DE2009685A1

DE2009685A1 - In 1-Stellung substituierte Derivate von 3,4-Dihydrocarbostyril

Info

Publication number: DE2009685A1
Application number: DE19702009685
Authority: DE
Inventors: Herbert John Edwardsburg Mich. Havera (V.St.A.)
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1969-03-03
Filing date: 1970-03-02
Publication date: 1970-09-17
Also published as: US3629266A; US3682920A

Description

DR. IKG. F.

DIFI*. Uta. β. PITIJS DR.B.T.PCCHMAHN DR. Mf G. D. BSHRSNS PATXItTANWlLTI

S MÜNCHENΘΟ SCHWMaEHSTRASSE 3 MLBFOS 23 0· Sl

TBLBOBAMMADMSIBi FBOTBOTFATBUT ΜΟΝΟΒΒ«

1Α-37

B e a c h r e i b u ng au der Patentanmeldung

IiHBS LABORATORIES, IHC . Elkhart, Indiana 46514» U.S.A. betreffend:

"In 1-Stellung substituierte Derivate von 5»4-Dihydroearbostyril"

Die Erfindung bezieht sich auf in 1-Stellung substituierte Derivate von 3>4— Dihydrocarbostyril mit vorteilhaften phärmakologischen Eigenschaften, die sie insbesondere als analgetische (schmerzstillende). Mittel geeignet machen,

- ■ ι

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Strukturformel:

worin R ein Wasserstoffatom, die Gruppe

OCH.

00983 8/23 0

512

ι I Äfi

oder die OH-Gruppe vertritt, E für eine der Gruppen

oder

steht, X ein Wasserstoff- oder

Halogenatom und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf übliche Weise hergestellt, indem man ein Metallsalz von 3,4—Dihydrocarbostyril herstellt und dieses in Anwesenheit einer starken Base mit einen geeigneten Halogenalkylamin umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsv/eise in zwei Stufen durchgeführt, d.h. man bereitet zunächst das Metallsalz des 3>4~Dihydrocarbostyrils, indem man dieses mit einer starken Base, wie Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumhydrid, Kaliummethoxid oder ähnlichen Verbindungen oder mit einem Metall, wie Natrium, unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines unter diesen Bedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt und das Reaktionsgemisch wird solange unter Rückfluß gehalten, bis man sicher ist, daß die Umsetzung vollständig ist. Entsprechende Reaktionsbedingungen gelten auch für die Umsetzung* des Metallsalzes mit dem Halogenalkylamin.

Das als Ausgangsstoff dienende 3,4—Dihydrocarbostyril kann vor der Umsetzung mit dem Halogenalkylamin in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung mit den oben erwähnten Substituenten "R" substitu-

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iert sein. Solche Verbindungen sind ohne weiteres verfügbar und ihre Herstellung wird daher hier nicht beschrieben.

Eine erfindungsgemäße, in 5-, 6-, ?- oder 8-Stellung durch die Hydroxygruppe substituierte3,4-Dihydroearbostyrilverbindung kann hergestellt werden aus einer Verbindung, die an entsprechender Stelle durch ein geeignetes Oxyradikal, E.B. die Benzylöxygruppe, substituiert ist. Das Eeaktionsprodukt des öxysubstituierten 3,4-Dihydrocarbostyrils mit Halogenalkylamin kann dann hydriert werden, so daß sich .die entsprechende Hydroxyverbindung bildet. Diese Reduktion oder Hydrierung laßt sich ohne weiteres auf bekannte Weise durchführen. Die Herstellung dieser Hydroxyverbindung wird in den Beispielen näher beschrieben.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach folgender Gleichung:

+ Z —

009838/23 0 5

1A-?? 512

Bei der obigen Reaktion bedeutet I ein Metall wie Natrium oder Kalium und Z ein Halogen.

Eine in 5-, 6-, ?- oder 8-Stellung mit einer Hydroxylgruppe substituierte Verbindung kann gemäß der folgenden Gleichung hergestellt werden, bei welcher aus illustrativen Zwecken ein Benzyloxyradikal vorgesehen ist:

GII₂O

(CH.)

2'n

Bei der Herstellung der iait einer Hydroxygruppe substituierten Verbindung wird die .Reduktion der Benzyloxyverbindung üblicherweise unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator durchgeführt, obgleich andere Katalysatoren ebenfalls verwendet werden können.

Me erfindungsremäSrr. Verbindungen können als freie Basen isoliert v.'erd'-i;, v.-erden Jedoch vci :vir._ rv;oise eis wasserl^: liehe iStiure-Aüditionssalze F<?-;onr,(; v.. /ju::i Einarbeiten in.

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" ■■.'.:■ 1A-37 512

Arzneimittel "bildet man zweckmäßigerweise pharmakologisch zulässige Salze. Zufriedenstellende, nicht-toxische, wasserlösliche Säure-Additionssalze können von.Mineralsäuren, wie Halogensäuren oder Schwefelsäure gebildet werden oder auch von organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure und anderen ähnlichen Säuren. Die Herstellung dieser Additionssalze ist im einzelnen in den Beispielen beschrieben.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und insbesondere als analgetische (schmerzstillende) Mittel- brauchbar sind.

Derartige Arzneimittel können auf übliche Weise hergestellt ^ werden, wobei man eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe in Form, der freien Base oder als pharmakologisch zulässiges Säure-Additionssalz einarbeitet. Zweckmäßigerweise stellt man diese Arzneimittel so her, daß man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel einschließlich Bestandteilen,wie Füll- oder Trägermittel, Verdünnungs- oder Bindemittel" u.dgl., wie sie allgemein in

■ verarbeiten pharmazeutischen Präparaten angewandt /werden.· Die Arzneimittel können in festem Zustand als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien oder im flüssigen Zustand als Lösungen oder Suspensionen hergestellt und verwendet werden. Es können Dosierungsformen vorgesehen sein, die sich für orale, *

subkutane, intraperitoneale oder andersartige Verabreichung eignen. Das pharmazeutische Vehikel kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze, wie Zel<lulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talk u.dgl. umfassen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis üblich sind. Einheitsdosierungen . (ein besonders Gewicht wie mg oder g) von aktivem Bestandteil im Arzneimittel können derart variiert vier den·, daß der Wirkstoff in einer Menge vorhanden ist, welche den gewünsch- ··· ten.therapeutischen Effekt ohne unerwünschte Nebenwirkungen gewährleistet und es dem Arzt ermöglicht, die Dosierung entsprechend einzustellen. Eine Dosis kann dabei gelten als

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Verhältnis zwischen dem Gewicht an verabreichtem Wirkstoff zu dem Körpergewicht des Pabienten und wird im allgemeinen als mg/kg ausgedrückt.

Die tägliche Gesamtmenge an Wirkstoff, die einem Patienten verabreicht wird, liegt vortexlhafterweise zwischen etwa D₁O^ und 1,0 g, kann jedoch selbstverständlich gemäß den Erfordernissen der Therapie variiert werden.

Zwecks Feststellung und Messung der analgetischen Wirksamkeit der erfxndungsgemaßen Verbindungen wurden Arzneimittel, die sie als Wirkstoffe enthielten, einer Gruppe von Versuchstieren verabreicht. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit wurde eine Methode benutzt, die beschrieben ist in Bianchi, G. und Franceschini, J., in "Experimental Observations on Haf filer's Method for Testing Analgesic Drugs", Di-i t. J. Pharmacöl. , 9:280 ( 1 ~i ^C34).

Arzneimittel, wo Lohe die erfiadungsgemäßen Verbindungen ent- *h..i i.i ten, zeigten eine anaigetische Wirksamkeit, wenn sie subkutan und Lntrap«ritoneal getrennten Gruppen von je 20 Mäusen Vt rabrej.t'hf; wurden. Ein entschiedener Anstieg der Schwelle für üclii;i-.irzempfindung zeigte sich bei Dosen von 25 bis 100 mf;/kg Wirkstoff. Bei einer derartigen Behandlung zeigten ^lj bis 75 7° der Versuchstiere Analgesie, was bei den nichtbeiiandelten Gruppen nicht der Fall war.

Die erfxndungsgemaßen Verbindungen antagonisierten auch die ötimulanzwirkung von Histamin und Serotonin. Außerdem wurden bei Wirkstoffen aus der Gruppe der erfxndungsgemaßen Verbindungen antiadrenergische Eigenschaften festgestellt.

Die Toxizität der Verbindungen ist gering. Bei intraperitonealer Verabreichung wurde
464 mg/kg festgestellt.

ler Verabreichung wurde für Mäuse ein LD^Q-Wert zwischen 68 und'

- 7 009838/230S

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In den folgenden Beispielen sind einige erfindungsgemäße Verbindungen und ihre Herstellung beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch keinen einschränkenden Sinn besitzen, da die Erfindung die gesamte von der oben angeführten allgemeinen Formel umfaßte Gruppe betrifft.

B ei s ρ ie 1 1

1-/~2-(4-Hydroxy-A~phenyl-1-piperidyl)äthyl_7-3 ,4-dihydrocarbo styril-Semioxalat

Zu 15,0 g (0,1 Mol) 3,4-Dihydrocarbostyril in 100 ml trockenem Xylol wurden vorsichtig 5>0 g Natriumhydrid unter Rühren zugefügt, wonach das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß weitergerührt wurde. Zu der abgekühlten Lösung wurden dann vorsichtig 5»0 g Natriumhydrid zugegeben, worauf noch 15₅O g 4-Phenyl-4~hydroxy-1- (2-chloräthyl)piperidinliydrobromid zugefügt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurden weitere 15i0 g (insgesamt 0,094 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxy-1-(2-chloräthyl)piperidinhydrobromid zugefügt und das Gemisch unter Rühren 4 h unter Rückfluß gehalten, wonach die Löruui abgekühlt und Wasser zugegeben wurde, um die anorganischen Bestandteile zu losen. Dann imrde Chloroform zugefügt und die organische Schicht von der wäßrigen Schicht getrennt und mit -Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach Einengen der organischen Lösungsmittel im Vakuum blieb ein öliger Rückstand zurück, der nicht kristallisieren wollte·, das noch nicht umgesetzte 3,4-Dihydrocarbostyril wurde dann abdestilliert, Fp. 160 bis 164 0 bei 0,3 mm. Der Rückstand wurde in Methanol, gelöst, ^GHOl_{3 166ü CEi}-1 ^j^ carbonyl), 3600 cm"¹ (freies OH) max '

3400 cm" (gebundenes OH). Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 5,4 g (0,06 hol) Oxalsäure zu den 21,0 g (0,06 Mol) freie Base. Bei Zugabe von iither fiel sofort ein Feststoff aus, der aus einem Gemisch von Methanol, Wasser und MiP umkristnllisiert v.oirde. i-.u^beute ^₅O g, irp. Z;^;7 bis 23B⁰C.

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IAD ORIGINAL

1A-37 512 - 8 Analyse für C₂XH₂^N₂O₄; C, H N

ber. 69,84 6,89 7,08

gef. 69,62 6,77 7,14

Beispiel 2

1-/"~3-(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl_7-3,4-dihydrocarbostyril-Oxalat

Zu 20 g (0,13 Mol 3,4-Dihydrocarbostyril in 200 ml trockenem Xylol wurden 7,2 g (0,3 Mol) Natriumhydridsuspension zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluß gerührt. Nach Kühlen der Lösung wurden 31 g (0,13 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperazin in 50 ml Xylol tropfenweise zugegeben und das Gemisch unter Rühren 15 h unter Rückfluß gehalten. Während des Erhitzens nahm die Lösung, eine Orangefärbung an. Das Gemisch wurde gekühlt und Wasser zugegeben, um die anorganischen Bestandteile zu entfernen. Dem Gemisch wurde Chloroform zugefügt und die organische Schicht von der wäßrigen Schicht getrennt. Nach Entfernen des Xylols und Chloroforms im Vakuum blieb ein öliger Rückstand, der 43 g wog. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 10,8 g (0,12 Mol) Oxalsäure zu dem Öl in Methanollösung. Es bildete sich sofort ein Feststoffe, der abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2-Propanol, Wasser und Äther mit' Holzkohle umkristallisiert wurde. Ausbeute 21 g, Fp. 210 bis 211⁰C.

Analy«	3 für C₂₄H₂₉N₃O₅:	N	(basisch)	N	(gesamt) ·
	ber. gef.	VN VN	,19 ,22	9, 9,	,55
Bei	spiel 3
1-/~3-(4-m-Chlorphenyl- styrol-Maleat	1-piperazyl)propyl_7-3	,4-dihydrocarbo-

Zu 250 ml warmem Xylol wurden 1,69 g Natrium zugefügt und

- 9 009838/2305

1A-37 512 ....'-.

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das Gemisch lint er Rühren 1/2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurden der lösung 10,2 g (0,07 Mol) 3,4-Dihydroearbostyril zugefügt und das Gemisch weitere 2 h unter Rückfluß gerührte Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 19,3 g (0,07 Mol) 4-n-Chlorphenyl-1-(5-chlorpropyl)piperazin zugegeben und die Lösung weitere 15 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde heiß filtriert, um die anorganischen Bestandteile zu entfernen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen öligen Rückstand der 13,1 g wog. Durch Zugabe von 4,64 g (0,04 Mol) Maleinsäure in Methanol zu der freien Base wurde das Maleat hergestellt. Es fiel als Peststoff an, der aus 2-Propanol mit Holzkohle und dann nochmals aus 2-Propanol, Athylacetat und Ither umkristallisiert wurde. Ausbeute 7,0 g, J7p. 137 bis 139°C.

Analyse für C₂₆H₅QClN₅Oc?	N	(gesamt) E	(basisch)
ber.	8,	,40 2,	80
gef.	8.	,4-5 2,	86
Beispiel 4
1-/~3-(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl_7-6-benzyloxy-3	,4-dihydro-
carbostyril-Oxalat

Zu 10,0 g (0,04 Mol) 6-Benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml Xylol wurden 2,0 g (0,04 Mol) Natriumhydrid zugegeben ^ und das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 h auf Rückflußtempe- ratur gehalten. Dann wurden der Lösung 9,5 g (0,04 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperazin zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 h unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen und Zugabe von Wasser, um die anorganischen Bestandteile zu lösen, wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Xylol wurde im Vakuum abgetrieben und hinterließ einen öligen Rückstand,-der nicht kristallisieren wollte. Durch Zugabe von 3,15 g (0,035 Mol) Oxalsäure zu den 16,0 g freie Base wurde das Oxalat erhalten. Der sich sofort bildende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristalllsiert. Ausbeute 8,0 g, " - 10 -

009838/230 5

1A-37 512 - 10 -

185 bis 186⁰C.

Analyse für ^C3i^H35^N3°6^: 2L (gesamt) N (basisch)

ber. 7,71 5,14 *

gef. 7,67 5,15

Beispiel 5

1 _/~3-. (4-Phenyl-1-piperazyl )propyl_7-6-hydroxy~3,4-dihydrocarbostyril-Oxalat *

Zu 11,5 g (0,045 Mol) 6-Benzyloxy-3,4-dihydr©carbostyril in 100 ml Xylol wurden 2,5 g (0,05 Mol) Natriumhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch. 4 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalt en., Dann wurden der Lösung 10,7 g (0,04 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperazin zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 h unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen und Zugabe von Wasser, um die anorganischen Bestandteile zu lösen, wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Xylols im Vakuum blieb ein öliger Rückstand, der nicht kristallisieren wollte. Es wurden 20 g eines Öles erhalten, das der Debenzylierung unterworfen wurde. Die freie Base wurde in 100 ml absolutem Äthanol zusammen mit 5 g 5/oigem Palladium auf Holzkohle in ein Hydrierungsgefäß eingebracht und 12 h auf einem Druck von 3,5 kg/cm gehalten. Es wurden 6,8 kg Wasserstoff aufgenommen (theoretisch 7>25 kg). Die Lösung wurde filtriert und ergab nach Abtreiben des Äthanols im Vakuum wieder ein viskoses öl. Zu 16,0 g (0,044 Mol) der freien Base wurden 3,9 g (0,044 MoI) Oxalsäure in Methanol zugefügt und das Gemisch auf dem Dampfbad 10 min erhitzt. Beim Abkühlen der Lösung fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol, DMP und Wasser 3mal umkristallisiert wurde. > Ausbeute 10,0 g, Fp. 245 bis 246°C.

Analyse	für C	24^K29^N3°6⁵	ä	(gesamt)	N	(basisch)
		ber.	9,	24	3,	08
		gef.	9,	30	3,	09

- 11 009838/2305

ORIQfNAL fNSPECTED

2OO9685

1A-57 512

Be i s ρ i el

dihydrocarboetyril

Zu 25,0 g (0,-10 Mol) 7-Benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml Xylol wurden unter Rühren 5»5 6 Natriumhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 4 h auf Rückflußtemperatur gehalten, worauf die Lösung abgekühlt und ihr 26,7 6 (0,10 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorphenyl)-piperazin in 50 ml Xylol zugefügt wurden. Nachdem das Reaktionsgemisch noch weitere 4 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten worden war, wurde die Lösung wieder abgekühlt und Wasser zugegeben, um die anorganischen Stoffe zu | lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Nach Abtreiben des Xylols im Vakuum blieb ein öl zurück, das sich verfestigte. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und 2mal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 25,0 g, Fp. 109 bis 111°C.

Analyse für (	N (gesamt)
	8,87
	8,61
J₂₉H₅₂FN₅O₂:
ber.
gef.

1-^^r"3-(4-p-FluQrphenyl-1-piperazyl)propyl_7'-7-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-Oxalat

Zu 10,0 g (0,Θ2 Mol) der freien Base wurden 1,8 g (0,02 Mol) Oxalsäure zugefügt. Es bildete sich fast augenblicklich ein Feststoff, der 2mal aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert va^de. Ausbeute 6,0 g, Fp. 163 bis

164°C.	für (	N (gesamt)	N (basisch)	- 12
Analyse		7,46	2,46
		7,40	2,45


	J₅₁H₅^FN₅O₆:
ber.
gef.

009838/2305

ORIGINAL INSPEGTED

1A-37 51?

Beispiel 7

1-/~3-(4-p-Fluorphenyl-1-piperazyl)propyl_7-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-Semioxalat

Zu 15,0 6 (0,032 Mol) 1-/~3-4-~p-Fluorphenyl-1-piperazyl)-propyl_7-7-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in 200 ml absolutem Äthanol wurden 2,5 S 10%iges Palladium auf Holzkohle zugegeben und das Gemisch 2 h bei einem Druck von 3,5 kg/cm hydriert. Es wurden insgesamt 4,54- kg Wasserstoff aufgenommen. Nach Abfiltrierten des Katalysators wurde das Piltrat im Vakuum eingeengt und hinterließ ein öl» ν,„ X. 3 3600 cm"

-1

max

(freies -OH), 3300 cm" (gebundenes -OH). Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 3,0 g (0,34 Mol) Oxalsäure zu 13,0 g (0,034 Hol) freier Base. Der erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 5,0-g, Fp. 209 bis 210⁰C.

Analyse für

H₂₇FN₅O₄:	C	,4-5	H	N	(gesamt)
ber.	64	,65	6,35	9,	82
gef.	63	6,14	9,	74

PATENTANSPRÜCHE :

- 13 -

009838/2305

Claims

DR. ING." F. WtIESTHOFF IHFX. IIK'G. O. VIlLS

DK. K. v. VJiCIUlANJi DR. ING. U. IiElTHENS

PATSMT VNWALTE

8 M Ü N CHE N 00 SCHWSiQIiRSTn, a

ΊΑ—^57

_ - 13 -

PATENTANSPRÜCHE

Verbindungen der allgemeinen Formel;

(GH₅)

2'n

worin E ein Wasserstoffatom, die Gruppe

OCH,

oder die OH-Gruppe vertritt, R für eine der Gruppen

oder

steht, X ein Wasserstoff- oder

Halogenatom und η eine ganze Zaiil von 1 "bis 5 ist j und ihre phärmakologisch zulässigen Salze.

003838/2 3

-37 - 14 -
2) 1-/"2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)äthyl_7-3,4-dihydrocarbostyril.
3) 1-/~3~(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl_7-3,4-dihydrocarbostyril.
4) 1-/~3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazyl)propyl_7-3,4-dihydrocarbostyril.
5) 1-/"3-(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl_7-6-benzyloxy-3,4-dihydrοcarbostyril.
6) 1-/~3-(4-Phenyl-1-piperazyl)propyl_7-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.
7) 1-/~3-(4-p-I«'luorplienyl-1-piperazyl)-propyl_7-7-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril.
8) 1-/~3-(4-p-i^lluorphenyl-1-piperazyl)propyl_7-7-liydroxy-3,4-dihydrocarbostyril.

0 0 9 B 3 B / r J Ü