DE2058248A1

DE2058248A1 - Lacton

Info

Publication number: DE2058248A1
Application number: DE19702058248
Authority: DE
Inventors: Max Dr Gerecke; Dr Zimmermann Jean Pierre
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-11-29
Filing date: 1970-11-26
Publication date: 1971-06-09
Also published as: DK143109B; NL159385B; DE2058248C3; FR2077539A1; JPS4932551B1; BE759512A; CA983938A; CH565798A5; NL7015355A; FR2077539B1; DE2058248B2; GB1287839A; DK143109C; SE391718B

Description

Dr Ing. A. van der Werft Dr. Franz Lederer 2 6. Nov. 1970

patentanwäUB

RAN 4227/59

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,¹ Basel/Schweiz

Lacton

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues optisch aktives Lacton der Formel

worin die Ringe Λ und B c. l:s-verkriUpft sind und R den Benx.yl reat bedeutet,

nowie ein neuen Vorfahren zu dessen Herstellung. cot/2.9.70 109824/2244

Dieses optisch aktive Lacton ist ein wertvolles Zwischenprodukt in der Synthese von (+)-Biotin, sowie von Derivaten und verwandten Verbindungen hiervon.

Es kann beispielsweise durch Umsetzung bei erhöhter Temperatur, mit Kaliumthioacetat in das entsprechende optisch aktive (+)-Thiolacton der Formel

worin die Ringe A und B cis-verknüpft sind und R die Benzylgruppe bedeutet,

übergeführt werden. Dieses optisch aktive (+)-Thiolacton kann dann beispielsweise analog der, in der U.S. Patentschrift

10982A/22U

No. 2,489,232, für das racemische Thiolacton beschriebenen Methode in (+)-Biotin übergeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Triön der Formel

II

worin R die obige Bedeutung hat,

mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der allgemeinen Formeln

R-Hp.

-R «H

HOOC

COOR_n

und

R₁OOC

0OH

III

IV

worin R die obige Bedeutung hat und R.. den Cholesteryl- oder den Cyclohexylrest bedeutet,

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überführt, dass man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Triaethylaminsalze, bzw. die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt, dass man die so erhaltenen Salze des gewünschten Antipoden in das (+)-Lacton der Formel I überführt und dass man gegebenenfalls die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert und das Racemat nach Ueberführung in das Trion der Formel II in den Prozess zurückführt.

Unter (+)-Antipode der Formel I ist derjenige

optische Antipode zu verstehen, welcher in Benzol rechtsdrehend ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische Trion der Formel II (cis-1,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion) ist eine bekannte Substanz und kann gemäss bekannten Methoden hergestellt werden. Sie kann beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man cis-bis-Benzylaminobernsteinsäure mit Phosgen in Gegenwart von Alkali umsetzt und die dabei erhaltene cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarbonsäure durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in das ringgeschlossene Trion der Formel II überführt.

Die Ueberführung des Trions der Formel II, mittels Cholesterin oder Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der Formeln III und IV, erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungs-

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mittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Die Umsetzung wird auch zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Spaltung der racemischen Halbester der Formeln III und IV erfolgt über die diastereomeren Salze dieser Verbindungen mit Triaethylämin im Falle-des Cholesterylhalbesters, bzw. mit | dem als Spaltungsmittel verwendeten Ephedrin im Falle des Cyclohexylhalbesters. Die Spaltung erfolgt zweckmässig in einem Alkanol wie Aethanol, Isopropanol und dergleichen oder in einem niederen Keton wie Aceton, bei einer Temperatur von etwa 40°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es fällt hierbei im Falle der Trennung des Cholesterylhalbesters mit Triaethylämin der gewünschte Antipode als rechtsdrehendes Salz zuerst aus. Im Falle der Trennung des Cyclohexylhalbesters mit Ephedrin, kann sowohl das (+)- wie auch das (-)-Ephedrin | verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch (+)-Ephedrin verwendet, da hierbei das Salz des gewünschten Antipoden zuerst ausfällt.

Diese Salze können direkt, mittels Lithiumborhydrid in das Lacton der Formel I übergeführt werden. Die Ueberführung erfolgt zweckmässig in einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Aether, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran oder

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• ' 20582/.8

einem Aether des Glycols oder Diaethylenglycols, beispielsweise Diaethylenglycoldimethylaether und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Das hierbei verwendete Lithiumborhydrid kann als solches eingesetzt werden oder in situ aus Natrium- oder Kaliumborhydrid und Lithiumchlorid oder Lithiumbromid gebildet werden.

Die oben erwähnten Salze können auch vor der Umsetzung mit Lithiumborhydrid in an sich bekannter Weise, durch Behandlung mit einer Säure in die (+j-cis-l^-Dibenzyl-S-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure bzw. in die gewünschte (-)-cis-l,j5-Dibenzyl-5-(j3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure übergeführt werden und diese wie oben für die Salze beschrieben, weiterverarbeitet werden.

Die im Verlauf des Verfahrens anfallenden Halbester der Formeln III und IV, sowie deren diastereomere Salze mit Triaethylamin bzw. Ephedrin sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die bei der Racematspaltung anfallenden Salze der unerwünschten Antipoden können in an sich bekannter Weise wieder hydrolysiert werden, wobei die verwendeten Spaltungsmittel

-2!-oxo zurückgewonnen werden und die erhaltene cis-l,;5-Dibenzyl*-4,5-

imidazolidin-dicarbonsäure kann dann in das Trion der Formel II übergeführt und dieses in den Prozess zurückgeführt werden.

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Beispiel 1

77*5 g Cholesterin werden in 500 ml Benzol suspendiert. Zur Entfernung der Feuchtigkeit werden 135 ml Benzol abdestilliert. Man gibt sodann 45 g cis-l,>-Dibenzyl-hexahydro~lH-furo [j5,4-d] imidazol-2,4,6-trion hinzu und kocht l8 Stunden am Rück fluss. Man kühlt dann ab und engt im Vakuum ein. Zur Entfernung des Benzols wird der Rückstand zweimal in 50 ml Aceton gelöst und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert. Der Rückstand wird sodann in 450 ml Aceton bei 4o°C gelöst und mit l4,9 g Triaethylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 50⁰C. Man lässt langsam auf 23°C abkühlen und filtriert die Kristalle ab (40 g). Nach Umkristallisation aus 650 ml Aethanol erhält man 30 g reines (+)-cis-l, jJ-Dibenzyl-S-CjS'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triaethylaminsalz.

25
[α] = + 8,4° (c = 5,0 in Chloroform). Smpv 172°'

C.

Die aus diesem Salz durch Schütteln mit Essigester und verdünnter Salzsäure freigesetzte (-JC cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure kann

20 aus Aceton/Wasser kristallisiert werden. Smp. l82 C ; [α] =

_o D

- 2,8 (c = 5 in CHCl.,). Aus den Mutterlaugen der ersten Kristallisation kann durch Abkühlen auf 5°C das isomere (-)-cis-l,3-Dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triaethylaminsalz gewonnen werden, welches

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nach Umkristallisieren aus Aceton bei l42°C schmilzt. [ά]_ = - 33j2 (c = 5 in CHCl.,). Die daraus gewonnene freie Säure schmilzt nach Umkristallisieren aus- Aceton-Wasser bei 150⁰C ; [a)^° = - 24,6° ( c = 5 in CHCl,).

5,9 g Kaliumborhydrid und 6,075 g Lithiumchlorid werden über Nacht in 73 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt. Man erwärmt sodann auf 30° bis 35°C und tropft unter Rühren eine Lösung von jJO g (+)-cis-l,>-Dibenzyl-5- (3¹ -cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure-triaethylaminsalz in ΙβΟ ml Tetrahydrofuran innert 2 Stunden bei einer Temperatur von höchstens 50 C hinzu. Anschliessend kocht man 2 Stunden am Rückfluss und destilliert dann 65 ml Tetrahydrofuran bei Normaldruck ab. Zum Rückstand gibt man langsam 73 ml Methanol, kocht dann 1/2 Stunde am Rückfluss, gibt 18,25 ml konz. Salzsäure dazu, kocht weitere 30 Minuten am Rückfluss und destilliert dann die Lösungsmittel bei Normaldruck bis zu einem Volumen von 75 ml ab. Man gibt nun 250 ml Methanol hinzu, kocht 15 Minuten am Rückfluss und lässt über Nacht bei 15 C stehen. Das ausgefallene Cholesterin wird filtriert, mit Wasser und Aethanol gewaschen und getrocknet. Es werden 13,75 g zurückgewonnen. Das Piltrat wird unter Vakuum auf βθ ml eingeengt, mit 75 ml Wasser vermischt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird in 15 ml Aether aufgenommen und über Nacht bei 8 C stehengelassen. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit Aether. Man erhält 11,2 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-

20 hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion.[α] = + 57,2° (c . 1 in Benzol). _10g824/224t

Beispiel 2

3,04 g Natriumborhydrid und 6,96 g fein pulverisiertes Lithiumbromid werden zusammen in 100 ml Diaethylenglycoldimethylaether gerührt. Eine Lösung von 8,24 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazoliding carbonsäure-triaethylaminsalz (hergestellt gemäss Beispiel l) in 240 ml Diaethylenglycoldimethylaether wird rasch zugegeben und das Gemisch 23 Stunden bei 100°C gerührt. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Dioxan und anschliessend mit 15 ml 37$iger wässriger Salzsäure. Hierauf erwärmt man auf 80 C und gibt 35 ml Wasser hinzu. Nach 5 Minuten kühlt man ab. Das ausgefallene Cholesterin wird abfiltriert und mit 30 ml 87$igem Alkohol gewaschen.Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in J

Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden nochmals mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen der Essigesterextrakte wird der Rückstand mit Aether versetzt. Man erhält 2,4-2 g (+)-cis-1,3-Dibenzyl-hexahydro-IH-furo[3,4-d]imldazol-2,4-dion mit

25
einem Schmelzpunkt von II8 C.[α] ■--- + 56 (c = 1 in Benzol).

D
Nach Einengen der Mutterlaugen erhält man noch 0,2 g mit einem

Schmelzpunkt von 117°C.

25
[α]-, + ^r>.l,3° (c = 1 in Benzol).

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Beispiel 3

Zu 1 1 kochendem Benzol werden portionenweise 336 g cisl,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion und gleichzeitig 110 g Cyclohexanol innert 1 1/2 Stunden zugesetzt. Man kocht noch 16 Stunden am Rückfluss und dampft sodain im Vakuum ein. Der Rückstand enthält, neben kleinen Mengen überschüssigem Cyclohexanol und Benzol, praktisch reine cis-1,3-Dibenzy1-5-eyelohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure. (Diese kann durch Lösen in 800 ml Aether und Zugabe von 4-00 ml ■η-Hexan kristallisiert werden: Smp- I30 -I3I C). Der ölige Rückstand wird in 15OO ml Isopropanol bei 75 -80 C gelöst und mit einer auf 75°C erwärmten Lösung von 110 g (+)-Ephedrin in I500 ml Isopropanol vermischt. Man lässt innert ca. 1 1/2 Stunden auf 35⁰C abkühlen und filtriert die Kristalle ab. Man erhält 232 g Ephedrinsalz der (+)-cis-l,3-Dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 172°-175°C.

²⁵ ο ²⁵ ο
[α] = + 11 ; [α] = + 33,3 (ο = 1 in Dimethylformamid).

D 365

12,05 S Ephedrinsalz der (+J
carbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure werden mit 40 ml Benzol und 10 ml 3 N Schwefelsäure geschüttelt. Die Benzolschicht wird 2 mal mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf im Vakuum eingedampft,

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Man erhält 8,72 g (+)-cis-l,3-Dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure. (Diese kann aus Aether-Hexan

.25 25 kristallisiert werden. Smp. 82°-84°C. [aL + 7,6°.[a] + 29,1

^D 565 (c = 1 in Benzol)).

8,77 g dieser Säure werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,02 g Triaethylamin versetzt. Diese Lösung wird unter Stickstoff zu einer kochenden Lösung von 1,2 g Lithiumborhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man kocht noch 2 Stunden am Rückfluss und gibt dann vorsichtig 30 ml β Ν Salzsäure hinzu. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt es zwischen Wasser und Benzol. Die neutral gewaschenen organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Aether rasch gelöst. Das (+)-eis-l,;5-Dibenzyl- hexahydro-lH-furo[j>, 4-d ]-imidazol-2,4-dion kristallisiert rasch.

Man erhält 5,88 g mit einem Smp. von 120 -121 C.

25 _ 25
[a]_D= + 58,2° _; [α] ₆₅=+ 212,8° (c = 1 in Benzol). M

Beispiel 4

Man löst, bei 75°-80°C, 87,2 g cis-l,;3-Dibenzyl-5-cyclooxy
■ hexy]/carbonyl-2-oxo-ⁱi-imidazolidin-carbonsäure (hergestellt gemäss Beispiel 3) und 14 ml Triaethylamin in 400 ml Isopropanol einerseits und 18,3 g (+)-Ephedrin in 400 ml Isopropanol andererseits und vereinigt die beiden warmen Lösungen. Man lässt langsam auf , 30° bis 25°C abkühlen und filtriert. Man erhält 35 bis 36,3 g

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2 O 5 8 2 A 8

Kristalle, die aus 250 ml Aethanol umkristallisiert werden. Man erhält 27 g Ephedrinsalz der (+)-cis-l,3-Dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 177°-178⁰C.
25

25
= + 11,3 ; [ol-ip.= + 32,3 (c = 1 in Dimethylformamid)

Beispiel 5

Man erwärmt eine Lösung von 2 g Lithiumborhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran auf 65 C und tropft innert 30 Minuten eine Lösung von 12 g Ephedrinsalz der (+)-cis-l,3-Dibenzyl-5-cyclohexyloxy-■carbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carbonsäure (erhalten gemäss Beispiel 3 oder 4) in 250 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde destilliert man 150 ml Tetrahydrofuran ab und kocht noch weitere 20 Stunden am Rückfluss. Dann gibt man vorsichtig 50 ml 6 N Salzsäure hinzu und heizt noch 1 Stunde. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser und Benzol aufgenommen. Das benzolische Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 50 ml Aether kristallisiert und man erhält 5,9 g OO-cis-l,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4~djimidazol-2,4-dion vom Schmelzpunkt 119-120°C

22 25

[α] = + 57,9 i [α] = + 206° (c - 1 in Benzol).

D 365

1 0982A/22U

Beispiel 6

Die acetonischen und aethanolischen Mutterlaugen aus Beispiel 1, Absatz 1, werden zur Trockene eingedampft. Die vereinigten Rückstände werden in 700 ml Aethanol gelöst, mit l40 g 28$-iger wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann destilliert man den Alkohol im Vakuum ab und kUhlt den Rückstand auf 20⁰C. Das ausgefallene Cholesterin wird abfiltriert und mit Wasser " und Aethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 62,5 bis 6^,5 g Cholesterin. Das Piltrat wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt und die Lösung in 200 ml konz. Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und gewaschen und man erhält 32-33 g cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarbonsäure zurück.

Beispiel 7

Die Mutterlauge aus Beispiel 3, Absatz 1, wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und verdünnter Schwefelsäure verteilt.· Die benzolische Phase wird noch mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden vereint, mit Na tr iurnhydr oxyd stark alkalisch gestellt und zur Rückgewinnung des (+)-Ephedrins mit Aether extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden auf ca. 550 ml Gesamtvolumen eingeengt und mit 300 ml 28$

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205Ü248

iger wässriger Natriumhydroxydlosung unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung des Gemisches werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure stark sauer gestellt und zweimal mit Aether extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 202 g cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-4_J 5-iniidazolidin-dicarbonsäure·

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Claims

Patentansprüche

flJ Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactons der Formel

worin die Ringe A und B eis-verknüpft sind und R den Benzylrest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Trion der Formel

II

worin R die obige Bedeutung hat,

mittels Cholesterin oder mittels Cyclohexanol in die entsprechenden Halbester der allgemeinen Formeln

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Η» HOOi

«Η

COOR

III

IV

R die obige Bedeutung hat und

worin/R~den Cholesteryl- oder den Cyclohexylrest bedeutet,

überführt, dass man die Cholesterinhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Triaethylaminsalze, bzw. die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ephedrinsalze voneinander trennt, dass man die so erhaltenen Salze des gewünschten Antipoden in das (+)-Lacton der Formel I überführt und dass man gegebenenfalls die Salze des unerwünschten Antipoden hydrolysiert und das Racemat'nach Ueberführung in das Trion der Formel II in den Prozess zurückführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclohexylhalbester durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit (+)-Ephedrin voneinander trennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze des gewünschten Antipoden der Formeln III oder IV mit Lithiumborhydrid in das Lacton der Formel I überführt.

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4. Verfahren nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass man das. Lithiumborhydrid in situ aus Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid und Lithiumchlorid oder Lithiumbromid erhält.

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