DE1918311C3 - Verfahren zur Herstellung von l-Carbamoylalkyl-l.S-dihydro^H-Mbenzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents

Description

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in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
f^qgmpjie, «aien AJkylrest mit Ifojs 3 Kohlenstoffatomen oder einen !halogensubstituierten Alkylrest mit t bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und η den Wert 1,2 oder 3 bat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindolderivat der allgemeinen Formel II

CH₂-NH₂

(H)

in der R₁, R₂, R₃, R₄ und π die genannte Bedeutung haben, oder dessen Salz mit Ozon oder Chromtrioxid in saurem Medium umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Carbamoylalkyl-l.S-dihydro^H-l,+- benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

R₁-N-R₂

(D

40

45 genid, wie einem Halogenacetamid, in Gegenwart von Natriummethylat hergestellt. Die Benzodiazepine werden ihrerseits aus den entsprechenden 2-Aminobenzophenonen durch Umsetzung mit Bromacetylbromid und anschließender Umsetzung mit Ammoniak hergestellt Das Verfahren verläuft nur in mäßigen Ausbeuten.

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I zu schaffen, das einfacher und wirtschaftlicher verläuft als das bekannte Verfahren. Diese Aufgabe wird erSndüagsgemäß dadurch gelöst, daß man ein 2-Aminomethylindolderivat der allgemeinen Formel II

R₁-N-R₂

CO

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in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen halogensubstituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und η den Wert 1,2 oder 3 hat. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Halogenatome Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Hypnotika.

Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I beschrieben worden. Nach der USA.-Patentschrift 3 236 838 werden diese Verbindungen aus den in !-Stellung unsubstituierten Benzodiazepinen durch -Kondensation und mit einem Carbamöylälkylhalo-

CH₂-NH₂

(H)

in der R₁, R₂, R₃, R₄ und η die genannte Bedeutung haben, öder dessen Salz mit Ozon oder Chromtrioxid in saurem Medium umsetzt.

Die Oxydation wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei einer höheren oder niedrigeren Temperatur durchgeführt werden.

Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempnndlichen Substituenten in eine Benzodiäzepinverbindung durch

eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Ute- L>dihyd»o-2H-L,4-benzodiazepin-2-on vom F. 145

ratur weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist bis 147° C.

allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei In analoger Weise werden die folgenden Verbindun-

der Behandlung mit Ozon oder Chromsäure an der gen hergestellt:

Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. 5 l-(N,N-Dme&ykarbamoyline&yl)-5-phenyl-7- Die verwendeten IndpMerivate trugen jedoch immer cUor-l,3-dmydro-2H-l,4-benzodia2£pin-2-on, F. 178 Substituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, bis 180°C (Ausbeute 56% der Theorie);

wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgL A. Weiss- l-(N-MethylcarbamoyhiielhyO-5-(o-fluor-phenyl)-

berger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 7-cUor-l^-dJhydro-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on,F.212

Bd. 8 (1954), & 23, BuIL Soc. Chin. France 1950M, io bis 214°C (Ausbeute 54% der Theorie); S. 555 bis 561, und Journ. Org. ChenL, Bd. 27 (1962), l-(N-Methylearbainoylinelliyr)-5-phenyl-7-(2A2- S. 3784. trifluoräthyI)-lß-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on₎ Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Amino- F. 259 bis 260⁰C (Ausbeute 58% der Theorie);

methylindolderivate der allgemeinen Formel II sind !-(N-MetiiylcarbamoyunethylJ-S-phenyl-l^-dihy-

neue Verbindungen, die nach an sich bekannten 15 dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 212 bis 213° C

Methoden, z. B. aus einem 2-Cyan-l-hydroxycarbonyl- (Ausbeute 6Ü% der Theorie);

alkyl-3-phenylindol und einem Alkylamin oder aus l-(N-ÄthykarbamoyimethyI)-5-phenyl-7-chlor-

einem 2-Cyan-3-phenylindol und einem Alkylcar- 3^3-dfliydro-2H-l,4-benzodiazepm-2-on, F. 210 bis

bamoylalkylhalogenid und Reduktion des erhaltenen 212° C (Ausbeute 56% der Theorie);

l-Alkylcarbamoylalkyl^-cyan-S-phenylindok, herge- 20 l-(N-Mediy]carbamoylmethyl)-5-phenyl-7-chlor-

stellt werden können. l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 253 bis

Die 2-Aminomethylindolderivate der allgemeinen 254° C (Ausbeute 57% der Theorie); Formel II können auch in Form ihrer Salze mit einer l-CarbamoylmeÄyl-S-phenyl-T-chlor-l^-dihydroanorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, 2H-l,4-beiizodiazepm-2-on, F. 234 bis 235° C (AusSalpetersäure oder Phosphorsäure, eingesetzt werden. 25 beute 55% der Theorie);

1 -(2-Carbamoylä1iiyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-l,4-henzodiazepin-2-on, F. 198 bis 200⁰C

Beispiel (Ausbeute 60% der Theorie);

!-(ß-N-MethylcarbamoyläthylJ-S-phenyl-T-chlor-

Eine Lösung von 2,7 g 2-Aminomethyl-l-(N,N-di- 30 l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 189 bis

äthyl<»rbamoylmetoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in 30 ml 190° C (Ausbeute 58% der Theorie);

Essigsäure wird bei 15° C mit einer Lösung von 2,7 g 1 - (N,N - Dünethylcarbamoyhnethyl) - 5 - phenyl - 7 - Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser versetzt Das nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 119 Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtempe- bis 121°C (Ausbeute 57% der Theorie);

ratur gerührt Die Lösung des rohen Benzodiazepin- 35 l-(N-Methylcarbamoylmethyl)-5-phenyl-7-nitro-

salzes wird mit kalter wäßriger Ammoniaklösung l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 223 bis

alkalisch gemacht und die ausgeschiedene freie Base 225° C (Ausbeute 61% der Theorie);

mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Der Extrakt !-(N-Methylcarbamoylme&ylJ-S-io-chlorphenyl)-

wird über Natriumsulfat getrocknet Sodann wird das 7-cUor-i3-dmydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,F. 196

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil- 40 bis 198°C (Ausbeute 53% der Theorie);

liert Der Rückstand wird aus Isopropanol um- l-(N-Methykarbamoyteiethyl)-5-phenyl-7-tri-

kristallisiert Ausbeute 1,51 g (54% der Theorie) fluonnethyl-l^-dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on,

l-(N,N-Diäthylcarbamoyhnethyl)-5-phenyl-7-chlor- F. 260 bis 261°C (Ausbeute 54% der Theorie).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1-earbamoylajkyl-l^^djhydro-2H-M-fceJJZfltiiJazepin-i-on- derivaten der allgemeinen Formel I

   (I)

   IO