DE2019820A1

DE2019820A1 - 1-(2-oxo-2-substd phenyl)-alkyl-piperidino (or morpholino - or piperazino)-piperidines prepn

Info

Publication number: DE2019820A1
Application number: DE19702019820
Authority: DE
Inventors: Ryosuke Kobayashi; Michio Nakanishi; Oita Nakatsu; Masami Shiraki
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1970-04-23
Filing date: 1970-04-23
Publication date: 1971-11-18

Abstract

1-(2-Oxo-2-substd. phenyl)-alkyl-piperidino (or morpholino or piperazino)-piperidines prepn. Heterocyclic cpds. of formula (I): (where R1 is H or C1-3-alkyl; R11 is H, carbamoyl or COOC1-3-alk; NR3R4 = NAlK2, pyrrolidinyl, morpholino, piperidino or 4-Me-piperazino; A1 and A11 = (CH2)1-3 with a total of 3-4C atoms; X is Hal, OH, Me, MeO, CF3, NO2 or -OCH2O-; n is 1-3) are hypocholesterolaemic agents prepd. either by (1) reaction of the portion P-Y of the molecule with the portion H-Q in a solvent in the presence of an acid-binding agent or (2) by reaction of the portion S with the portion HO-T in the presence of a condensing agent e.g. a strong acid or Lewis acid. Specif. claimed are 1- 2-oxo-(p-Cl-phenyl)-ethyl -4-morpholinopiperidine, 1- 2-oxo-2-(p-F-phenyl)-ethyl -4-morpholinopiperidine, 1- 2-oxo-2-(p-F-phenyl)-ethyl -4-dibutylaminopiperidine.

Description

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung Erfindungsgegenstand sind heterocyclische Verbindungen der Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyl-oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatom@ aufweist, die Gruppe -N(R3)(R4) eine Dialkylamino-, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Methyl-1-piperazinylgruppe, jeder Rest A1 und A2 eine Gruppierung -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Reste A1 und A2 3 oder 4 ist, n die Zahl 1, 2 oder 3, die Reste X gleich oder unterschiedlich sind und Halogenatome oder Gruppierungen OH, CH3, CH3O, C@3 oder @O2 bedeuten oder swei Reste X zusammen eine Gruppiereng -O-CH2-O- bilen, sowie phar@@sseutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon, die als hypocholester@nämische Mittel brauchbar sind, sewie Verfahr@n zur Herstellung dieser Verbindungen.Heterocyclic compounds and processes for their preparation The subject of the invention are heterocyclic compounds of the formula wherein R1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom, a carbamoyl or alkoxycarbonyl group, the alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, the group -N (R3) (R4) a dialkylamino-, where the alkyl radical Has 1 to 4 carbon atoms, a 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or 4-methyl-1-piperazinyl group, each radical A1 and A2 a grouping -CH2-, -CH2-CH2- or -CH2-CH2-CH2- , where the sum of the carbon atoms of the radicals A1 and A2 is 3 or 4, n is the number 1, 2 or 3, the radicals X are identical or different and halogen atoms or groups are OH, CH3, CH3O, C @ 3 or @ O2 or Two radicals X together form a grouping -O-CH2-O-bile, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, which are useful as hypocholesterolemic agents, like the process for the preparation of these compounds.

Die Erfindung betrifft n@ue und therapeutisch wertvolle heterocyclische Verbindungen. The invention relates to new and therapeutically valuable heterocyclic ones Links.

Die Erfindung befast sich mit h@terocyclischen Verbindungen der Formel und deren Säureadditi@ns@alsen, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine alkylgruppe mit 1 bis 3 Kehlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, eine @arba@cyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alboxygruppe 1 bis 3 Koble@stoffatome aufweist, die Gruppe -N(R3)(R4) eine Dislkylamine-, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatom@ bezitst, beispielsweise eine Dimethyl@mino-, Diäthyl@@i@@-, Dipropyl@mino- oder Dibutylaminogrupp@, eine 1-@yrrolidinyl-, piperidin@-, Morpholino- oder 4-K@thyl-1-piperasi@ylgrupp@, je@@@ Rest A1 und A2 eine Gruppierung -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Reste A1 und A2 den Wert vor 3 oder 4 hat, @ eine @ahl @@ 2 oder 3, die Reste X, die gleich oder unterschiedich sind, Halogenatome, beispielsweise Cl, F, Br, oder Gruppi@rungen OH, CH3, CH3O, CF3 oder @O2 bedeuten oder zwei Reste X zusammen die Gruppierung -O-CH2-O- bilden.The invention is concerned with heterocyclic compounds of the formula and their acid additions, in which R1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom, an arba @ cyl or alkoxycarbonyl group, the alboxy group has 1 to 3 carbon atoms, the group -N ( R3) (R4) is a dislkylamine, the alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, for example a dimethyl @ mino-, diethyl @@ i @@ -, dipropyl @ mino- or dibutylamino group @, a 1- @ yrrolidinyl, piperidine @-, morpholino- or 4-K @ thyl-1-piperasi @ yl group @, each @@@ radical A1 and A2 a grouping -CH2-, -CH2-CH2- or -CH2-CH2-CH2-, where the sum the carbon atoms of the radicals A1 and A2 have the value before 3 or 4, @ a @ahl @@ 2 or 3, the radicals X, which are the same or different, halogen atoms, for example Cl, F, Br, or groups OH, CH3, CH3O, CF3 or @O2 or two radicals X together form the group -O-CH2-O-.

Die Verbindumgen gemäß Formel (I) lassen sich erfindungsgemäß nach folgenden Verfahr@n herstellen: (1) Ein Verfahren, wobei eine Verbindung der Formel worin Y ein Halegenatom, beispielsweise Cl, F, Br, bedeutet, mit einer Verbimdung der Formel umgesetzt wird. Diese Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem g@@igneten Lösung@mittel, beispielsweise M@thanol, Äthanol, Benzel, Teluel, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Äthyläther, bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines @ntsäuerungemittels, beispielsweise Hatriumcarbo@at, Triäthylemin oder Pyridin.According to the invention, the compounds of the formula (I) can be prepared by the following process: (1) A process in which a compound of the formula wherein Y is a halogen atom, for example Cl, F, Br, with a compound of the formula is implemented. This reaction is advantageously carried out in a solid solution, for example methanol, ethanol, benzel, teluel, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl ether, at elevated temperatures, if appropriate in the presence of an acidifying agent, for example sodium carbonate, triethylamine or pyridine .

(2) Verfahren, webei eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise wasserfreiem Aluminiumchlorid, wasserfreiem Bleichlorid, wasserfreiem Zinn-(IV)-chlorid, wasserfreiem Titanchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, konzentrierter Schwefelsäure, Sals@äure, Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösung@mittels, beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Tetrachloräthan, Dichloräthan, Nitrobensol und dgl. durchgeführt.(2) Method of making a compound of the formula with a compound of the formula is implemented. This reaction is carried out in the presence of a condensing agent, for example anhydrous aluminum chloride, anhydrous lead chloride, anhydrous tin (IV) chloride, anhydrous titanium chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphoric anhydride, polyphosphoric acid, concentrated sulfuric acid, salsic acid, hydrogen fluoride, boron trifluoride, if necessary Presence of a solution @ means, for example carbon disulfide, tetrachloroethane, dichloroethane, nitrobenzol and the like. Carried out.

Die Verbindungen der Formel (I) köanen Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren, @eispielaweise Salzsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumar@äure und Oxalsäure, bilden. The compounds of the formula (I) can be acid addition salts with various organic or inorganic acids, e.g. hydrochloric acid, nitric acid, Maleic acid, fumaric acid and oxalic acid.

Sowohl die beterocyclischen Verbindungen der Formel (I) als auch deron pharmaseutisch verträgliche Säur@@dditionssalse seigen eine ausgeseichnete hypo-cholestarin@mische Wirkung und sind wertvolle Medikamente zur Behandlung ven Hypercholesterämie und Arterioskler@se. Beispielsweise h@-ben die nachfolgend als A, B und C aufgeführten Verbindungen der @ormel (I) die nachfolgenden pharm@kologischen Eigenschaften: A: 1-[2-Oxo-2-(p-chlorphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidindimaleat; B: 1-[2-Oxo-2-(p-fluorphenyl)-äthyl]-4-dibutylaminopiperidindimaleat; C: 1-[2-Oxo-2-(p-fluorphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidindimaleat. Both the beterocyclic compounds of the formula (I) and The pharmaceutically acceptable acid @@ dditionsalse has an excellent one hypo-cholestarin @ mix Effect and are valuable drugs for Treatment of hypercholesteremia and arteriosclerosis. For example, the Compounds of the formula (I) listed below as A, B and C are the following pharm @ ecological properties: A: 1- [2-Oxo-2- (p-chlorophenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidinedimaleate; B: 1- [2-Oxo-2- (p-fluorophenyl) ethyl] -4-dibutylaminopiperidinedimaleate; C: 1- [2-Oxo-2- (p-fluorophenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidinedimaleate.

Hypo@cholesterinä@ische Wirkung Die Versuchsverbjindungen wurden oral in täglichen Dosierungen von 5 bis 160 mg je kg Körpergewicht in der Weise des geometrischen Fortschreitens an Ratten vom Wisterstamm (männlich, 180 bis 220 g), webei jede Gruppe aus 6 Ratten bestand, während 1 Woche verabreicht. 4 Stunden nach der abschlis@enden Verabreichung wurden die Ratten getötet, das Blut gesamm@lt und das Serum von de@ Blut abgetrennt. Der Serumcholesterinwert wurde mit einem Technikomautanalysator bestimmt und die entsprechenden Dosierungsanspr@chkurven hergestellt und der @D20-Wort festgestellt, d.h. die Dosierung, die zur Erniedrigung des Cholesterinwertes um 20 % gegenüber Vergleich@ratten erforderlich war. Hypo @ cholesterol-like effect The test compounds were orally in daily doses of 5 to 160 mg per kg of body weight in the manner of geometric progression in rats from the Wister strain (male, 180 to 220 g), each group consisting of 6 rats, administered for 1 week. 4 hours After the final administration, the rats were sacrificed and the blood was collected and the serum separated from de @ blood. The serum cholesterol was measured with a Technikomautanalysator determined and the corresponding dosage requirement curves established and the @ D20 word determined, i.e. the dosage that led to the reduction of the cholesterol value by 20% compared to comparison rats was required.

Die @rgebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. The results are shown in Table I.

Tabelle I Verbindung ED20 (mg/kg Körpergewicht) A 65 B 5 C 10 Diene Verbindungen werden oral in üblichen täglichen Dosierungen von 0,75 bis 1,5 g bei er@nchsenen Mensch@n verabreicht. Table I Compound ED20 (mg / kg body weight) A 65 B 5 C 10 Serve Compounds are administered orally in usual daily dosages of 0.75 to 1.5 g administered to adult humans.

Die phermaseuti@che Zubereitung zur Verabreichung der Verbindungen entspre@hend Fornel (I) kann im Form von Tablettan, Grannleten, Pulvern und dgl. erfolgen. Im folgenden wi@d ein @eispiel für eine Tabletta@susamme@setzung gegeben, wobei jed@ Tablette (6,5 @@ Durch@esser, 9R) 25 mg 1-[2-Oxo-2-(p-flu@@@honyl)-äthyl]-@-dibutyl@minopiperidin-dimaleat (Verbindung B) @nthielt. The phermaseuti @ che preparation for the administration of the compounds According to Fornel (I) can be in the form of tablets, grannlets, powders and the like. take place. In the following an example is given for a tabletta @ susamme @ setting, whereby jed @ tablet (6.5 @@ dia @ esser, 9R) 25 mg 1- [2-oxo-2- (p-flu @@@ honyl) ethyl] - @ - dibutyl @ minopiperidine dimaleate (Compound B) @contained.

Verbindung B 25,0 mg Laotose 42,3 mg Msisstärke 25,0 mg mikrokrintall@@@ @@@@@@@@ 6,0 mg Met@@@@oll@l@s@ @@@ M@@@@wi@@st@@@@@ 0,7 mg insge@@@t 100,0 mg Die folgenden Eeispiele dienen zur @@iteren Erläuterung der Erfindung.Compound B 25.0 mg Laotose 42.3 mg Msis strength 25.0 mg mikrokrintall @@@ @@@@@@@@ 6.0 mg Met @@@@ oll @ l @ s @ @@@ M @@@@ wi @@ st @@@@@ 0.7 mg insge @@@ t 100 , 0 mg The The following examples serve to explain the invention.

Beispiel 1 @@ @@@@ Läzung von 8,5 g 4-@@@@h@linopiperidin und 8 @s Triäthyla@in in 100 ml Tel@@l u@@dem 11,7 g α-Bromp-chlo@@@@@@@p@@@@@ @@ter Rühran sug@setzt. Das Gemisch wurde @äbzond Stunde am Rückfluß erhitst, Nach dem Abkühlen warde des @@aktionsgemisch mit 5 %-iger wäßriger Salzsäure @@trahiert und die wäßrige Schicht mit Kaliuncarbonat gesättigt und mit Bensol extrahiert. Die erganische Schicht wurde über Natriumaulfat getr@skast und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 1-[2-Oxo-2-(p-chlorphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin in Form von weißen Kristallen, Schmelspunkt 121 bis 124 °C, Ausbeute 97,4 %. Example 1 @@ @@@@ release of 8.5 g 4 - @@@@ h @ linopiperidine and 8 @s Triäthyla @ in in 100 ml Tel @@ l u @@ dem 11.7 g α-Bromp-chlo @@@@@@@ p @@@@@ @@ ter Rühran sug @ sets. The mixture was refluxed @ äbzond hour, after The action mixture was cooled down with 5% aqueous hydrochloric acid and treated the aqueous layer saturated with potassium carbonate and extracted with bensol. the The organic layer was dripped over sodium sulfate and the solvent distilled off. The residue was recrystallized from ethanol and gave 1- [2-oxo-2- (p-chlorophenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine in the form of white crystals, melting point 121 to 124 ° C, yield 97.4%.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 7,7 g 4-(1-Pyrolidinyl)-piperidin in 100 ml Toluel wurden 13,4 g α-Brom-3,4-dichloracetophenon unter Rühren zugesetzt und das Gemisch während 1/2 Stunde am @üekfluß erhitst. Nach dem Abkühlen wurde das Resktionsgemisch mit 5 %-iger wäßriger Salzsäure extrahiert und die wäßrige Schicht mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Bensol extrahiert. Die erganische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocka@t und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthyläther und Äthanol (3:1) umkristallisiert und ergab 1-[2-Oxo-2-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin, Schmelspunkt 180 °C unter Zerset@ung, Ausbeute 93,0 %. Example 2 To a solution of 7.7 g of 4- (1-pyrolidinyl) piperidine 13.4 g of α-bromo-3,4-dichloroacetophenone were added to 100 ml of toluene with stirring added and the mixture heated under flow for 1/2 hour. After cooling down the reaction mixture was extracted with 5% strength aqueous hydrochloric acid and the aqueous Layer saturated with potassium carbonate and extracted with bensol. The organic layer was getrocka @ t over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from a mixture of ethyl ether and ethanol (3: 1) and gave 1- [2-Oxo-2- (3,4-dichlorophenyl) piperidine, melting point 180 ° C with decomposition, Yield 93.0%.

Beispiel 3 Zu einem Gemisch aus 120 g Polyphosphorsäure und 20 g o-Chlortoluol wurden 22,8 g 4-Morpholinopiperidinoessigsäure bei einer Temperatur unterhalb 45 °C unter Rühren zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 45 °C während 3 stunden gerührt. Nach dem Abkählen wurde das Reaktionsgenisch in Eiswasser gegessen mit Natriumhydregensarbenat neutralisiert und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure extrahiert und die w@@tge Schicht mit 10 %-igem wäßrigen Natriumhydroxyd alkalisch g@@acht und mit Teluol extrahiert. Das Toluol wurde abdestilliert und der @lige Rü@kstand in Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 15 g 1-[2-Oxo-2-(3-methyl-4-chlorphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92 °C erhalten wurden. Example 3 To a mixture of 120 g of polyphosphoric acid and 20 g o-chlorotoluene was 22.8 g of 4-morpholinopiperidinoacetic acid at one temperature added below 45 ° C with stirring and the resulting mixture at 45 ° C during Stirred for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was eaten in ice water neutralized with sodium hydrocarbons and extracted with toluene. The toluene layer was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid and the w @@ tge layer with 10 % aqueous sodium hydroxide alkaline g @@ eight and extracted with teluene. That Toluene was distilled off and the @lige residue dissolved in ethanol and at Allowed to stand at room temperature, with 15 g of 1- [2-oxo-2- (3-methyl-4-chlorophenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine in the form of crystals having a melting point of 90 to 92 ° C.

Beispiel 4 Zu 33,6 g N,N-Dimethyl-1-(4-morpholino)-piperidinoacetamid-dihydrochlorid wurden 15,3 g Phosphoroxychlorid tropfenweise unterhalb 30 °C zugegeben, worauf 10,8 g Anisol unterhalb 30 °C zugesetzt wurden und das erhaltene Gemisch bei 80°C während 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumacetat behandelt, mit 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Example 4 To 33.6 g of N, N-dimethyl-1- (4-morpholino) -piperidinoacetamide dihydrochloride 15.3 g of phosphorus oxychloride were added dropwise below 30 ° C, whereupon 10.8 g of anisole were added below 30 ° C and the resulting mixture at 80 ° C was stirred for 2 hours. The reaction mixture was treated with sodium acetate, made alkaline with 10% aqueous sodium hydroxide and extracted with toluene.

Die Toluolschicht wurde mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure extrahiert und die wäßrige Schicht mit 10-%-igem wäßrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert.The toluene layer was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid and basifying the aqueous layer with 10% aqueous sodium hydroxide and extracted with toluene.

Die Toluolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Toluol abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert und ergab 12,5 g 1-[2-Oxo-2-(pmethoxyphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117 °C.The toluene layer was dried over sodium sulfate and the toluene distilled off. The oily residue was recrystallized from ether and from a Mixture of ethanol and ether recrystallized and gave 12.5 g of 1- [2-oxo-2- (pmethoxyphenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine with a melting point of 115 to 117 ° C.

Beispiel 5 Zu einer Lösung von 13,8 g 1,2-Dimethoxybenzol und 21 g 4-Morpholinopiperidinoa@etonitril in 200 ml Nitrobenzol wurd@n 40 g wasserfreies Aluminiumchlorid bei 50 bis 55 °C zugegeben und das erhaltene Gemisch bei 100 °C während 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 450 ml Eiswasser plus 50 ml konzentrierter Salssäure gegozsen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 %-igem wäßrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die abgetrannte ölige Substanz wurde mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde abdestilliert, wobei 26,4 g eines Öles (nD25 = 1,5602) hinterblieben. Das Öl wurde aus Äther umkristallisiert und ergab 20,7 g 1-[2-Oxo-2-3,4-dimeth@xyphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin mit einem Schmelspunkt von 98 bis 101 °C. Example 5 To a solution of 13.8 g of 1,2-dimethoxybenzene and 21 g of 4-Morpholinopiperidinoa @ etonitril in 200 ml of nitrobenzene was @ n 40 g of anhydrous Aluminum chloride was added at 50 to 55 ° C and the resulting mixture at 100 ° C stirred for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was added to 450 ml Ice water plus 50 ml concentrated hydrochloric acid poured in. The aqueous layer was with 10% made alkaline with aqueous sodium hydroxide. The severed one oily substance was extracted with toluene, washed with water and over sodium sulfate dried. The toluene was distilled off, whereby 26.4 g of an oil (nD25 = 1.5602) remained behind. The oil was recrystallized from ether and gave 20.7 g of 1- [2-oxo-2-3,4-dimeth @ xyphenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine with a melting point of 98 to 101 ° C.

Beispiele 6 bis 23 Entsprechend den Verfahren der vorstehenden Beispiele, jed@ch unter Anwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden folgende heterocyclische Verbindungen ebenfalls hergestellt: (6) 1-/2-Oxo-2-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl/-4-carbanoyl-4-piperidino-piperidin-dihydrochlorid, Schmelspunkt 207 bis 208 °C, Ausbeute 90,7 %. Examples 6 to 23 Following the procedures of the preceding examples, jed @ ch using equivalent amounts of the appropriate starting materials the following heterocyclic compounds were also produced: (6) 1- / 2-oxo-2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl / -4-carbanoyl-4-piperidino-piperidine dihydrochloride, Melting point 207 to 208 ° C, yield 90.7%.

(7) 1-[2-Oxo-2-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl]-2-morph@linopiperidin, nD20 = 1,5706, ausbeute 86,6 %. (7) 1- [2-Oxo-2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-morph @ linopiperidine, nD20 = 1.5706, yield 86.6%.

(8) 1-[2-Oxo-2-(m-trifluormethylphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin, Schmelzpunkt 97 bis 100 °C, Ausbeute 92 %. (8) 1- [2-Oxo-2- (m-trifluoromethylphenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine, Melting point 97 to 100 ° C, yield 92%.

(9) 1-[2-Oxo-(p-tolyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin, Schmelspunkt 130 bis 132 °C, Ausbeute 92 %. (9) 1- [2-Oxo- (p-tolyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine, melting point 130-132 ° C, 92% yield.

(10) 1-[2-Oxo-2-(p-fluorphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin, Schmelaspunkt 113 bis 115 °C, Ausbeut@ 95 %. (10) 1- [2-Oxo-2- (p-fluorophenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine, melting point 113 to 115 ° C, yield @ 95%.

(11) 1-[2-Oxo-2-(3,4-dichlerphenyl)-äthyl]-4-morpholinopiperidin, nD20 = 1,5711, Ausbeute 84,0 %. (11) 1- [2-Oxo-2- (3,4-dichlerphenyl) ethyl] -4-morpholinopiperidine, nD20 = 1.5711, yield 84.0%.

(12) 1-[2-Oxo-2-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl]-4-dimethylaminopiperidin, nD20 = 1,5219, Ausbeute 87,3 %. (12) 1- [2-Oxo-2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -4-dimethylaminopiperidine, nD20 = 1.5219, yield 87.3%.

(13) 1-[2-Oxo-2-(p-fluorphenyl)-äthyl]-4-(4-mathyl-1-piperasinyl)-piperidin, nD20 = 1,5041, Ausbeute 83,9 %. (13) 1- [2-Oxo-2- (p-fluorophenyl) ethyl] -4- (4-mathyl-1-piperasinyl) piperidine, nD20 = 1.5041, yield 83.9%.

(14) 1-[2-Oxo-2-(p-tolyl)-äthyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin, Schmelzpunkt 116 °C, Ausbete 89,8 %. (14) 1- [2-Oxo-2- (p-tolyl) ethyl] -4- (1-pyrrolidinyl) piperidine, m.p. 116 ° C, yield 89.8%.

(15) 1-[2-Oxo-2-(p-mothoxyphenyl)-äthyl]-4-(1-@@@r@-lidinyl)-piperidin, Schnolspunkt 76 bis 78 °C. (15) 1- [2-Oxo-2- (p-mothoxyphenyl) ethyl] -4- (1 - @@@ r @ -lidinyl) piperidine, Schnol point 76 to 78 ° C.

(16) 1-[2-Oxo-2-(m-trifluormethylphenyl)-äthyl]-4-(1-pyrr@lidinyl)-piparidin, nD20 = 1,5089, Ausbsute 87,0 %. (16) 1- [2-Oxo-2- (m-trifluoromethylphenyl) ethyl] -4- (1-pyrr @ lidinyl) -piparidine, nD20 = 1.5089, yield 87.0%.

(17) 1-[2-Oxo-2-(3,4-@ichl@erphenyl)-äthyl]-4-morpholi-@@piperidi@@ Sch@ol@punkt @@@ bis 204 °C, Ausbente 97,0 %. (17) 1- [2-Oxo-2- (3,4- @ ichl @ erphenyl) ethyl] -4-morpholi - @@ piperidi @@ Sch @ ol @ dot @@@ up to 204 ° C, yield 97.0%.

(18) 1-[2-Oxo-2-(p-toly@@ @@@@@@@@@-(4-methyl-1-pipera-@@@@@@ @@@@@@@@@n, Schnelspunkt @@ @@@ @0 °C, Ausbeute 98,1 %.(18) 1- [2-Oxo-2- (p-toly @@ @@@@@@@@@ - (4-methyl-1-pipera - @@@@@@ @@@@@@@ @@ n, Fast point @@ @@@ @ 0 ° C, yield 98.1%.

@@@@ 1-@@-Oxo-2-(@@@@@@@@ @@@@enyl)-äthyl]-4-@@rh@@oyl-@@@@@@@ @@@@@@@@ @@@@@d@@@di@r@@@@chlorid, Schnel@punkt @22 °@ unter @@@@ @@@@@@, @@@@@@ute @@,@ %. @@@@ 1 - @@ - Oxo-2 - (@@@@@@@@ @@@@ enyl) -ethyl] -4 - @@ rh @@ oyl - @@@@@@@ @@ @@@@@@ @@@@@ d @@@ di @ r @@@@ chlorid, Schnel @ dot @ 22 ° @ under @@@@ @@@@@@, @@@@@@ ute @@, @ %.

(20) 1-[2-Oxo-@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@yl)-äthyl]-4-@@@ph@l@@@@@ly@@@@@@ @@@ä@@@@@@@@@@)@@@@@@@L@punkt @@@ bis @@@ @@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@ Ausbs@@@ @@@@@ %. (20) 1- [2-Oxo - @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ yl) -ethyl] -4 - @@@ ph @ l @ @@@@ ly @@@@@@ @@@ ä @@@@@@@@@@) @@@@@@@ L @ dot @@@ to @@@ @@@@@@@@ @@@@@@@@@ @@ Ausbs @@@ @@@@@%.

(@@) @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 7@ %. (@@) @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@ 7 @%.

@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@thyl]-4-@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ %. @@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ thyl] -4 - @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ %.

@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@yl]-4-dibutylamino-@@@@@@@@@@@@@@@@@@at)@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@193 bis 194 °C, Ausbe@@@ @@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ yl] -4-dibutylamino - @@@@@ @@@@@@@@@@@@@ at) @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 193 up to 194 ° C, Ausbe @@@ @@@@@

Claims

Claims Heterocycli @ che compounds according to the formula and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, in which R1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. R2 a hydrogen tone. a carbamoyl or alkoxycarbenyl group, where the alkoxy group has 1 to 3 carbon atoms, the group -N (R3) (R4) a dialkylamino, where the alkyl group has 1 to 4 fillet atoms, a 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or 4-methyl-1-piperasinyl group, each radical A1 or A2 is a -CH2-, -CH2-CH2- or -CH2-CH2- group, the sum of the throat atoms of the radicals A1 and A2 being 3 or 4, n the Number 1, 2 or 3, the radicals X, which can be the same or different, denote malogen atoms or groups ON, CH3, CH3C, CF3 or NO2, or two radicals I form a group -O-CH2-O-.

As a compound according to claim 1 1- [2-oxo-2- (p-chlerphenyl) ethyl] -4-merphelinepiperidine.

As a compound according to claim 1 1- [2-oxo-2- (p-fluerphenyl) ethyl] -4-dibutylaminepiperidine.

As a compound according to claim 1 1- [2-oxo-2- (p-fluerphenyl) ethyl] -4-merphelinepiperidine.

5. Process sur production of heterocyclic compounds according to claim 1, characterized in that a. Compound of formula with a compound of the formula wherein Y is a halogen atom, is reacted.

6. A process for the Hers @ llung of heterocyclic compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the formula with a compound of the formula is reacted in the presence of a condensing agent.

7. Pharmaceutical composition, consisting essentially of a therapeutisoh effective amount of a compound according to claims 1 to 4 and one pharmaceutically compatible inert carrier therefor.

8. Wet according to claim 7, characterized in that the inert carrier from a mixture of lactose, microcrystalline cellulose, corn starch, methyl cellulose and magnesium stearate.