DE2063173A1 - omega 5 Aryl 2 tetrazolyl fett saureamide - Google Patents

Description

DR. ING. F. WtTBSTIIOFF DIPL. ING. G. PÜXS DR.E.V.PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN OO

SCnWEIGER.STnASSE 2

ΡΙΟΤΧΟΤΠΤΧΝΤ

KBTTE TEL·. NR 66 20 51

U-38 966

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MILES LABORATORIES, IUO.

1127 Myrtle Street, Elkhart, Indiana 46514

U.S.A.

betreffend

CO -S-Aryl-^-tetrazolyl-fettsäureaiaide

Die Erfindung betrifft neue 6i)-5-Aryl-2-tetrazolylfettsäureainide, bei denen der Aryl-Anteil mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, und der Amid-Teil von einem heterocyclischen Amin gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel _Λ

- R

Ar-C

^VN = N

in der Ar ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter Phenylrest, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R ein monocyclischer stickstoffhaltiger üing ist, der über das

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Stickstoffatom mit der Carbonylgruppe verbunden ist. Zum Beispiel kann R ein Piperidyl-, Pyrrolidyl- oder Morpholinorest sein.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können leicht durch Aminierung eines Tetrazolyl-acyl-halogenids hergestellt werden, wobei man von der entsprechend substituierten Texra-_. zolylfettsäure als Ausgangssubstanz für das Acyl-halogenid ausgeht, das daraus- leicht durch Halogenierung erhalten werden kann. Geeignete Halogenierungsmittel sind u.a. Cyanurchlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid u.a. Das Tetrazolyl-acyl-halogenid wird dann mit dem entsprechenden cyclischen Ämin aminiert. Obwohl die -ueaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es günstig, die Halogenierung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, durchzuführen» Die Aminierung wird ebenfalls günstigerweise in einem Lösungsmittel für das Amin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Tetrahydrofuran u.a. Die Halogenierung kann vorteilhaft unter Rückfluß-Bedingungen durchgeführt werden, während die Aminierung bei Raumtemperatur gut abläuft. Andere Lösungsmittel für die Halogenierung sind Benzol und Toluol und andere Halogenierungsmittel sind Thionylbromid und Phosphoroxychlorid.

Die (ü -5-Aryl-2-tetrazolylfettsäure-Ausgangssubstanzen können gemäß dem in der USA-Patentschrift 3 453 285 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Reaktions-Gleichungen angegeben, in denen Ar, R und η die oben angegebene Bedeutung haben.

Ar - C^" ' f-°n^H2~ ° - ^0H SO Cl₂

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Die erfindungsgemäßen Mittel sind als entzündungswidrige Mittel geeignet·

Geeignete Arzneimittel können durch Zusammengeben einer oder mehrerer der erfindungsgeniäßen Verbindungen als aktiver Bestandteil mit Füllstoffen, Trägermaterialien, Streckmitteln und Excipientien, wie sie allgemein für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, hergestellt werden. Die Arzneimittel können in flüssiger oder fester Form als Tabletten, Kapseln, Suspensionen und ähnliche Dosierungsformen hergestellt werden, die für oralejintraperitoneale und andere übliche Verabreichungen geeignet sind. Die aktiven Bestandteile können mit den üblichen Verdünnungsmitteln oder Tablettierungs-Hilfsmitteln, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talcum und ähnlichen entsprechend den üblichen Herstellungsverfahren vermischt werden. Die Einheitsdosen (mg) der-aktiven Bestandteile in dem Arzneimittel können so variiert werden, daß die verwendete Menge geeignet ist, um das gewünschte therapeutische !»rgebnis zu erzielen, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, und um eine ausreichende Variation der verabreichten Dosen zu ermöglichen.

- Es wurde eine entzündungshemmende 'Wirkung beobachtet, wenn .Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiven Bestandteil enthielten, oral einer statistisch ausgesuchten Gruppe von Ratten, die zwischen 260 und 400 g wogen, verabreicht wurden. Die aktiven Bestandteile wurden nach einem Verfahren bestimmt, bei dem durch intrapleurale Verabreichung von Evans-Blau und Carragenen (0,075 ⁰A Evans-Blau, 0,025% Carragenen) eine Rippenfellentzündung verursacht worden war. Das entzündungshemmende Arzneimittel wurde oral eine Stunde, bevor die lösung intrapleural verabreicht wurde, gegeben. Nach 6 Stunden wurden die Tiere getötet und das Pleura exßudat gemessen·

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Für ;jede Bestimmung wurden Gruppen von 7 Tieren verwendet. Bei dieser Versuchsanordnung wurde durch Phenylbutazon eine prozentuale Abnahme des Pleuralexsudats von 31,1 $ erzielt. Im Vergleich hierzu erreichte man durch die Verbindung des Beispiels 1 eine prozentuale Abnahme von 61,2$. Die relative Wirksamkeit der Verbindungen mit einer 95$igen Sicherheit, bestimmt mit halblogarithmischen Dosisintervallen, verglichen mit Phenylbutazon, betrug daher 4,98 : 1 [3,61 - 5,36.] Andere erfindungsgemäßen Verbindungen ergaben ähnliche Werte.

Beispiel 1

N-3- [5'-(3''-Bromphenyl)-2 ' H-tetrazol]-propionyl-piperidin

Ein Gemisch aus 32 g (0,108 Mol) 3-^5'-(3^f'-Bromphenyl)-2'H-tetrazolj propionsäure und 80 g Thionylchlorid in 250 ml trockenem Chloroform wurde 16 h unter üückfluß gerührt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigem Reagenses unter vermindertem Druck erhielt man ein lohfarbenes Öl, das in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wurde. Hierzu wurden 20 ml destilliertes Piperidin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei Kaumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde dann unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 1 1 0,1 η Salzsäure gut verrieben. Das entstehende halbfeste Produkt wurde in 700 ml Äther aufgenommen und mit 300 ml einer 3$- igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Ätherlösung wurde dann über Calciumchlorid getrocknet, filtriert, und im Kühlschrank gekühlt; hierbei schieden sich 25 g (695*0 lohfarbene Nadeln von N-3-[5'-(3"-Bromphenyl)-2Ή-tetrazol] propiönylpiperidin, Fp. 69⁰C, ab.

Berechnet für C₁₁-H₁QN

Ip Ίο

Gefunden: .

Das Infrarot-Spektrum (10$ CHCl_x) zeigte die erwartete

C	49	,46;	H	4	,98
C	49	,66;	H	5	,49

Absorption für ein tertiäres Amid bei 1640 cm ·

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Beispiel 2

N-3-[5'-(3*'-Pluorphenyl)-2'H-tetrazol] propionylpiperidin

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 wurden aus 7 g (0,029 Mol) 3-[5'-(3^lf-I^lluorpiienyl)-2^>H-tetra2ol] propionsäure, 8 g (91$) N-3-[5^>-(3^l>-i'luorpJienyl)-2'H-tetrazoi]-propionylpiperidin, Pp. 95⁰C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhalten.

Berechnet für: C₁₅H₁₈PN₅P C 59,40; H 5,94 Gefunden: C 59,33; H 6,07

Beispiel 3

N-3_[5»_(3»»_f5» »_Dibromphenyl)-2^>H-tetrazol] propionylpiperidin

Entsprechend dem Beispiel 1 wurden aus 10 g (0,027 Mol) 3-[5'-(3^f',5*'-Dibromphenyl)-2^lH-tetrazo|-propionsäure, 9,5 g (81$) N-3-[5^f-(3*',5"-Dibromphenyl)-2^>H-tetrazblJ propionylpiperidin, Fp. 115⁰C, nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol^ erhalten.

Berechnet für: C₁₅H₁₇Br₂N₅O: C 40,61; H 3,86 Gefunden: C 40,86; H 3,78

Beispiel 4

H-3-[5»-(3» »-Chlorphenyl)2»H-tetrazol| propionylpiperidin

Entsprechend dem Beispiel 1 wurden aus 5 g (0,02 Mol) 3-[5^>-(3^>'-Chiorphenyl)-2'H-tetrazol] propioneäure, 3,3 g (52?4) N-3-[5»-(3»'-Chlorphenyl)-2»H-tetrazoi| propionylpiperidin, Fp. 70°Cjnacb dem Umkristallisieren aus Heptan erhalten.

Berechnet für C₁₅H₁₈ClF₅O: C 5o,33; H 5|64 Gefunden: C 56,791 H 5,82

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Beispiel 5

Ν-3-[5'-(3^>',5*'-Dichiorphenyl)-2Ή-tetrazol] propionylpyrrolidin

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Piperidin, wurden aus 8,8 g (0,031 Mol) 3-[5'-(3'',5''-Dichlorphenyl)-2Ή-tetrazol]propionsäure, 5 g (48$) N-3-[5'-(3'',5* *-Dichlorphenyl)-2»H-tetrazol] propionylpyrrolidin, Pp. 92⁰C, nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol^erhalten.

Berechnet für; C₁₄H₁₅Cl₂N₅O: C 49,42; H 4,44 Gefunden: C 49,40; H 4,61

Beispiel 6 ■

N-3-[5^>-(3^>.^>-Brofflphenyl)-2^fH-tetrazol| propionylmorpholin

Entsprechend dem Beispiel 1, jedoch—unter Verwendung von Mbrpbolin anstelle von Piperidin, wurden aus 7g (0,024 Mol) 3-t5^>-r(3^>>-Bromphenyl)-2»-H-tetrazol] propionsäure, 6 g (68#) H-3-[5'-(3^>>-Bromphenyl)-2^>H-tetrazoi] propionylmorpholin, Pp. 129°C,nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol, erhalten· ·

Berechnet für C₁₄H₁₆BrN₅O₂: C 45,91; H 4,40 Gefunden: C 45,90; H 4,57

Beispiel 7 . _t ■

N-3-[5*-(3^>l-Bromphenyl)-2^>H-tetrazol) propionylpyrrolidin

Entsprechend dem Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Piperidin wurden aus 17 g (0,057 Mol) 3-[5'-(3"-Bromphenyl)-2^>H-tetrazol| propionsäure, 7,1 g N-3-[δ'-(3 *'-Bromphenyl)-2^fH-1etrazol] propionyl-pyrrolidin, ϊρ. 70⁰C,nach dem Umkristallisieren aus HePtOi₁erhalten.

■ 1 .
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Berechnet für: C₁₄H₁₆BrN₅O: C 48,01; H 4,62 Gefunden: * C 48,25; H 5,00.

Entsprechend wurden aus Ν-5-£5'-(3''-Bromphenyl)-2'H-tetrazolfessigsäure und Piperidin Ν-3-Γ5*-(3'*~Bromphenyl)-2Ή-tetrazol] acetylpiperidin und aus N-3-[5'-(3^f'-Bromphenyl)· 2*H~tetrazol]valeriansäure und Piperidin N-3-[5'-(3"-Bromphenyl)-2*H-tetrazolj valery !piperidin erhalten.

Patentansprüche

" - 8 -1098^7/1973

Claims (3)

1. Patentansprüche

   w -5-Aryl-2-tetrazolyl-fettsäure-Amide der allgemeinen

   Formel. . .

   ^N - *'- ^Cn^H2n

   Ar-C

   in der Ar ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substitu ierter Phenylreet, η eine ganze Zahl von 1 Ms 4 und R ein · Piperidyl-^Pyrrolidyl- oder Morpholinorest ist·
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Tetrazolylalkanoylhalogenid der formel

   Ar-C

   sy

   - N

   M = N

   in der 2 ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel ::l~Hj in der H die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzte

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3. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als entzündungswidriges Mittel.

   109327/1873