DE2011885B2

DE2011885B2 - M-Dihydro-S-carboxY-cyclonentano (h)-chinolon-(4)-derivate. Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2011885B2
Application number: DE2011885A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr.Phil. Berger; Alfred Dr.Phil. Rhomberg; Winfriede Dr.Med.Vet. Sauer; Kurt Dr.-Ing. Stach; Wolfgang Dr.Med. Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1970-03-13
Filing date: 1970-03-13
Publication date: 1980-08-07
Also published as: FI49501C; ZA711607B; AT303735B; CS161899B2; JPS462928A; PL82724B1; IL36397A; DK129839B; NL145854B; RO58367A; SU434653A3; FR2085701B1; FI49501B; AT303734B; GB1282076A; FR2085701A1; DE2011885C3; SE361313B; IE35111L; IE35111B1

Description

in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.

2.1-[Propen-(l')-yl-(l')]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4).

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Chinoloncarbonsäure der Formel Il

COOH

(H)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

Z X

WCH₂-CH-R, (III)

in der Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X und Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, unter Abspaltung von Z und dem Aminwasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der α-Wasserstoffatome eliminiert, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2 sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Allyl-chinolon der Formel IV

COOH

(IV)

mil starken Basen, gegebenenfalls bei erhöhler Temperatur, umlagert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt

5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Harnweginfektionen.

Gegenstand der Erfindung sind neue l,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel I

COOH

CH = CH-R,

in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,

deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Harnweginfektionen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gram-negativen und gram-positiven Mikroorganismen wie z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Infektionskrankheiten bekannt sind. Da die Substanzen I eine überraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten, sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet. Die hervorragende pharmakologische Wirksamkeit der beanspruchten Substanzen wird durch den folgenden Versuchsbericht verdeutlicht.

Versuchsbericht
Untersuchte Verbindungen

I = 1-[Propen-(r)-yl-(r)]-1,4-dihydro-3-carboxy-cy-

clopentano-(h)-chinolon-(4)

II = 1 -Vinyl- M-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-ih)-

chinolon-(4)

A = N-(5-nitro-2-furfuryliden)-1-amino-hydantoin
[»Nitrofurantoin«]

Durch] lihrung der Versuche

Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Die Cyclopentanochinolon- Verbindungen wurden mit Hüte lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallel laufende Kontrollverdünnungsi einen eine gcrmistatischc Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkon/.cntralionen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Cyclopentanochinolon-Verbindungen. Die in den Tabellen genannte germislatische Minimalkon/cntration ist die niedrigste Kon/.en-

tration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterien wachstum vollständig unterdrückte.

Tabelle 1

Bakteriostatische Wirkung in vitro

Tabelle 3

Akute orale Toxizität an der Maus

Substanz

LDso (mg/kg)

Keimart ( ) Keimstamm

Absolut bakteriostatische Minimalkonzentration in μg/ml

I II A

I
A

960
250

Staphylococcus aureus	2	8	8
(103)
Escherichia coli (106)	0,125	0,25	4
Proteus vulgaris (206)	0,067	0,25	128
Pseudomonas aeruginosa	16	>16	>12ε
(195)
Aerobacter aerogenes	0,031	—	8
(91)

Tabelle 2

Il

1100 1200 1120 1000 1093

1 :182 1 : 180

:54 :30

:40

ίο Zur Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darüber hinaus zu bemerken, daß bei der Toxizitätsprüfung Dosen angewandt wurden, die weit über der therapeutischen Dosis liegen, ohne daß Schädigungen der Tiere beobachtet wurden.

i) Eine Angabe der ED50 ist nicht sinnvoll, da bei Harnweginfektionen keine akuten tödlichen Ausfälle wie bei Systeminfektionen auftreten.

Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter

id Weise Chinoloncarbonsäure der Formel Il
O

COOH

Bakteriostatische Wirkung des Urins bei der Ratte nach -' oraler Gabe

Bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegen Escherichia eoli (106), umgerechnet auf 50 (75) ml Urin pro 22 Stunden nach 20 mg Substanz pro kg Körpergewicht bei 6 (9) Ratten. Jeder Wert stammt aus einem Versuch.

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die neuen Derivate hinsichtlich ihrer germistatischcn Wirksamkeit dem bekannten Handelsprodukt (Nilrofurantoin) überlegen sind.

Tabelle 2 zeigt die bakteriostatische Wirkung des Urins bei der Ratte nach oraler Gabe der Cyclopentanochinolon-Derivate. Die gefundenen Werte zeigen, daß die neuen Verbindungen überraschenderweise eine erheblich bessere in vivo-Wirkung als das bekannte Handelsprodukt A aufweisen, insbesondere im Harntrakt, so daß sie zur Behandlung von Infektionen des Harntrakles besonders geeignet sind.

Zufolge dieser Eigenschaften der neuen Cyclopentanochinolon-Verbindungen stellen diese eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar, da mit ihnen eine zuverlässige Bekämpfung der durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen, sonst schwer heilbaren Harnweg-Infektionen durchführt werden kann.

Die Toxizität der neuen Cyclopentanochinolon-Derivate ist, wie bereits ganz allgemein bei anderen Cyclopentanoehinolon-Derivaten ähnlicher Konstitution und Wirkung festgestellt, beträchtlich geringer als diejenige der verwendeten Vergleichssubstanz A. In der folgenden Tabelle 3 ist die akute orale Toxizität einer charakteristischen Verbindung der vorliegenden Anmeldung den Daten der bekannten Vergleichssubstan/ A gegenübergestellt.

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Z X

I I

(X)CH₂-CH-R₁

(IH)

in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und X und Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
unter Abspaltung von Z und dem Amin-Wasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der Λ-Wasserstoffatome eliminiert.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri die Methylgruppe darstellt, kann auch erhalten werden, indem man in an sich bekannter Weise das Allylchinolon der Formel IV

(IV)

COOH

CH = CH,

mit starken Basen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umlagert.

Die nach den vorstehend genannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

Bei der Kondensation der Verbindungen II und III empfiehlt es sich, für die Gruppen Z und X verschiedene aktive Reste zu verwenden, um eine eindeutige Kondensationsrichtung sicherzustellen. Z ist dabei vorzugsweise Halogen (insbesondere ein |od- oder Bromatom) oder ein Sulfonsäurercst. während X ein Brom- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe

darstellt, die gegebenenfalls durch einen leicht abspaltbaren Rest blockiert ist Die Kondensation erfolgt unter alkalischen Bedingungen, z. B. unter Zusatz tertiärer Amine, die die freiwerdende Sjure HZ zu binden vermögen. Falls die Gruppe X ebenfalls den Rest einer Säure bedeutet, kann deren Abspaltung ebenfalls unter diesen Bedingungen erfolgen. Falls X eine Hydroxygruppe oder ein Derivat derselben bedeutet, das unter alkalischen Bedingungen nicht abgespalten wird, dann läßt sich diese Gruppe mit wasserbindenden, sauren Mitteln wie z. B. Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd unter Ausbildung der Vinylrioppelbindung eliminieren.

Bei der Umlagerung des N-Allylchinolons der Formel IV wird vorzugsweise mit wäßrigem Alkali, z. B. wäßriger Natronlauge oder starken organischen Basen, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern (Alkohol, zyklischen Äthern oder Dimethylsulfoxyd) erwärmt Falls das N-Ally!chinolon aus Chinolon und Allylestern von starken Säuren un^er Zusatz säurebindender Mittel (schwaches Alkali oder tertiäres Amin) hergestellt wird, kann man durch anschließendes Kochen nach Zusatz stärkerer Basen die Umlagerung direkt im gleichen Gefäß ohne Zwischenisolierung des Allylchinolons durchführen.

Die Oberführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze erfolgt in an sich bekannter Wei c z. B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen anorganischen Base oder einem unschädlichen Amin.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

Beispiel I

1-[Propen-(r)-yl-(l')]-1.4-dihydro-3-carboxy-

cyclopentano-(h)-chinolon-(4)

Variante a)

46 g i.4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 460 ml Dimethylformamid suspendiert, dann werden 165 g Kaliumcarbonat, 3 g Kaliumjodid und 78 g Allylbromid zugegeben und 2 Std. bei 100⁰C gerührt. Anschließend werden noch einmal 48 g Allylbromid und 1,5 g Kaliumjodid sowie 82,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und 4 Std. bei 100°C weitergerührt. Dann wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, das anorganische Material ;nit heißem Dimethylformamid nachgevaschen und das Filtrat sowie das Waschfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Der Vakuumeindampfrest wird 5 Std. mit 600 ml 5 η-Natronlauge und 200 ml Äthanol auf 100⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen säuert man mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 2 an und filtriert di*: abgeschiedene Carbonsäure ab. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 21,5g reines 1-[Propan-(r)-yl-(l')]-

l,4-dihydro-3-carboxy-cyciopentano-(h)-chinolon-(4)
erhalten; Fp. 207-2JO⁰C.

Variante b)

400 mg 1 -Allyl-1 /t-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 6 ml 5 η-Natronlauge und 2 ml Äthanol 5 Std. zum Rückflußsieden erhitzt. anschließend wird etwas Wasser hinzugefügt, mit 5 η Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene 1-[Propen-(l')-y I-(!')]-1,4-dihydro-3-ca rboxy-cyclopen ta no-(h)-chinolon-(4) (380 mg) abfiltriert und getrocknet. Umkristallisation kann aus Dimethylformamid erfolgen. Fn.2O7-21O^rC.

Eine bessere Ausbeute und ein reineres Produkt (Fp. 200-202⁰C) erhält man, wenn man statt Äthanol ah Lösungsvermittler Äthylenglykol verwendet Die Protonen der Vinylgruppierung stehen laut NMR-Spektroskopie in cis-Anordnung.

Beispiel 2

1 -Vinyl-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopen t a no-(h)-chinolon-{4)

14,48 g S-Carbäthoxy^-hydroxy-cyclopentano-ih)-chinolin. 59,2 g Kaliumcarbonat und 5,64 g Kaliumjodid werden in 145 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100—110⁰C eine Mischung von 40 g l-Chlor-2-methoxyäthan und 128 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Waschfiltrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrest wird eine halbe Stunde mit einer Mischung aus 115 ml 2 η Natronlauge und 28 ml Dioxan zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,0 g 1-[/?-Methoxyäthyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopen tano-(h)-chinolon-(4). Die Verbindung kann aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert werden; Fp. 222 -226°C.

2.5 g i-fjS-MethoxyäthylJ-M-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden I¹A Stunden mit 25 ml 48°/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf 100-110° C erhitzt. Dann wird in 125 ml Wasser eingetragen, abgesaugt und getrocknet Es werden 2,2 g nahezu reines 1-[/3-Hydroxy-äthyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyelopentano-(h)-chinoion-(4) erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Dioxan/Dimethylformamid-Gemisch schmilzt die Verbindung bei 240 — 24 PC

500 mg 1-[^-Hydroxy-äthyl]-1,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitroben/.ol auf 140⁰C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durchgclcitet. Das Fortschreiten der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatogramm gefunden wird. Das bei der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation). Nach beendeter Reaktion wird mit ca. 50 ml Ligroin verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes Öl ab. Die überstehende Ligroin/Nitrobenzol-Lösung wird abdekantiert und das zurückbleibende Öl mit Isopropanol angerieben und kristallisiert. Man erhält 310mg nahezu reines l-[,9-Chlor-äthyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Dioxan (3 :7) schmilzt die Verbindung bei 252-253° C.

1 g 1-[/?-Chloräthyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 10 ml absol. Dioxan suspendiert und eine Lösung von 920 mg NatriummetaH in 20 ml Methanol zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend mit 30 ml Wasser versetzt und mit 5 η Salzsäure angesäuert (pH = 2). Das abgeschiedene, chromatographisch nahezu reine 1 - Vinyl- 1.4-dihydro 3-carboxy-cyciopentano-(h)-chinolon-(4) wird abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 850 mg). Umkristallisation kann aus Dimethylsulfoxyd erfolgen. Die Verbindung hat dann einen ZersetzunüSDLinkl um 260 —270"C.

Claims

Patentansprüche:

1. l,4-Dihydro-3-c?rboxy-cyclopentano(h)-chinolin-(4)-derivate der allgemeinen Formel I

(D

COOH

CH = CH-R₁