DE1936274C3 - Biguanide nicotinates, processes for their preparation and medicinal products containing them - Google Patents
Biguanide nicotinates, processes for their preparation and medicinal products containing themInfo
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Description
in der R1 entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen j9-Phenäthylrest, dessen aromatischer Teil durch einen niedermolekularen Alkylrest oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und R2 entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten.in which R 1 is either an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms or a 9-phenethyl radical, the aromatic part of which can be substituted by a low molecular weight alkyl radical or by a halogen atom, and R 2 is either a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nicotinsäure mit einem entsprechenden Biguanid in einem Mol-Verhältnis 1 :1 oder 1 : 2 gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a conventional manner nicotinic acid with a corresponding biguanide in a molar ratio 1: 1 or 1: 2, if appropriate in the presence of a solvent.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumnicotinat mit einem entsprechenden Biguanidhydrochlorid umsetzt.3. The method according to claim 2, characterized in that sodium nicotinate with a corresponding biguanide hydrochloride converts.
4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 sowie pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.4. Medicaments containing compounds according to claim 1 and pharmaceutical auxiliaries and Carriers.
Die Erfindung betrifft Nicotinate von Biguaniden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.The invention relates to nicotinates of biguanides, processes for their production and containing them Drug.
Nicotinsäure ist ein peripher angreifender Vasodilatator, sie fördert die Fribrinolyse und vermag auch den Blutcholesterinspiegel zu senken. Therapeutisch verwendet man die Nicotinsäure bei Erkrankungen des atherosklerotischen Formenkreises: Coronarsklerose, Cerebralsklerose, periphere Durchblutungsstörungen. Nachteilig ist, daß Nicotinsäure die Glucosetoleranz verschlechtern kann (vgl. z. B. E. Bohle, Med. Klinik 1967, S. 616). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die genannten Nachteile zu vermeiden und eine Anwendungsform der Nicotinsäure zu schaffen, die die Glucosetoleranz nicht beeinflußt.Nicotinic acid is a peripheral vasodilator, it promotes fribrinolysis and is also capable of Lower blood cholesterol levels. Nicotinic acid is used therapeutically for diseases of the atherosclerotic types: coronary sclerosis, cerebral sclerosis, peripheral circulatory disorders. The disadvantage is that nicotinic acid can worsen glucose tolerance (see, for example, E. Bohle, Med. Klinik 1967, p. 616). The invention is based on the object to avoid the disadvantages mentioned and to create a form of application of nicotinic acid that the Glucose tolerance not affected.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Nicotinaten von Biguaniden der allgemeinen FormelThe solution to this problem consists in providing nicotinates of biguanides of the general kind formula
R1 R 1
R2 R 2
N—C—NH—C-NH2 N — C — NH — C — NH 2
IlIl
NHNH
NHNH
in der R1 entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem /J-Phenäthylrest, dessen aromatischer Teil durch einen niedermolekularen Alkylrest oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und R2 entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten.in which R 1 is either an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms or a / J-phenethyl radical, the aromatic part of which can be substituted by a low molecular weight alkyl radical or by a halogen atom, and R 2 is either a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical.
Die erfindungsgemäßen Salze haben den überraschenden Vorteil, daß die genannten, unerwünschten Nebenwirkungen vermieden werden, was durch die Salzform der erfindungsgemäßen Substanzen erreicht wird. Die erfindungsgemäßen Nicotinate der Biguanide führen neben einer Steigerung der peripheren Glucoseutilisation zu einer Verbesserung der Glucosetoleranz, inhibieren also die Nebenwirkung der Nicotinsäure, senken selbst einen erhöhten Serumcholesterinspiegel, wirken lipidsenkend und heben darüber hinaus bei atherosklerotischen Verschlußkrankheiten die fibri'iolytische Aktivität.The salts according to the invention have the surprising advantage that the named, undesirable Side effects are avoided, which is achieved by the salt form of the substances according to the invention will. The nicotinates of the biguanides according to the invention lead not only to an increase in peripheral glucose utilization to improve glucose tolerance, i.e. inhibit the side effects of nicotinic acid, lower even an increased serum cholesterol level, have a lipid-lowering effect and also raise it atherosclerotic occlusive diseases the fibri'iolytic Activity.
Im übrigen bewirken sie nur bei Diabetikern eine Blutzuckersenkung, gefährden also skierotische Patienten nicht durch Hypoglykämie, wie es bei betazytotropen Substanzen leicht möglich ist, so daß ihre Anwendung, z. B. zur Senkung des Serumcholesterinspiegels auch bei Nichtdiabetikern erfolgen kann.In addition, they only lower blood sugar levels in diabetics and therefore endanger skierotic patients not due to hypoglycaemia, as it is easily possible with beta-cytotropic substances, so that their Application, e.g. B. to lower the serum cholesterol level can also be done in non-diabetics.
Vorzugsweise sind das Phenäthylbigtianid (Phenformin), Dimethylbiguanid (Metformin) und n-Butylbiguanid (Buformin) geeignet.These are preferably phenethylbigtianide (phenformin), Dimethyl biguanide (metformin) and n-butyl biguanide (buformin) are suitable.
Es zeigte sich überraschenderweise, daß die zweisäurigen Biguanide mit der Nicotinsäure leicht wasserlösliche Mono- und Dinicotinate zu bilden vermögen. Die in kaltem Wasser verhältnismäßig schlecht lösliche Nicotinsäure (ca. 1:10) ist in Form der Biguanidnicotinate leicht wasserlöslich, was besonders für die parenterale Applikation von Vorteil ist. Die erfindungsgemäßen Biguanidnicotinate können daher als Therapeutica bei Erkrankungen des atherosklerotischen Formenkreises Verwendung finden, um den ungünstigen Einfluß der -, Nicotinsäure auf die Glucosetoleranz aufzuheben.It was found, surprisingly, that the two-acid biguanides are readily water-soluble with nicotinic acid Able to form mono- and dinicotinates. Nicotinic acid, which is relatively poorly soluble in cold water (approx. 1:10) is easily soluble in water in the form of the biguanide nicotinates, which is particularly useful for parenteral use Application is advantageous. The biguanide nicotinates according to the invention can therefore be used as therapeutics Diseases of the atherosclerotic group of forms are used to counteract the unfavorable influence of the - To cancel nicotinic acid on the glucose tolerance.
Phenforminmononicotinat (Phenf.-MN) sowie Phenformindinicotinat (Phenf.-DN) wurden im Vergleich zu Phenforminhydrochlorid und Nicotinsäure auf ihre metabolischen Wirkungen, insbesondere auf den Fett-Stoffwechsel untersucht. Es wurde dabei das Verhalten der Triglyceride und der freien Fettsäuren im Plasma und die Veränderungen der Glukose-Konzentration erfaßt.Phenformin mononicotinate (Phenf.-MN) and phenformin dinicotinate (Phenf.-DN) were compared to phenformin hydrochloride and nicotinic acid on their metabolic effects, especially on fat metabolism. It was doing the behavior triglycerides and free fatty acids in plasma and changes in glucose concentration recorded.
Als Versuchstiere dienten männliche Wistar-Ratten 5 mit einem Gewicht um 400 g, die bei 23°C gehalten wurden. Zur Aktivierung der Lipolyse wurde den Tieren 48 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen; sie hatten jedoch weiterhin freien Zugang zum Trinkwasser. Am Morgen des Versuchstages wurden die TiereMale Wistar rats 5 weighing around 400 g and kept at 23 ° C. were used as test animals became. To activate lipolysis, the animals were deprived of food 48 hours before the start of the experiment; she however, they still had free access to drinking water. On the morning of the day of the experiment, the animals were
)(i wie folgt behandelt:) (i treated as follows:
1) 10 ml/kg Aqua dest. (Kontrollen)1) 10 ml / kg distilled water. (Controls)
2) 0,2 mmol/kg Nicotinsäure (Vergleichssubstanz)
J) 0,2 mmol/kg Phenforminhydrochlorid2) 0.2 mmol / kg nicotinic acid (reference substance)
J) 0.2 mmol / kg phenformin hydrochloride
v, (Vergleichssubstanz) v, (reference substance)
4) 0,2 mmol/kg Phenforminmononicotinat
(Testsubstanz)4) 0.2 mmol / kg phenformin mononicotinate
(Test substance)
5) 0,2 mmol/kg Phenformindinicotinat
(Testsubstanz).5) 0.2 mmol / kg phenformine dinicotinate
(Test substance).
Die Applikation erfolgte oral per Schlundsonde. Die Substanzen wurden in Aqua dest. geslöst, das Instillationsvolumen betrug in allen Gruppen 10 ml/kg.The application was carried out orally by gavage. The substances were in aqua dest. resolved, the instillation volume was 10 ml / kg in all groups.
90 Minuten nach diesen Behandlungen wurden die90 minutes after these treatments were the
h", Tiere mit 1,2 g/kg Urethan i. p. narkotisiert und durch Eröffnung einer A. Carotis entblutet. Im Serum wurden die Konzentrationen an freien Fettsäuren, Triglyceriden und Glucose bestimmt.h ", animals anesthetized with 1.2 g / kg urethane i.p. and thoroughly Opening of a carotid artery bleeding. In the serum the concentrations of free fatty acids, triglycerides and glucose determined.
Behandlungtreatment
Freie Fettsäuren
μπιοΐ/ΐFree fatty acids
μπιοΐ / ΐ
Triglyceride
mg/100 mlTriglycerides
mg / 100 ml
Glucose
mg/100 mlglucose
mg / 100 ml
Aqua dest. (Kontrollen)
Nicotinsäure (Vergleichssubstanz)
Phenforminhydrochlorid (Vergleichssubstanz)
Phenformin-MN (Testsubstanz)
Phenformin-DN (Testsubstanz)Aqua dest. (Controls)
Nicotinic acid (reference substance)
Phenformin hydrochloride (comparison substance)
Phenformin-MN (test substance)
Phenformin-DN (test substance)
Wiederholt man die Versuche bezüglich der freien Fettsäuren und der Triglyceride und untersucht nach 180 Minuten (Vorversuche nach 90 Minuten), so sieht man, daß die antilipolytische Wirkung der Nicotinsäure zu diesem Zeitpunkt bereits abgeklungen ist, während Phenforminnicotinate noch eine erhebliche und signifikante antilipolytische Wirkung besitze!·, z. B.:If you repeat the experiments with regard to the free fatty acids and the triglycerides and investigate again 180 minutes (preliminary tests after 90 minutes), one can see that the antilipolytic effect of nicotinic acid at this point it has already subsided, while phenforminnicotinate is still a substantial and significant have antilipolytic effect! ·, z. B .:
Freie Fettsäure
μηιοΙ/1Free fatty acid
μηιοΙ / 1
Triglyceride
mg/100 mlTriglycerides
mg / 100 ml
Aqua dest.
(Kontrolle)Aqua dest.
(Control)
Nicotinsäure
Phenformin-DNNicotinic acid
Phenformin-DN
538 ±100538 ± 100
440 ±135
123± 16440 ± 135
123 ± 16
57,1 ± 3,3
40,7 ± 7,157.1 ± 3.3
40.7 ± 7.1
2020th
3030th
Die Phenforminnicotinate sind sehr gut antilipolytisch wirksam. Die zum Vergleich herangezogene Nicotinsäure zeigt gegenüber dem Phenformindinicotinat eine bedeutend schwächere und auch kürzere Wirksamkeit. Das weiterhin als Vergleichssubstanz verwendete Phenforminhydrochlorid ist bei der gewählten Vergleichsdosierung in diesen Testen unwirksam.The phenforminnicotinates are very effective antilipolytic. The nicotinic acid used for comparison shows a significantly weaker and also shorter effectiveness compared to the phenformin dinicotinate. The phenformin hydrochloride still used as comparison substance is at the selected comparison dosage ineffective in these tests.
Darüber hinaus besitzen die Mono- und Di-Nicotinate vom Phenformin gegenüber dem Phenforminhydrochlorid eine etwa 4fach günstigere orale Toxizität. So betragen z. B. die Werte der LD50 für Phenforminhydrochlorid an der Ratte 800 mg/kg gegenüber 3200 mg/kg für das Phenforminmononicotinat.In addition, the mono- and di-nicotinate by phenformin over the phenformin have about 4 times cheaper o r al toxicity. For example B. the values of the LD50 for phenformin hydrochloride in the rat 800 mg / kg compared to 3200 mg / kg for the phenformin mononicotinate.
B e i s ρ i e I 1 v' B is ρ ie I 1 v '
20,5 g Phenforminbase, F 94°C, werden in 250 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 12,3 g Nicotinsäure in 500 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird bei einer Badtemperatur von 6O0C im Wasser-Strahlvakuum bis fast zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand gibt man 100 ml niedrig siedenden Petroläther und läßt den Ansatz unter Rühren bis zur Kristallisation bei 0°C stehen. Die Kristallisation kann beschleunigt werden, indem mit einem Kristall aus einem kleineren Ansatz angeimpft wird. Man erhält so das Mononicotinat, das nach dem Trocknen im Vakuum bei 400C einen Schmelzpunkt von 138° C zeigt. Das Salz ist in Wasser leicht löslich (> 10%). Der pH-Wert der wäßrigen Lösung liegt bei 6,35. t>o20.5 g of phenformin base, melting point 94 ° C., are dissolved in 250 ml of methanol, and a solution of 12.3 g of nicotinic acid in 500 ml of methanol is added. The mixture is concentrated at a bath temperature of 6O 0 C in the water-jet vacuum almost to dryness. 100 ml of low-boiling petroleum ether are added to the residue and the batch is left to stand at 0 ° C. with stirring until it crystallizes. The crystallization can be accelerated by inoculating with a crystal from a smaller batch. This gives the Mononicotinat that at 40 0 C shows a melting point of 138 ° C after drying in vacuo. The salt is easily soluble in water (> 10%). The pH of the aqueous solution is 6.35. t> o
Das Nicotinat läßt sich auch aus der Phenforminbase mit Nicotinsäure durch Vermahlung in einer Kugelmühle herstellen. F 135° C.The nicotinate can also be obtained from the phenformin base with nicotinic acid by grinding in a ball mill produce. F 135 ° C.
Ebenfalls ist es möglich, das Nicotinat durch Umsatz von Phenforminhydrochlorid mit Natriumnicotinat zn erhalten. Wählt man für den Umsatz ein Lösungsmittel, in dem Natriumchlorid schwer löslich ist, kann das Phenforminnicotinat nach dem Absaugen des Kochsalzes durch Einengen des Filtrats gewonnen werden. Man erhält so ein äquivalentes Produkt, wenn die Umsetzung z. B. in wasserfreiem Methanol vorgenommen wird.It is also possible to convert the nicotinate obtained from phenformin hydrochloride with sodium nicotinate zn. If you choose a solvent for the conversion, In which sodium chloride is sparingly soluble, the phenforminnicotinate can after suctioning off the table salt can be obtained by concentrating the filtrate. An equivalent product is obtained if the reaction z. B. is made in anhydrous methanol.
20,5 g Phenformin, gelöst in 250 ml Methanol, werden mit 24,6 g Nicotinsäure, gelöst in 1 Ltr. Methanol, versetzt. Die Mischung wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 60°C bis fast zur Trockene eingedampft. Der pastenartige Rückstand wird im Vakuumtrockenschrank bei 40° C getrocknet Man erhält so das Dinicotinat mit einem Schmelzpunkt von 118- 120°C. Das Salz ist in Wasser zu ca. 5% löslich, die Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,5.20.5 g of phenformin, dissolved in 250 ml of methanol, are mixed with 24.6 g of nicotinic acid, dissolved in 1 liter of methanol, offset. The mixture is almost dry in a water jet vacuum at a bath temperature of 60 ° C evaporated. The paste-like residue is dried in a vacuum drying cabinet at 40 ° C. Man This gives the dinicotinate with a melting point of 118-120 ° C. The salt is about 5% soluble in water Solution shows a pH of 4.5.
Auch zur Herstellung des Dinicotinats können die Umsetzungen mit dem Phenforminhydrochlorid und einem Mol Natriumnicotinat unter Zusatz von einem Mol freier Nicotinsäure analog dem Beispiel 1 durchgeführt werden, oder es kann die trockene Vermahlung der Phenforminbase mit der Nicotinsäure in der Kugelmühle erfolgen.The reactions with the phenformin hydrochloride and can also be used to produce the dinicotinate one mole of sodium nicotinate with the addition of one mole of free nicotinic acid analogous to Example 1 or dry grinding of the phenformin base with nicotinic acid can be carried out done in the ball mill.
Die für die Umsetzung benötigte Phenforminbase wird entweder aus der wäßrigen Lösung des Phenforminhydrochlorids durch konzentrierte Natronlauge ausgeschieden oder die Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid erfolgt mit Hilfe eines stark basischen Ionenaustauschers.The phenformin base required for the reaction is either obtained from the aqueous solution of the phenformin hydrochloride excreted by concentrated sodium hydroxide solution or the release of the base from the Hydrochloride takes place with the help of a strongly basic ion exchanger.
Auf analogen Wegen lassen sich die Nicotinsäuresalze mit anderen Biguaniden, z. B. dem Dimethylbiguanid sowie mit dem Butylbiguanid gewinnen.In analogous ways, the nicotinic acid salts can be mixed with other biguanides, e.g. B. the dimethyl biguanide as well as with the butyl biguanide.
a) Dimethylbiguanid-Mononicotinat: F 161 —162°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (> 10%). Die l%ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 5,7.a) Dimethyl biguanide mononicotinate: F 161-162 ° C. The salt is very easily soluble in water (> 10%). The 1% strength aqueous solution has a pH of 5.7.
b) Dimethylbiguanid-Dinicotinat: F 155°C. Das Salz ist in Wasser mit 4,5% löslich. Die 1 %ige Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,7.b) Dimethyl biguanide dinicotinate: F 155 ° C. The salt is soluble in water at 4.5%. The 1% solution shows a pH of 4.7.
c) Butylbiguanid-Mononicotinat: F118-1I9°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (>10%). Die 1 %ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 7.c) Butyl biguanide mononicotinate: F118-119 ° C. That Salt is very easily soluble in water (> 10%). The 1% strength aqueous solution has a pH of 7.
d) n-Butylbiguanid-Dinicotinat: F 106°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (>5%). Die l%ige wäßrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,6.d) n-Butyl biguanide dinicotinate: F 106 ° C. The salt is very easily soluble in water (> 5%). The 1% strength aqueous solution has a pH of 4.6.
Claims (1)
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| DE19691936274 DE1936274C3 (en) | 1969-07-17 | 1969-07-17 | Biguanide nicotinates, processes for their preparation and medicinal products containing them |
| DE19772722113 DE2722113A1 (en) | 1969-07-17 | 1977-04-22 | Hypolipaemic combination preparations - contg. a nicotinic acid salt of a hypoglycaemic biguanide and the magnesium salt of clofibric acid |
Applications Claiming Priority (1)
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