DE1921462B2

DE1921462B2 - Steroid-oxazoline, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1921462B2
Application number: DE19691921462
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Mailand Odasso Gianfranco Cusano Milanino DeRuggien Pietro Guzzi Umberto Mailand Nathansohn, (Italien) C07c 169 08
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-04-26
Publication date: 1973-04-19
Also published as: DK125736B; SE366034B; SE366033B; SE351635B; ES367584A1; NL146384B; JPS4831109B1; BE732116A; CH502330A; BR6908512D0; DE1921462A1; FI46375B; FI46375C; LU58511A1; FI46254B; NO130234B; ES366737A1; GB1264222A; US3641007A; AT290744B

Description

mit einem Überschuß an Monoperphthalsäure umsetzt und das erhaltene 6,7-Epoxysteroid in einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in Berührung bringt. 12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff. worin Z Cl und R C₁- bis C₅-Alkyl oder Phenyl bedeutet, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den in der USA.-Patentschrift 3 413 286 beschriebenen Steroid-oxazolinen der allgemeinen Formel

CH₃

.-N

C-R

Die Erfindung betrifft Steroid-oxazoline der allgemeinen Formel I

C-R

(I)

30 in der R die jeweilige vorstehende Bedeutung hat, über eine Reihe von Verfahrensstufen hergestellt, die je nach den in die 6-Stellung des Steroidmoleküls einzuführenden Substituenten variieren können. Soll beispielsweise der Substituent in 6-Stellung eine Methylgruppe sein, so läßt sich die Verbindung gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema herstellen:

45

worin X CH₃ und R Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl, der allgemeinen Formel II

C-R

-O

(Π)

65

worin Y CH₃, F, Cl und H und R C₁- bis C₅-Alkyl

Dabei wird die Ausgangsverbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einem größeren oder kleineren Überschuß, vorzugsweise der 2- bis 5fachen äquimolaren Menge, an Tri-niederalkyl-ortboformiat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene 3,5-Dien-3-alkoxyderivat wird dann mit in Dimethylformamid gelöstem Phosgen in 6-Stellung formyliert und anschließend zum 4-En-6-methylsteroid reduziert. Um sehr gute Ergebnisse zu erzielen, wird diese Reaktionsstufe vorzugsweise mit Cyclohexen in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt.

Das auf diese Weise erhaltene Steroid wird dann gegebenenfalls in das entsprechende 4,6-Dien umgewandelt, wobei man als Dehydrierungsmittel einen Überschuß eines Chinons, z. B. Chloranil, verwendet.

Soll jedoch der Substituent in 6-Stellung ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Fluoratom sein, so kann eines der nachstehenden Reaktionsschemen a) oder b) angewendet werden:

Alkyl-

Halogen

Gemäß dem Verfahren a) wird das 3,5-Dien-3-alkoxysteroid mit einem zur Einführung des Halogenatoms in die 6-Stellung geeigneten Mittel, z.B. N-Chlorsuccinimid oder Perchlorylrluorid, je nachdem, ob ein Chlor- oder ein Fluorderivat gewünscht wird, umgesetzt. Diese Reaktionsteilnehmer werden im Überschuß eingesetzt, und das 4-En-6-halogensteroid wird in der Regel in hohen Ausbeuten erhalten. Manchmal fällt, je nach Wahl des Reaktionsteilnehmers und der Reaktionsbedingungen, ein Nebenprodukt, d. h. das 6a-Isomere, in geringen Mengen an. Dann wird die 6/i-Form zur 6«-Form isomerisiert, indem man das in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, gelöste Steroid mit Chlorwasserstoff in Berührung bringt. Dann wird gegebenenfalls die Dienisierung in 6-Stellung bewirkt, die sich in der vorstehend für die Herstellung des 6-Methylsteroids beschriebenen Weise durchführen läßt. Manchmal wird auch in dieser letzten Verfahrensstufe ein aus dem 1,4,6-Trien bestehendes Nebenprodukt der nachstehenden Teilformel

beobachtet. Schließlich wird bei dem Verfahren b) in der ersten Stufe eine Dienbildung mit Chloranil in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Dann wird das 4,6-Dien mit einer mehr als äquimolaren Menge Monoperphthalsäure umgesetzt und dann das auf diese Weise erhaltene, in der 6u, Iu- und in der 6/i,7/?-Form vorliegende 6,7-Epoxid mit in Essigsäure gelöster Chlorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure in Berührung gebracht. Nur das 6a,7a-Epoxid wird in das Dien umgewandelt, während die ß-Fotm in den nacheinander stattfindenden Reinigungsvorgängen der Endverbindung verworfen wird. In den Rahmen dieser Erfindung fallen beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-

2'-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-2'-äthyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16a-d]-2'-n-butyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17«, 16a-d]-

2'-tert-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17u,16a-d]-2'-pentyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16a-d]-

2'-phenyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 1
2'-methyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[l 7a, 1

2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin,
iS

2'-butyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16n-d]-2'-tert-butyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17«,16a-d]-

2'-n-pentyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]- 2'-phenyloxazolin, gA

2'-methyloxazolin, Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16«-d]-

2'-äthyloxazolin, Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17u,16a-d]- 2'-propyloxazolin,

Pregna-1,4,6-trien-3,20Klion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]-2'-n-butyloxazolin, Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[ 1 la, 16«-d]-2'-tert-butyloxazolin, Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]-

2'-n-pentyloxazolin, Pregna-1 Ao-trien-S^O-dion-o-chlor-C 17a, 16a-d]-

2'-phenyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16a-d]-

2-methyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17_U, 16«-d]- 2'-äthyloxazolin,

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16a-d]-

2'-propyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16«-d]-

2'-n-butyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16«-d]-

2'-tert-butyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[17a,16«-d]-

2'-n-pentyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16«-d]-

2'-phenyloxazolin, Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[17a,16a-d]- 2'-tert-butyloxazolin,

Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[ 17a, 16a-d]-

2-methyloxazolin, Prcgn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[ 17a, 16a-d]-

2-phenyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16a-d]-

2'-methyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion.[17a,16a-d]-

2-äthyloxazolin, ^:

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17a,16a-d]-

2'-propyloxazolin, Pregna^.o-dien-S^O-dion-117a, 16a-d]-

2'-n-butyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17o,16a-d]-

2'-tert-butyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17a,16«-d]-

2'-n-pentyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17a,l 6a-d]-

2-phenyloxazolin,

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutisch wirksame gestagene Wirkung, die durch den bekannten Pincus-Test (Endocrinology 61, 528, 1957) bestimmt wurde.

In Tabelle I werden die für einige Vertreter der Klasse erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben, wobei die zu testenden Arzneimittel auf intramuskulärem und oralem Wege an mit Ostrogen behandelte« nicht geschlechtsreife weibliche Kaninchen verabreicht wur-

den. Es sind die mittleren Werte für den glandiilaren/ gesamtmucosalen Bereich angegeben [GjM). Blei der oralen Verabreichung wurde Medroxyprogesjteronacetat und bei der intramuskulären Verabreichung wurde Progesteron als Vergleichssubstanz verwendet.

Tabelle

	Versuch 1	Anzahl der	Dosis	im.	OS	G/M des
Verbindung	Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[l 7a,l 6a-d]-2'-methyl- oxazolin	Kaninchen			Uterus
desgl.			1Oy
desgl.	4		16Oy	0,362
Medroxyprogesteron	4	0,045 _μδ		0,532
Medroxyprogesteron	4		5Oy	0,727
Progesteron	3		20Oy	0,373
Progesteron		0,45 _μ8		0,460
Versuch 2	5	0,15 _μδ		0,748
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[l 7a,l 6u-d]-2'-methyl- oxazolin	5			0,459
desgl.			2Oy	:
desgl.	3		6Oy	0,517
desgl.	3	38,1 y		0,557
Medroxyprogesteron	4	12,7 y		0,606
Progesteron	4		100 y	0,443
Versuch 3	4	45Oy		0,454
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17«, 16a-d]-2'-methyl- oxazolin	4			0,510
desgl.			30y
Medroxyprogesteron	4		6Oy	0,451
4		100 γ	0,616
4	0,476

309516/494

Fortsetzung

	Versuch 4	Anzahl der	Dosis	i.m.	OS	QiM des
Verbindung	Pregn-4,6-dien-3,20-dion-[17u,16u-d]-2'-methyloxazolin	Kaninchen				Uterus
	desgl.			100 y
Medroxyprogesteron		0,09
Progesteron	3		100 y	0,458
3	0,225		0,605
3		0,387
3	0,520

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine hohe antiöstrogene Wirkung auf, die nach dem Dorfman-Test (Dorfman et al Endocrinology 68, [I960]) an Ratten bestimmt wurde. Die mittlere prozentuale Wachstumshemmung des Uterus wurde nach Wiechert et al Arzneim. Forsch. 17, 1103, (1967) berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde Chlormadionacetat verwendet. In Tabelle 2 werden die Ergebnisse wiedergegeben.

Tabelle Verbindung

Versuch 1
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl- [17«,16a-d>2'-methyloxazolin

Chlormadionacetat .. Chlormadionacetat ..

Versuch 2

Pregna-4,6-dien-20^ih

[17ra,16<i-d]-2'-methyl-

oxazolin

Chlormadinonacetat ..

Versuch 3

Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[17«,16a-d]-

methyloxa2olin

Chlormadinonacetat ..

Versuch 4

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor- [ l7a,16a-d]-2'-propyl-

oxazolin

Chlormadinonacetat ..

Versuch 5

Pregna-l,4,6-trien-6-chlor-3,20-dion- [17a,16e-d]-2'-methyloxazolin

Chlormadinonacetat .

Anzahl der Tiere

10 10

6 6

8 (Mäuse)

Dosis

SC.

Prozentuale Hemmung

4Oy

624 γ

4Oy 624 y

40y

250y

40y

4Oy

200y 500 y

31

20

22 20

43 43

45 8

59 .59

Auf Grund der vorstehend erläuterten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie von gynäkologischen Unregelmäßigkeiten und für die Konzeptionsverhütung geeignet.

Die verschiedenen erfindungsgemäßen Steroide lassen sich oral oder parenteral verabreichen. Der Wirkstoff läßt sich in der vorstehend beschriebenen Art oder verbunden mit einem Trägerstoff verabreichen. Dabei kann jeder in der pharmazeutischen Praxis verwendete Trägerstoff verwandt werden, vorausgesetzt, daß er mit dem Wirkstoff verträglich ist. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Elixieren, Sirups oder in anderen für die orale Einnahme geeigneten Formen vorliegen. Bei Bevorzugung des parenteralen Weges werden sterile, flüssige Verdünnungsmittel, z. B. ein für den Wirkstoff geeignetes Lösungsmittel, verwandt. Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-(17a,16a-d)-2-methyloxazolin

a) Ein Gemisch aus 10 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17u,16a-d)-2'-methyloxazolin, 300 ml Dioxan, 9 ml Trimethylorthoformiat und 7,8 g Toluolsulfonsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde es in 2500 ml Wasser geschüttet, das 20 g Natriumbicarbonat enthielt. Es wurde eine Ausbeute von 9,6 g Pregna - 3,5 - dien - 20 - on - 3 - methoxy-(17a,16a-d)-2'-methyloxazoIin erzielt; der Schmelzpunkt lag bei 174 bis 176°C.

b) Eine Lösung aus 8,5 g Dimethylformamid in 35 ml Dichloräthan wurde bei 0⁰C mit einer Lösung aus 58,2 ml Dichloräthan, die 5,82 g Phosgen enthielt, versetzt. Nach 15minutigem Rühren wurde das Gemisch bei einer Temperatur von 15 bis 20° C mit einer Lösung aus 8,5 g des vorstehend erhaltenen Steroidoxazolins in 38,5 ml Dichloräthan und 0,5 ml Pyridin versetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung aus 11,55 g Natriumacetat in 231 ml Wasser zugegeben; das Gemisch wurde noch einige Minuten

gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei sich ein hauptsächlich aus Pregna-3,5 - dien - 20 - on - 6 - formyl - 3 - methoxy - (17u, 16a - d)-2'-methyloxazolin bestehender Rückstand bildete, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 213 bis 215° C schmolz; [a]?> -55° (c = 1 in CHCl₃).

c) Eine Lösung aus 7 g des vorstehenden 6-Formylderivats in 210 ml wasserfreiem Äthanol wurde mit 21 g Cyclohexen, 1,1 mlEssipäure und 1,55 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurden nochmals 0,5 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben; dann

wurde das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde nitriert, und das FiI-trat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silicagel Chromatographien, wobei in steigendem Verhältnis mit Benzol—Aceton eluiert wurde. Nach Eindampfen der mit Benzol—Aceton im Verhältnis 15:1 eluierten Fraktion unter Vakuum wurde ein aus Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6u - methyl - (17α, 16α - d)-2-methyloxazolin bestehender Rückstand erhalten, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther—Petroläther bei 173 bis 176° C schmolz; [a]g> +110° (c = 1 in CHCl₃).

d) Eine Lösung aus 5 g des vorstehenden 6a-Methylsteroids in 100 ml wasserfreiem tert.-Butanol wurde mit Sg Tetrachlorchinon (Chloranil) versetzt; das Gemisch wurde 24 Stunden unter Stickstoff auf 60⁰C erwärmt. Das überschüssige Chloranil wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen; einige Feststoffe wurden abfiltriert, die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3,8 g Pregn-1,4,6-dien-3,20-dion-6-roethyl-(17α,16α - d) - 2' - methyloxazolin. Der Schmelzpunkt lag bei 213 bis 215° C; [α]ί? +53° (c = 1 in CHCl₃).

Beispiel 2

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-( 17a, 16a-d)-2'-methyloxazolin

a) Ein Gemisch aus 2 g Pregna-3,5(6)-dien-20-on-3-methoxy-(17a,16«-d)-2'-methyIoxazolin, das wie in Absatz a) des Beispiels 1 beschrieben hergestellt wurde, aus 70 ml Aceton, 15 ml Wasser und aus 2,8 g n-Chlorsuccinimid wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen; dann wurde das Aceton unter Vakuum abdestilliert und das Gemisch mit Wasser verdünnt. Ein aus Pregn-4-en-3,20-dion-6/i-chlor-(17a, 16«-d)-2'-methyloxazolin bestehender Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 103 bis 105⁰C; [o]? +57° (c= 1 in CHCI₃).

b) Das auf diese Weise erhaltene Steroid wurde in 30 ml Essigsäure gelöst, und durch diese gekühlte Lösung wurde 90 Minuten ein Chlorwasserstoffstrom geleitet. Nachdem das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde zur Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs Stickstoff durch das Gemisch geleitet; anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Aceton gelöst und durch Zugabe von Hexan ausgefällt.

Das so erhaltene Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin schmolz bei 187 bis 189° C; [α] f 123° (c = 1 in CHCI₃).

c) Eine Lösung aus 1 g des so erhaltenen Pregn-4-en-3,20-dion-6u-chlor-(17<j,16«-d)-2'-methyloxazolin in 25 ml Äthylacetat wurde mit 2 g Chloranil in 5 ml Essigsäure versetzt. Nachdem das Gemisch 10 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt worden war, wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert; der organische Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Das Lö-S sungsmittel wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert Das kristalline Produkt besteht aus Pregna-4,<f-dion-6 - chlor - (17α,16α - d) - 2' - methyloxazolin. Ausbeute: 0,5 g; Schmelzpunkt 241 bis 245° C; [a] ¹S 70" (c '= 1 in CHCl₃). Als man die Mutterlaugen über Tonerde chromatographierte, wurde Pregna - 1,4,6 - trien-3,2O-dion-6-chlor-(17a,16a-d)-2'-methyloxaz0lin erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 230 bis 232⁰¹C lag; [«]? -4° (c = 1 in CHCl₃).

Beispiel 3

In diesem Beispiel wurde die Verbindung des Beispiels 2 auf einem anderen Weg hergestellt. '

a) Eine Lösung aus 3,75 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17a,16a-d)-2'-methyIoxazolin in 70 ml wasserfreiem Butanol wurde mit 4 g Chloranil versetzt. Dis Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert; dann wurde das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand! wurde in Methylendichlorid aufgenommen und mit 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuuni entfernt, und der Rückstand wurde aus Athylacetat umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 3 g Pregna-4,6 - dien - 3,20 - dion - (17α,16α - d) ■ 2' - methyloxazolin erzielt wurde, dessen Schmelzpunkt bei 210 bis 212⁰C lag; [α]?? +60° (c = 1 in CHCl₃).

b) 3 g dieser Verbindung wurden in 90 ml Methylendichlorid gelöst und mit einer Lösung aus 5 g Monoperphthalsäure in 100 ml Diäthyläther versetzt. Der Reaktionsverlauf wurde im UV-Spektrum durch Verschwinden des Maximums bei 282 ηΐμ und durch

Erscheinen des Maximums bei 240 πνμ beobachtet. Nach 50 Stunden wurde die Lösung mit einler gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung ur|d mit Wasser gewaschen, und dann wurde sie unter Vakuum zur Trockne verdampft. Als Rohprodukt wurde

Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6,7 - epoxy - (Πα,ίβα - d)-2'-methyloxazolin erhalten, das mit Diäthyläther zerrieben und aus Aceton umkristallisiert wurde.

c) 1 g der Epoxyyerbindung wurde in 50 ml Essigsäure gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasser-

stoff gesättigt. Nach 6 Stunden bei Raumtempieratur wurde die Lösung in ISO ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wäßrigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Nach 15 Minuten wurde der Niederschlag aufgefangen, mit Wasser ge-

waschen und aus Äthylacetat—Hexan umkristallisiert.

Beispiel 4

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-( 17u, 16a-d>
2'-phenyloxazolin

a) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17a,16rt-d)-2'-phenyloxazolin, 100 ml wasserfreiem Benzol, 3 ml absolutem Äthanol, 5 ml Triäthylorthoformiat und 2,5 ml einer 3%igen Chlorwasserstofflösung in Äthanol wurde 2 Stunden lang auf 7O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raum-

temperatur wurden 5 ml Pyridin zugegeben; das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und filtriert. Der Feststoff wurde in Aceton gelöst, mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde Pregna-3,5-dien-20-on-3-äthoxy-(17«,16«-d)-2'-phenyloxazolin erhalten; Ausbeute: 0,325 g, Schmelzpunkt: 129 bis 131°C; [«]?? -159° (c = 1 in CHCl₃).

b) Ein Gemisch aus 1,2 g Pregna-3,5-dien-20-on-3-äthoxy-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin, 60 ml Aceton, 12 ml Wasser und 2,7 g n-Chlorsuccinimid wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen mit 10%igem Natriumhydroxyd neutralisiert, und das Steroid mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der aus Pregn-4-en-3,20-dion- 6ß - chlor - (17a, 16<i - d) - 2' - phenyloxazolin bestehende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 0,70 g; der Schmelzpunkt lag bei 105 bis 107° C; [α] f +7° (c = 1 in CHCl₃).

c) Ein Gemisch aus 0,6 Pregn-4-en-3,20-dion-6/3-chlor-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin in 30 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 10%igem Natriumhydroxyd verdünnt, und das ausgefällte Steroid durch Filtrieren aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt ließ sich durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule reinigen, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel verwandt wurde. Es wurde eine Ausbeute von 0,35 g Pregn-4 - en - 3,20 - dion - 6a - chlor - (17a, 16a - d) - 2' - phenyloxazolin erzielt, dessen Schmelzpunkt bei 137 bis 140⁰C lag; [α]? +36° (c = 1 in CHCl₃).

d) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin in 25 ml wasserfreiem tert.-Butanol wurde mit 0,5 g Chloranil versetzt; dann wurde die Losung 24 Stunden lang unter Stickstoff auf 60" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgenommen; die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert, und dann wurde die Chloroformlösung zuerst mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen; anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein aus Pregna-4,6-dien-3,20 - dion - 6 - chlor - (17α,16α - d) - 2' - phenyloxazolin bestehender Rückstand erhalten, der aus Aceton— Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,41 g; Schmelzpunkt 183 bis 185° C; [α] f +8° (c = 1 in CHCl₃).

Beispiel 5

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-(17a,16a-d)-2-methyk)xazolin

Ein Perchlorylfluoridstrom wurde bei 10 bis 15⁰C so lange in 150 ml Tetrahydrofuran eingeleitet, bis 3,5 g gelöst waren; dann wurden innerhalb von 10 Minuten 10 g in 50 ml Tetrahydrofuran gelöstes Pregna-3,5-dien-3-methoxy-20-on-(17a,16rt-d)-2'-methyl- oxazolin, das wie im Beispiel 1, Absatz a) beschrieben hergestellt wurde, langsam zugegeben. Gleichzeitig wurde eine weitere Menge Perchlorylfluorid in die Lösung eingeleitet, bis eine Gesamtmenge von 7 g gelöst war. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden stehengelassen.

Zur Entfernung des überschüssigen Perchloryl-

fluorids wurde ein StickstofTstrom durch die Lösung geleitet. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, woraufhin 4,2 g eines Gemisches aus Pregn-4-en-3,20-dion-6a-(und 6jS)-fluor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin erhalten wurden,
b) Das aus den beiden Epimeren bestehende Gemisch wurde in 40 ml Essigsäure gelöst. Dann wurde 90 Minuten lang bei einer Temperatur von 15° C ein Chlorwasserstoffstrom in die Lösung eingeleitet.

Nach 16 Stunden wurde 15 Minuten lang ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet; dann wurden 40 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumacetatlösung zugegeben, und das Steroid wurde wiederholt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden zuerst mit einer Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,4 g Pregn-4 - en - 3,20 - dion - 6a - fluor - (17a,16a - d) - 2' - methyloxazolin erhalten wurden, dessen Schmelzpunkt bei 214 bis 216°C lag; [α]? +118° (c = 1 in CHCl₃).

c) Als man als Ausgangsstoff 2 g Pregn-4-en-3,20 - dion - 6a - fluor - (17a,16a - d) - 2' - methyloxazolin nahm und wie im Beispiel 1 d) beschrieben verfuhr, wurden 1,6 g Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - fluor-(17α,16 <ι- d)- T - methyloxazolin erhalten. Schmelzpunkl: 252 bis 254⁰C; Ca]S" +65° (c = 1 in CHCl₃).

Beispiel 6

Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin

Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung der

entsprechenden Ausgangsverbindung und erhielt als Produkt Pregna-4,6-dienr6-chlor-[17a,16a-d)-2'-propyloxazolin mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C; [α]|° +46° (c = 1 in CHCl₃).

Claims

Paten tansprüche:

1. Steroid-oxazoline der allgemeinen Formel I CH₃ CO

C-R

— O

(1)

worin X CH₃ und R Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl, der allgemeinen Formel II

20

CH₃ C=O

,-Ν

C-R

(II)

worin Y CH₃, F, Cl und H und R C₁- bis C₅-Alkyl oder Phenyl und der allgemeinen Formel III

CH₃ C=O

35

-Ν.

C-R

(III)

40

45

worin Z Cl und R C₁- bis C₅-Alkyl oder Phenyl bedeutet. 50

2. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel

55

CH₃

3. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel

4. Steroid-oxazoline nach Anspruch I, gekennzeichnet durch die Teilformel "?.

5. Pregn - 4 ■ en - 3,20 - dion - 6a - methyl - (17a, 16a-d)-2'-methyloxazolin.

6. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - methyl - (17α, 16n-d)-2'-methyloxazoIin.

7. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - chlor - (17«, 16a-d)-2 '-methyloxazolin.

8. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - fluor - (1 In, 6«-d)-2'-methyloxazolin.

9. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 · dion - 6 - chlor - (17«, 16a-d)-2'-pheny loxazolin.

10. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen nach Anspruch 1, Formel 1 oder II, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Steroid-oxazolin der Formel

C-R

(IV)

in der R die jeweilige vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel mit einem Triniederalkyl-orthoformiat umsetzt, das so erhaltene 3,5-Dien-3-alkoxy-derivat der Teilformel

(V)

entweder

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin Y einen Methylrest bedeutet, zwecks Einführung einer Formylgruppe in die 6-Stellung mit Phosgen in Dimethylformamid in Berührung bringt, das 6-Formylderivat in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator mit Cyclohexen reduziert und gegebenenfalls das gebildete 6-Methyl-4-en-steroid mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Dien dehydriert, oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Y ein Fluor- oder ein Chloratom bedeutet, mit einer mehr als äquimolaren Menge an N-Chlorsuccinimid oder Perchlorylfluorid in einem organischen Lösungsmittel in Berührung bringt, das gebildete 4-En-6-halogen-derivat in einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff behandelt und das erhaltene 6u-Halogenisomerc

mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Dien dehydriert.

11. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen nach Anspruch 1, Formel II, worin Y ein Fluor· oder ein Chloratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidoxazolin der Formel IV mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil in einem organischen Lösungsmittel dehydriert, das erhaltene 4,6-Dien der Teilformel

(VI)

oder Phenyl und der allgemeinen Formel III

CH,

C=O

C-R

— O

i(III)