowohl auf Materialien als auch auf Verfahren, vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung von rohem Aripiprazol
BBQ (10 kg), DCP-HCI (9,85 kg) und Kaliumcarbonat (9,3 kg) wurden mit Acetonitril (80 l) in einem ummantelten Reaktor, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator ausgestattet war, unter Bildung eines Reaktionsgemischs gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und für zwei Stunden dort gehalten, bis die Reaktion beendet war, was durch das Vorhandensein von weniger als 2% BBQ, gemessen durch HPLC, in dem Reaktionsgemisch angezeigt wurde. 50 l Acetonitril wurden aus dem Reaktionsgemisch destilliert und die Reaktion wurde auf 70°C gekühlt. 50 l Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Es bildete sich ein Präzipitat, welches mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. 50 l Wasser wurden zu dem gewaschenen Präzipitat zugegeben und für eine halbe Stunde gerührt. Das Präzipitat wurde erneut mittels Filtration gesammelt und das Präzipitat wurde mit Wasser gewaschen. 18 kg feuchtes rohes Aripiprazol wurden erhalten (90% Ausbeute).
Beispiel 2: Herstellung von rohem Aripiprazol
BBQ (1 kg), DCP-HCI (986 g) und Kaliumcarbonat (927 g) wurden mit Acetonitril (6 l) in einem ummantelten Reaktor, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator ausgestattet war, unter Bildung eines Reaktionsgemischs gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und für drei Stunden dort gehalten, bis die Reaktion beendet war, was durch das Vorhandensein von weniger als 1 % BBQ, gemessen durch HPLC, in dem Reaktionsgemisch angezeigt wurde. 3 l Acetonitril wurden aus dem Reaktionsgemisch destilliert, und die Reaktion wurde auf 70°C gekühlt. 5 l Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Es bildete sich ein Präzipitat, welches mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. 3,5 l Wasser wurden zu dem gewaschenen Präzipitat zugegeben und für eine halbe Stunde gerührt. Das Präzipitat wurde erneut mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. 1,8 kg feuchtes rohes Aripiprazol wurde erhalten (94% Ausbeute).
Beispiel 3: Herstellung von Aripiprazol unter Verwendung von Dodecylsulfat-Natriumsalz als Phasentransferkatalysator
7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (BBQ) (4 g, 13,88 mmol, 1 Äq.), 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinhydrochlorid (DCP) (3,95 g, 17,17 mmol, 1,2 Äq.), Na₂CO₃ (2,65 g, 25 mmol, 1,8 Äq.), Dodecylsulfat-Natriumsalz (0,7 g, 2,4 mmol, 0,17 Äq.) wurden in Acetonitril (40 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde für 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Volumen der Suspension wurde auf etwa ein Viertel des Volumens reduziert, in 70 ml Wasser gegossen und für 15 Minuten gerührt. Es bildete sich ein weißes Präzipitat, dieses wurde gefiltert und zweimal mit Wasser (50 ml) gewaschen. Es wurde rohes Aripiprazol (6,4 g, 90% Ausbeute) erhalten.
Beispiel 4: Herstellung von Aripiprazol unter Verwendung von Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator
7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (3 g, 10,41 mmol, 1 Äq.), 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid (2,96 g, 12,86 mmol, 1,2 Äq.), Na₂CO₃ (2,98 g, 28 mmol, 2,7 Äq.) und Tetrabutylammoniumbromid (0,6 g, 1,86 mmol, 0,18 Äq.) wurden in Acetonitril (40 ml) suspendiert und für 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Volumen der Suspension wurde auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens reduziert, in 70 ml Wasser gegossen und für 15 Minuten gerührt. Es bildete sich ein weißes Präzipitat, dieses wurde mittels Filtration gesammelt und zweimal mit Wasser (50 ml) gewaschen. Es wurde rohes Aripiprazol (4,5 g, 70% Ausbeute) erhalten.
Beispiel 5: Herstellung von Aripiprazol unter Verwendung von Hexadecyltrimethylammoniumbromid als Katalysator
7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (3 g, 10,41 mmol, 1 Äq.), 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid (2,96 g, 12,86 mmol, 1,2 Äq.), Na₂CO₃ (1,98 g, 18,7 mmol, 1,8 Äq.) und Hexadecyltrimethylammoniumbromid (0,6 g, 1,64 mmol, 0,16 Äq.) wurden in Acetonitril (40 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde für 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Volumen der Suspension wurde auf etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens reduziert, in Wasser (70 ml) gegossen und für 15 Minuten gerührt. Es bildete sich ein weißes Präzipitat, dieses wurde mittels Filtration gesammelt und zweimal mit Wasser (50 ml) gewaschen. Es wurde rohes Aripiprazol (3,7 g, 74% Ausbeute) erhalten.
Beispiel 6: Herstellung von Aripiprazol unter Verwendung von Natriumlaurylsulfat als Katalysator in einem alkoholischen Lösungsmittel
7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydroxycarbostyril (4 g, 13,9 mmol, 1 Äq.), 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid (3,95 g, 17,2 mmol, 1,2 Äq.), Na₂CO₃ (2,65 g, 25 mmol, 1,8 Äq.) und Natriumlaurylsulfat (0,6 g, 2 mmol, 0,14 Äq.) wurden in Alkohol (40 ml) suspendiert und das Gemisch wurde für 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde auf etwa ein Viertel des Volumens reduziert, in Wasser (70 ml) gegossen und für 15 Minuten gerührt. Es bildete sich ein weißes Präzipitat, dieses wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Das Produkt der Reaktion, welches mit verschiedenen alkoholischen Lösungsmitteln hergestellt wurde, ist in Tabelle 1 gezeigt.

Claims

Aripiprazol, herstellt durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt: Vereinigen von 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines Phasentransferkatalysators in wenigstens einem organischen Lösungsmittel, Erhitzen des Reaktionsgemischs für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und Isolieren des Präzipitats.
Aripiprazol nach Anspruch 1, wobei in dem Herstellungsverfahren das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 60°C bis etwa 101°C erhitzt wird.
Aripiprazol nach Anspruch 1 oder 2, wobei in dem Herstellungsverfahren der Phasentransferkatalysator wenigstens einer unter Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydroxid, TEBA, Tricaprylylmethylammoniumchlorid, Dodecylsulfat-Natriumsalz, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Hexadecyltributylphosphoniumbromid oder Hexadecyltrimethylammoniumbromid ist.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in dem Herstellungsverfahren der Phasentransferkatalysator in einem molaren Verhältnis von etwa 0,1 bis 0,5 Mol pro Mol an 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril vorhanden ist.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in dem Herstellungsverfahren der Phasentransferkatalysator in einem molaren Verhältnis von etwa 0,15 bis 0,2 Mol pro Mol an 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril vorhanden ist.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in dem Herstellungsverfahren 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinhydrochlorid in einem molaren Verhältnis von 1:2 vorhanden sind.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in dem Herstellungsverfahren die Base wenigstens eine unter NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃ oder NaHCO₃ ist.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei in dem Herstellungsverfahren das organische Lösungsmittel wenigstens eines unter Acetonitril, Methanol, Ethanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder Isopropanol ist.
Aripiprazol nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel Acetonitril ist.
Aripiprazol, hergestellt durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt: Vereinigen von 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid in der Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base und wenigstens eines organischen Lösungsmittels, Erhitzen des Reaktionsgemischs für ein Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und Isolieren des Präzipitats.
Aripiprazol nach Anspruch 10, wobei in dem Herstellungsverfahren das Reaktionsgemisch auf etwa 60°C bis etwa 101°C erhitzt wird.
Aripiprazol nach Anspruch 10 oder 11, wobei in dem Herstellungsverfahren 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazinhydrochlorid in einem molaren Verhältnis von 1:2 vorhanden sind.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei in dem Herstellungsverfahren das organische Lösungsmittel wenigstens eines unter Acetonitril, Methanol, Ethanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder Isopropanol ist.
Aripiprazol einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei in dem Herstellungsverfahren das organische Lösungsmittel Acetonitril ist.
Aripiprazol nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei in dem Herstellungsverfahren die Base wenigstens eine unter NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃ oder NaHCO₃ ist.
Aripiprazol, hergestellt durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt: Vereinigen von 7-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazinhydrochlorid in der Gegenwart wenigstens einer Base und wenigstens eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, 1-Butanol, 2-Butanol und Isopropanol, Erhitzen des Reaktionsgemischs für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Reaktion ablaufen zu lassen, und Isolieren des Präzipitats.