DE2015731B2 - Azamorphinanverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

HO

(D

(IV)

N-R

worin R den Benzyl- oder Phenyläthylrest, einen niedereii Alkenylrest oder einen niederen Cycloalkylalkylrest bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. N-Phenyläthyl-S-hydroxy^-azamorphinan.

3. N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan.

4. N - Cyclopropylmethyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan.

5. N-AlIyl-3-hydroxy-9-azamorphinan.

6. N - (3',3' - Dimethylallyl) - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan.

7. Verfahren zur Herstellung von Azamorphinanverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X einen Säurerest bedeutet, umsetzt oder

b) ein Decahydrocinnolin der allgemeinen Formel

worin R₂ einen Acylrest bedeutet, der dem oben definierten Rest R entspricht und R₃ fur em Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht, mit einem komplexen Metallhydnd reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I m ein Alkalisalz oder mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt.

8 Analytisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 9-Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel

HO

N-R

(II)

N-R

40

45

worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, einer Ringschlußreaktion mit Formaldehyd oder einem Formaldehydderivat unterwirft oder c) ein 9-Azamorphinan der allgemeinen Formel

R₁O

(III)

N-R

55

60

worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und R[ einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einer Mineralsäure oder deren Salz mit einem tertiären Amin umsetzt oder katalytisch hvdricrt oder

in der R ein Benzyl- oder Phenyläthylrest, ein niederer Alkenylrest oder ein niederer Cycloalkylalkylrest ist, die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und analytisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen, die erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen enthalten.

Als niedere Alkenylreste R kommen beispielsweise der Vinyl-, 2,2-Dimethylvinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 1-Pentenyl- und 2-Pentenylrest in Frage. . .

Ein niederer Cycloalkylalkylrest R ist beispielsweise ein Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmclhyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopropyläthyl- oder Cyclopentylpropylrest.

Die Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Es wurde gefunden, daß sie allgemein eine bemerkenswerte analytische Wirkung haben, die etwa ebenso stark oder stärker ist wie die Wirkung von Morphin. Aufgrund der überraschenden Tatsache, daß die Verabreichung dieser Verbindungen keine pharmakologische Abhängigkeit hervorruft, sind sie ferner von großem therapeutischem Wert.

1. Analgetische Wirkung

Die Hemmung des durch Phcnylchinon induzierten Schmcrzsyndroms durch die Tcslvcrbindungen bei

subkutaner Verabfolgung wird nach der in British Pharmacology and Chemotherapy, Vol. 1, Seite 4, 194f) beschriebenen Methode ermittelt, wobei Gruppen von je 10 Mäusen verwendet werden, die ein Gewicht von 20 ± 2 g hatten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

Testverbindung

Dosis Durch- Hem-

schnittl. mung

Kontraktionen

(mg/kg) (%)

Kontrolle 0

Verbindung der allge- 0,5

meinen Formel I 1,0
R = Phenyläthyl

Verbindung der allge- 0,5

gemeinen Formel I 1,0
R = 3,3-Dimethylallyl

17,8 ±2,4 0

12,2 ±2,8 31,5 3,9 ± 1,8 79,0

Verbindung der allgemeinen Formel I
R = Cyclopropylmethyl

Morphinhydrochlorid

0,5
1,0

0,5
1,0

16,5 ± 2,1

11,5 ±1,2

14,8 ± 2,6

8,4 ± 1,5

18,3 ±3,0 3,2 ± 0,8

7,5

35,5

16,5 53,0

0 82,0

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die analgelische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel! bei der niedrigeren Dosis von 0,5 mg/kg besser, bei der höheren Dosis von 1,0 mg/kg etwas schlechter ist als die Wirkung von Morphinhydrochlorid.

2. Akute Toxizität

Die LD₅₀-Werte der Testverbindungen werden intraperitoneal (i. p.) oder subkutan (s. c.) wie folgt bestimmt.

Testverbindungen

Verbindung der allgemeinen

Formel I

R = Phenyläthyl

Verbindung der allgemeinen

Formel I

R = 3,3-Dimethylallyl

Verbindung der allgemeinen

Formel I

R = Cyclopropylmethyl

Verbindung der allgemeinen
Formel I
R = Allyl
Morphinhydrochloride

LD₅₀ (mg/kg)

Einfluß auf die Atmung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 im Vergleich zu der /on Morphinhydrochlorid wird nach der in Journal of Physiology 99, 257 (1941) beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

Rest R der Testverbindung
der allgemeinen Formel I

Atmungsdepression

Cyclopropylmethyl
Allyl

3,3-Dimethylallyl
Phenyläthyl

keine

halb so groß wie bei

Morphinhydrochlorid

ebenso
ebenso

Diese Ergebnisse zeigen klar die Überlegenheit der Verbindungen der allgemeinen Forme! I über Morphin-hydrochlorid.

4. Suchtgefahr

Die Suchtgefahr von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R den Phenyläthylrest, den 3,3-Di-

methyiallylrest, den Allylrest und den Cyclopropylmethylrest bedeutet, wird nach der in Folia Pharmacologica Japonica 58 (5), 149 (1962) beschriebenen Methode wie folgt bestimmt: Die Testverbindungen der allgemeinen Formel I werden Ratten verabfolgt,

die morphinsüchtig sind, um die Inhibierung auf das Abstinenzsyndrom zu beobachten. Es wird festgestellt, daß keine der Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Hemmung zeigt. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine Sucht

hervorrufen.

Die 9-Azamorphinar.verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man entweder

a) 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer Verbindung 4« der allgemeinen Formel RX, worin R die obengenannte Bedeutung hat und X ein Säurerest ist, umsetzt oder

b) ein Decahydrocinnolin der allgemeinen Formel

45

HO

717mg/kg(i.p) 637 mg/kg (s. c.)

N-R

mg/kg (s. c.) j_n d_er r die obengenannte Bedeutung hat, einer Ring-

Schlußkondensation mit Formaldehyd oder einem

Formaldehydderivat unterwirft oder

1076mg/kg(s.c.)

mg/kg (i.p.)
mp/kg(s.c.) 60

Diese LD₅₀-Werte zeigen, daß die Toxizität der Verbindungen I niedriger ist als die von Morphinhydrochlorid.

3. Atmungsdepression

l:s ist bekannt, daü die Vcrabfolgung von Morphinhvdrochlorid eine Almungsdcpression verursacht. IXm fts

c) ein 9-Azamo.phinan der allgemeinen Formel
R₁O-

R
in der R die obengenannte Bedeutung hat und R, ein

niederer Alkylrest oder ein Aralkylrest ist, mit einer Mineralsäure oder ihrem Salz mit einem tertiären Aniin umsetzt oder katalytisch hydriert oder

d) ein N-Acyl-9-azamorphinan der allgemeinen Formel

(IV)

N- R,

in der R₂ ein Acylrest, der dem obcngenannu-n Rest R entspricht, und R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Alkalisalz oder mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Die Reaktionen für die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien und der gewünschten Produkte sind im Schema dargestellt. In diesem Schema haben R, R₁, R₂ und R₃ die bereits genannten Bedeutungen, und R₄ ist ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe.

R₁ und R₄ sind z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylreste.

Als Acylrest R₂, der R entspricht, kommen beispielsweise der Benzoyl-, Phenacetyl-, Cyclopropylcarbonyl- und 3,3-Dimethylacrylolylrest in Frage. Als Acylrest R₃ kommen beispielsweise die für R₂ genannten Reste und niedere Alkylcarbonylreste, wie Acetyl- und Propionylreste, in Frage.

Die Reduktion d) wird z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid und gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Äther, z. B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig zwischen etwa 20 und 100^c C. Eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 48 Stunden ist in den meisten Fällen ausreichend.

Bei der Reaktion c) eignen sich als Mineralsäuren beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Als Salze dieser Säuren mit einem tertiären Amin eignen sich beispielsweise Salze mit Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin, Trimethylamin und Triäthanolamin. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist für diese Reaktion nicht unbedingt notwendig, jedoch verläuft die Reaktion glatt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedere Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Propanol, Essigsäure oder deren Gemische mit Wasser. Die Reaktion geht zwar vonstatten, solange die Mineralsäure oder ihr Aminsalz im Gemisch vorliegt, jedoch wird die Mineralsäure oder ihr tertiäres Aminsalz vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 80 bis 250⁰C durchgeführt und ist in den meisten Fällen in 1 bis 24 Stunden beendet Die Reaktion kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Bei der katalytischen Hydrierung wird als Katalysator z. B. Palladium, Platin oder Nickel verwendet Bei der Reaktion b) eignen sich als Fonnaldehydderivate beispielsweise Salze von Hydroxymethansulfonsäurc und Paraformaldehyd. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines sauren Katalysators und gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesem Zweck eignen sich

alle Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol und Propanol. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 20 und 100"C, wobei gute Ergebnisse

ίο erhalten werden.

Die Reaktion a) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, jedoch kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion inert sind, z. B. Methanol,

Äthanol, Benzol, Toluol, Aceton und Chloroform. Als Säurerest X kommen beispielsweise Br-. Cl-, 1-, HSO₃-, CIO₄-, OH und

H₃C

SO₃-

in Frage. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 200° C. Eine genaue Reaktionszeit kann nicht angegeben werden, jedoch werden mit 1 bis 20 Stunden im allgemeinen gute Ergebnisse erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart einer als Katalysator dienenden anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat durchgefiihrt werden.

Nach den Reaktionen a), b), c) oder d| kann das Produkt nach üblichen Methoden, z. B. Veränderung der Acidität, Extraktion, Einengen, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie, isoliert werden. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen enthalten eine basische Aminogruppe in ihrer Struktur und sind alle in der Lage, Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren zu bilden. Beispielsweise können sie mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Essigsäure, Propionsäure und Benzolsulfonsäure. nach üblichen Methoden zur Herstellung der entsprechenden Salze umgesetzt werden.

Die gemäß der Erfindung hergestellten 3-Hydroxy-9-azamorphinane, die sowohl basische Aminogruppen als auch eine Phenolgruppe enthalten, weisen ferner eine amphotere Natur auf. Salze mit Säuren und Alkalisalze, z. B. das Kaliumsalz und Natriumsalz, der Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel 1 fallen somit ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Nachstehend wird auf die Herstellung der Ausgangsmaterialien nach dem oben beschriebenen Reaktionsschema eingegangen.

Zunächst wird in der Stufe (1) eine durch die allgemeine Formel VI dargestellte Carbonsäure oder ihr Ester oder Halogenid mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin zu einem Ketocinnolin der allgemeinen Formel VII umgesetzt Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, jedoch kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, beispielsweise Wasser, Methanol, ÄthanoL Benzol und Toluol. Als substituierte Hydrazine eignen sich Methylhydrazin, Benzylhydrazin, Phenyläthylhydrazin und Phenylhydrazin. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 20 bis 150⁰C. Die Reaktionszeit

". -35,.S.

7 ^ 8

läßt sich schwierig vorschreiben, jedoch genügt im gebenentdlls in Gegenwart einer organischen Base

allgemeinen eine Zeit von 1 bis 20 Stunden. Die Iso- erhalten. Als Base werden für diesen Zweck vorzugs-

lierung des Reaktionsprodukts kann nach beliebigen weise tertiäre Amine, wie Pyridin, Triäthylamin oder

an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Triethanolamin, verwendet. Beliebige Lösungsmittel,

Änderung der Acidität, Extraktion, Konzentrierung, 5 die an der Reaktion nicht teilnehmen, können für diese

Destillation und Chromatograpihie. Reaktion verwendet werden. Geeignet sind beispiels-

InderStufe(2)wirdcinKetorinnolindcrallgemeinen weise Äther, Benzol, Toluol, Chloroform und Xylol.

Formel VIl mit einem Reduktionsmittel reduziert. Die Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5 bis 10 Stunden und

Reduktionsmittel, die Durchführung der Reduktion die Reaktionstemperatur in den meisten Fällen etwa

und die Isolierung des Produkts sind ähnlich wie bei io 0 bis 100⁰C. Bei Verwendung eines Carbonsäurehalo-

dcr Verfahrensweise d). genids bei dieser Reaktion werden mit einer anorga-

In Stufe (3) wird eine Decahydrocinnolinverbindung nischen Base wie Natriumhydroxyd oder Kalium-

der allgemeinen Formel II hergestellt, indem aus der hydroxyd gute Ergebnisse erhalten.

Verbindung der allgemeinen Formel XI der Rest R₁ In der Stufe (9) werden die 9-Azamorphinane der

der Verbindung der allgemeinen Formel XI entfernt 15 allgemeinen Formel 111 aus N-AcyI-9-azamorphinanen

wird. Die Arbeitsweise ist ähnlich wie die der Ver- der allgemeinen Formel XII durch eine Reduktions-

fahrensweise c). reaktion hergestellt. Diese Reduktion wird in ähnlicher

Die Stufe (4) wird durchgeführt, indem eine Keto- Weise wie bei der Reaktion d) durchgeführt,

cinnolinverbindung der allgemeinen Forme! XI zum In der Stufe (10) wird eine Verbindung der allge-

entsprechenden 9-Azamorphinan der allgemeinen For- 20 meinen Formel III, in der R ein Benzylrest ist, der

mel 111 cyclisiert wird. Die Durchführung der Reaktion reduzierenden Debenzylierung unterworfen, wobei die

und die Isolierung des Produkts sind ähnlich wie bei Verbindung der allgemeinen Formel X aus der Ver-

der Reaktion b). bindung der allgemeinen Formel III gebildet wird.

InderStufe^wirdeinKctocinnolinderallgemeinen Diese Reaktion kann nach beliebigen bekannten ReFormel VIl mit einem Reduktionsmittel zum entspre- 25 duktionsverfahren durchgeführt werden. Besonders chenden 3-Ketodecahydrocinnolin der allgemeinen bevorzugt wird die katalytische Reduktion in Gegen-Formel VIII reduziert. Diese Reduktion kann nach wart von Palladiumkohle. Es ist auch möglich, andere üblichen Reduktionsverfahren durchgeführt werden. Metallkatalysatoren, z. B. Platin und Nickel, Tür die Besonders bevorzugt wird die katalytische Reduktion katalytische Reduktion zu verwenden. Da die Verin Gegenwart von Platinoxyd, jedoch kann auch 30 bindungen der allgemeinen Formel III grundsatzlich Natriumborhydrid verwendet oder eine katalytische freie Basen sind, können ihre Salze mit dem gleichen Reduktion mit einem Katalysator, wie Palladium. Ergebnis ebenfalls als Ausgangsmaterial für diese Platin oder Nickel, vorgenommen werden. Diese Reduktion verwendet werden. Die Reaktion wird geReaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lö- wohnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgesungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen 35 führt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise sich beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propa-Äthanol oder Propanol, ihre Gemische mit Wasser nol, ihre Gemische mit Wasser und Essigsäure. Die und Essigsäure. Die Reaktion wird bei Raumlempe- Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter geratur oder unter Erhitzen durchgeführt. Nach der eignetem Erwärmen durchgeführt.
Reaktion kann die gewünschte Verbindung, d. h. das 40 Iη der Stufe (11) wird die Verbindung der allgemeinen 3-KetodecahydrocinnoIinderallgemeinenFormelVIlI Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Formel RX umgesetzt. Hierbei wird in der gleichen z. B. durch Änderung der Acidität, Extraktion, Um- Weise wie bei der Reaktion a) gearbeitet,
kristallisation. Chromatographie und Destillation. In der Stufe (12) werden 9-Azamorphinane der allge-Da die Verbindung der allgemeinen Formel VIII 45 meinen Formel III aus einer Verbindung der allgegrundsätzlich eine freie Base ist, kann diese gegebenen- meinen Formel IX durch Reduktion hergestellt. Hierfalls nach an sich bekannten Methoden in die ent- bei wird ähnlich wie in Stufe (2) gearbeitet,
sprechenden Salze umgewandelt werden. In der Stufe (13) werden N,O-DiacyI-9-azamor-

In der Stufe (6) wird das 3-Ketodecahydrocinnolin phinane der allgemeinen Formel IV aus 3-Hydroxy-

der allgemeinen Formel VIII dem Ringschluß mit 50 9-azamorphinan mit einem Acylierungsmittel herge-

einem Cyclisierunesmittel unterworfen, wobei das stellt. Hierbei wird in ähnlicher Weise wie in der

entsprechende Ketoazamorphinanderivat der allge- Stufe (8) gearbeitet. Die N-Monoacyl-9-azamorphi-

meinen Formel IX erhalten wird. Die Durchführung nanverbindungen, d. h. die Verbindungen der allge-

der Ringschlußreaktion und die Isolierung des Pro- meinen Formel IV, in denen R₃ ein Wasserstoff-

dukts dieser Reaktion sind ähnlich wie bei der Reak- 55 atom ist, werden durch Hydrolyse des N,O-Diacyl-

tion b). 9-azamorphinans der allgemeinen Formel IV mit einer

In der Stufe (7) wird ein Ketoazamorphinan der anorganischen Säure oder einer Alkaliverbindung erallgemeinen Formel XIII mit einem Reduktionsmittel halten. Als anorganische Säuren eignen sich beizum entsprechenden 9-Azamorphinan der allgemeinen spielsweise Jodwasserstoffsäure, Brom wasserstoff-Formel X reduziert Die Durchführung der Reduktion 60 säure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Als und die Isolierung des Produkts dieser Reaktion sind Alkaliverbindungen eignen sich beispielsweise Naähnlich wie in Stufe (2) triumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Konzen-

In der Stufe (8) wird das N-Acyl-9-azamorphinan tration der Mineralsäure oder der Alkaliverbindung

der allgemeinen Formel XII aus dem 9-Azamorphinan beträgt etwa 1 bis 20%

der aUgemeinen Formel X durch Umsetzung dieser 65 Die Reaktion wird bei 20 bis 100 C durchgeführt

Verbindung mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Eine Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden genügt

Carbonsäurehalogenid, wie dem Chlorid, Bromid, in den meisten Fällen. Beliebige Lösungsmittel, die

JodM odep Flaorid,-oder eüjem Säureanhydrid ge- an der Reaktion nicht teilnehmen, tonnen verwendet

werden, jedoch werden im allgemeinen mit Wasser gute Ergebnisse erhalten.

Die N-Monoacyl-9-azamorphinanverbindungen können durch Monoacylierung von 3-Hydroxy-9-azamorphinan nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung von 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels bei verhältnismäßig niedriger Temperatur.

Beispiel 1

Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 4,6 g N-Phenacetyl-S-phenacetyloxy^-azamorphinan in 200 ml Dioxan zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der Abkühlung überlassen. Ein Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids wird unter Kühlung mit Eis mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zersetzt. Die Dioxanschicht wird dekantiert und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Bromwasserstoff eingeführt wird. Das Dioxan wird abdestilliert, wobei 1,5 g N- Phenyläthyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinanhydrobromid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 243—244°C (Zersetzung) erhalten werden.

Infrarotspektrum: i'Scm"¹: 3280 (Hydroxyl),
2800—2400 (Salzabsorption), 742, 700 (aromatischer Ring).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₈ON₂ · HBr:

Berechnet ... C 64,53, H 6,81, N 6,52%;
gefunden .... C 64,39, H 6,72, N 6,40%.

Beispiel 2

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 5 g N-Benzoyl-3-benzoyloxy-9-azamorphinan in 200 ml Dioxan zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids mit 10%igem Natriumhydroxyd zersetzt, während mit Eis gekühlt wird. Die Dioxanschicht wird dekantiert und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff eingeführt wird. Das Dioxan wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz zurückbleibt, die in einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und dann aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert wird, wobei 2,1 g N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 245 C erhalten werden.

Infrarotspektrum: iffcm"¹: 3200 (Hydroxyl), 2800 bis 2200 (Salzabsorption) 738, 770 (aromatischer Ring).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₆ON₂ · HC):

Berechnet ... C 71,23, H 7,43, N 7,55;
gefunden .... C 70,90, H 7,60, N 7,44%.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2,1 g N-Phenyläthyl-3-methoxy-9-azamorphinanhydrochlorid in 200 ml Essigsäure werden 25 g 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird auf dem Ölbad 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden, die umkristallisiert werden, wobei 0,8 g (35,4%) N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrobromid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 233 bis 234° C (Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 4

Eine Lösung wird aus 1,3 g N-Phenyläthyl-3-benzyloxy-9-azamorphinan, 40 ml konzentrierter SaIzsäure und 20 ml Äthanol hergestellt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion werden Wasser und Äthanol abgedampft, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,8 g N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan-hydrochlorid als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 239—241 C (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 75%.

Infrarotspektrum: r^'cni"¹: 3200 (OH).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₈ON₂ · HCl:

Berechnet ... C 71,76, H 7,59, N 7,28;
gefunden .... C 71,55, H 7,48, N 7,33%.

In der gleichen Weise wird N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrochlorid [Schmelzpunkt 245° C (Zersetzung)] aus N-Benzyl-S-benzyloxy^-azamorphinan hergestellt.

Beispiel 5

^v

Eine Lösung wird aus 3,0 g 2-Phenyläthyl-4a-(3-hydroxyphenyl)-decahydrocinnolin, 4,0 ml konzentrierter Salzsäure, 30 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 20 ml einer wäßrigen 37%igen Formaldehydlösung herge-

stellt. Die Lösung wird auf dem Wasserbad 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Äthanol abgedampft und das verbleibende Gemisch mit 28%igem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von Äther kristallisiert. Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 g N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farb-

lose Prismen vom Schmelzpunkt 178—180° C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 80,3%.
Infrarotspektrum: vj^cm"¹: 3480 (OH).

Elementaranalyse Tür C₂₃H₂₈ON₂:
Berechnet ... C 79,27, H 8,10, N 8,04%;
gefunden .... C 79,55, H 8,32, N 7,93%.
In der gleichen Weise werden N-Cyclopropylmethyi-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 172 bis 174°C) und N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 141—142° C) aus 2-Cyclopropylmethyl-4a-(3-hydroxyphenyl)-decahydrocinnolin bzw. 2-A1-IyI - 4 a - (3 - hydroxyphenyl) - decahydrocinnolin hergestellt

Beispiel 6

4,8 g N- Phenyläthyl - 3 - benzyloxy - 9 - azamorphinan-hydrochlorid werden in 100 ml Äthanol gelöst Zur Lösung wird 1 g 10%ige Palladiumkohle gegeben. Die katalytische Reduktion wird in strömendem Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Normaldruck durchgeführt, bis 240 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert Durch das Filtrat

50

wird Ammoniakgas geleitet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand ausÄthanol umkristallisiert, wobei 2,18 g N-Phcnyläthyl-S-hydroxy^-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178—180° C erhalten werden. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotabsorptionsspektrum bestätigt. Wenn die Verbindung mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung gemischt wird, wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes festgestellt.

In der gleichen Weise werden N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 172 bis 174° C) und N - Allyl - 3 - hydroxy - 9 azamorphinan (Schmelzpunkt 141—142° C) aus N-Cyclopropylcarbonyl -3 -hydroxy - 9 - azamorphinan bzw. N-Acryloyl-3-hydroxy-9-azamorphinan hergestellt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,8 g Phenyläthylbromid und 1,3 g Natriumbicarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird zu 2,5 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von Äther kristallisiert. Die hierbei erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,8 g N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178—180° C erhalten werden Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotabsorptionsspektrum bestätigt. Ferner findet keine Erniedrigung des Schmelzpunktes statt, wenn sie mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung gemischt wird.

In ähnlicher Weise werden N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 178—180° C), N-Cyclopropylmethyl - 3 - hydroxy - 9 - azamorphinan (Schmelzpunkt 172—174°C) und N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 141—142° C) aus Benzylbromid, Cyclopropylbromid bzw. Allylbromid hergestellt.

Beispiel 8

2 g Lithiumaluminiumhydnd werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert. Zur Suspension werden 3,5 g N-Benzoyl-3-hydroxy-9-azamorphinan in 50 ml wasserfreiem Dioxan getropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids mit einer geringen Wassermenge zersetzt. Die Dioxanschicht wird durch Dekantieren abgetrennt. Der verbleibende feste Stoff wird in wäßriger Salzsäure gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit der Dioxanschicht vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei 2,0 g N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 124° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₆ON₂:
Berechnet ... C 79,00, H 7,84, N 8,78%;
gefunden .... C 78,85, H 7,86, N 8,79%.

In der gleichen Weise wird N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan (Schmelzpunkt 178—180⁰C) aus N-Phenylacetyl-3-hydroxy-9-azamorphinan hergestellt.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 3 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan,

2 g Allylbromid, 3 g Natriumbicarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 120 130° C gerührt. Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel und ein Überschuß des Allylbromids abgedampft und

ίο der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein rotbraunes öl erhalten wird. Dieses öl erstarrt bei Zusatz eines Gemisches von Äther und n-Hexan, wobei N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als blaßgelbes Pulver erhalten wird. Das Pulver wird aus Äther umkristallisiert, wobei 1,85 g farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 141—142° C (Zersetzung) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 85%.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₄ON₂:

Berechnet ... C 76,02, H 8,51, N 9,85%;
gefunden .... C 76,28, H 8,45, N 10,03%.

Infrarotspektrum: j.^'cm"¹, 3400 (OH), 1650
(C = C).

Beispiel 10

2,4 g N-Acryloyl-S-acryloyloxy^-azamorphinan

werden in 300 ml Äther gelöst. Zur Lösung wird unter Rühren eine Suspension von 2,4 g Lithiumalumin-umhydrid in 100 ml Äther getropft. Das Gemisch wird

3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer geringen Wassermenge zersetzt, wobei mit Eiswasser gekühlt wird. Zum Gemisch wird Ammoniumchlorid gegeben, worauf kräftig gerührt wird. Die Ätherschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird ab-

4c gedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei 1,2 g N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinar. als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 140—142 C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 62%. Das Produkt stimmt der gemäß Beispiel 9 hergestellten Verbindung im Infrarotspektrum überein.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 3,0 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan, 2,0 g 3,3-Dimethylallylbromid, 1 g Natriumbicarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 150 bis 155° C gerührt. Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel und überschüssiges 3,3-Dimethylallylbromid abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei eine rotbraune Fällung zurückbleibt, die aus Äther kristallisiert wird, wobei 2,16 g N-(3,3-Dimethylallyl)-3-hydroxy-9-azamorpb.inan als blaßgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 183—185" C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 68,3%.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₈ON₂:
_6<; Berechnet ... C76,88, H9,03, N8,97%;
gefunden .... C 76,80, H 8,96, N 8,09%.

Infrarotspektrum: v^cm"¹: 3400 (OH), 1600 (C = C).

Beispiel 12 Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1,5 g N-(3,3-DimethylacryloyI)-3-(3 3-dimethylacryloyloxy)-9-azamorphinan in 200 ml Äther wird unter Rühren eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer geringen Wdssermenge zersetzt, während mit Eiswasser gekühlt wird. Nach Zusatz von Ammoniumchlorid wird das Gemisch kräftig gerührt. Die Ätherschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei 0,8 g N-(3,3-Dimethylallyl)-3-hydroxy-9-azamorphinan als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 183 bis 185° C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 69,2%. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotspektrum und dadurch bestätigt, daß ein Gemisch mit der gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung keinen erniedrigten Schmelzpunkt zeigt.

Beispiel 13

1.3 Gewichtsteile N-Cyclopropylcarbonyl- 3-cyclopropylcarbonyloxy-9-azamorphinan und 1 Gewichtsteil Lithiumaluminiumhydrid werden in 80 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer geringen Menge Wasser zersetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt, wobei ein gelbes öl erhalten wird. Das ölige Material wird mit Äther angerieben, wobei ein fester Stoff erhalten wird, der aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wobei 0,8 Gewichtsteile N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C erhalten werden.

Elemcntaranalyse Tür C₁₉H₂₆ON₂:

Berechnet ... C 76,02, H 8,78, N 9,39%;
gefunden .... C 76,02, H 8,44, N 9,22%.

1 5Gewichtsteile N-Cyclobutylcarbonyl-3-cyclobutvlcarbonyloxy-9-azamorphinan und 1,5 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 Volumteilen wasserfreiem Dioxan suspendiert. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt" Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer geringen

,o Wassermenge zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt, wobei 1,0 Gewichtsteile eines Pulvers erhalten werden. Das pul'verförmige Material wird aus Äther umkristal-

,s lisiert wobei farblose Nadeln von N-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan vom Schmelzpunkt 124 bis 127° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₈ON₂:

Berechnet ... C 76,88, H 9.03, N 8.97%;
gefunden ... C 76,48, H 9,01. N 8.95%.

Beispiel 15

10 Gewichtsteile N-Cyclopentylcarbonyl-3-cyclopentylcarbonyloxy-9-azamorphinan und 10 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 Raumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe einer geringen Wassermenge zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die so erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes öl erhalten wird. Das öl wird mit Äther angerieben, wobei es zu einem festen Material erstarrt. Das feste Material wird aus Äther umkristallisiert, wobei 3,15 Gewichtsteile N-Cyclopentylmethyl-S-hydroxy^-azamorphinan als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 174,5 bis 175,5' C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₁H₃₀ON₂:

Berechnet ... C 77,25, H 9,26, N 8.58%;
gefunden .... C 77,31, H 9,26, N 8,29%.

Hierzu 1 BIaU ZeichnungiMi

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 9-Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel

d) ein N-Acyl-9-azamorphinan der allgemeinen Formel

R₁O