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DE1906586C3 - 9 alpha-Fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-önanthat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

9 alpha-Fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-önanthat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

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Publication number
DE1906586C3
DE1906586C3 DE1906586A DE1906586A DE1906586C3 DE 1906586 C3 DE1906586 C3 DE 1906586C3 DE 1906586 A DE1906586 A DE 1906586A DE 1906586 A DE1906586 A DE 1906586A DE 1906586 C3 DE1906586 C3 DE 1906586C3
Authority
DE
Germany
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fluoro
prednisolone
oenanthate
fluoromethylene
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1906586A
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English (en)
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DE1906586B2 (de
DE1906586A1 (de
Inventor
Gerhard Dr. Cimbollek
Juergen Dr. Harting
Klaus Dr. Irmscher
Hans-Guenther Dr. Kraft
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
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Priority to BR215196/69A priority patent/BR6915196D0/pt
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Priority to CH1648172A priority patent/CH534674A/de
Priority to CH96870A priority patent/CH534673A/de
Priority to CH1648272A priority patent/CH534675A/de
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Priority to IL33812A priority patent/IL33812A/xx
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Priority to BE745708D priority patent/BE745708A/xx
Priority to SE01597/70A priority patent/SE356744B/xx
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Priority to ES376409A priority patent/ES376409A1/es
Priority to AT125/71A priority patent/AT305503B/de
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Description

In der USA.-Patentschrift 3 065 239 ist eine Verbindungsklasse der Formel
Ri
worin unter anderem R1 auch OH, R2 auch niederes Alkanoyl, R5 auch H und X und Y auch Halogen bedeuten können, genannt. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, daß bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel anti-inflammatorische Aktivitäten vorkommen, jedoch ist weder die spezielle *>o Verbindung 9a-Fluor-l 6-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat(I), die den Gegenstand der \erliegenden Erfinduni.; bildet noch deren hervorragende antiproh'ferative Wirkung beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß 1 etwa 4.5mal starker ^ antiproliferativ wirkt als das bekannte Handeispräparat 9a-Fluor-16-methyien-prednisolon-21 -acetal (Mäuseschwanztest; Teslmethodik vgl. Arzncimiuelforschung, Bd. 18, S. 19ff [1968]). Andererseits weist I einige in diesem Zusammenhang unerwünschte Nebenwirkungen nur in geringerem Maße auf. So wirkt I etwa 2,4mal schwächer glyconeogenetisch und etwa 2,2mal schwächer nebennierengewichtshemmend als 9.1-Fluor- 16-methylen-prednisolon-21-acetat (Testmethodik vgl. Arzneimittelforscbung, Bd. 18, S. 15 ff. [1968]). I ist daher in besonderem Maße als vorzugsweise topisch (lokal) anwendbares Heilmittel zur Behandlung von Hautkrankheiten wie Psoriasis geeignet.
Verfahren zur Herstellung von I besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 9<z-Fluor- lü-fiuormethylen-prednisolon bzw. einen niederen 21-Ester desselben mit önanthsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure verestert bzw. umestert oder 9a - Fluor - 1M,21 - dihydroxy - 16a,17a - epoxy- I6ß- fluormethyl- l,4-pregnadien-3^0-dion-21 -önan- thai mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einem wasserfreien Lösungsmittel behandelt oder 9a-Fluor- 16-fluormethyl-hydrocortison-21 -önanthat mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1 ^-Stellung dehydrierenden Mitteln behandelt oder 9,-i,l Ip -Epoxy-16-fluormethylen- 17a,21 -dihydroxy-1.4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - önanthat bzw. 9ß, llfi, 16α. 17« - Diepoxy - Ϊ6β - fluormethyl - 21 - hydroxy-1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - önanthat mit Huorwasserstoff umsetzt oder 9a- Fluor - 110,17» -dihydroxy- 16 -fluormethylen-1,4 -pregnadien -3,20 -dion mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Salz der önanthsäure umsetzt
Vorzugsweise ist I durch Veresterung des 9a-Fluor-16-flucrrncihy!en-prednisolons erhältlich. Verwendet man als Veresterungsmittel die freie önanthsäure, so arbeitet man zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid. Vorteilhaft ist es dabei, das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen.
Für die Veresterung kann man zweckmäßig auch reaktive Derivate der önanthsäure verwenden, wie Önanthsäurechlond, önanthsäurebromid oder önanthsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie verdünnter Natronlauge, Pyridin oder Triälhylamin, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Es ist aber auch möglich, ein zusätzliches inertes Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einzusetzen. Die Veresterung gelingt in der Regel durch Stehenlassen bei Raumtemperatur, schneller unter Erwärmen. Es kommen Reaktionstemperaturen im Bereich zwischen etwa 0 und 120" C, vorzugsweise zwischen 20 und 8O0C, in Betracht. Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen etwa 1 Stunde und 7 Tagen, je nach Temperatur.
Die Veresterung kann auch mit Hilfe von Umesterungsmethoden durchgeführt werden. So kann man einerseits 9<j-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon mit einem großen Überschuß eines niederen Esters» der önanthsäure. wie Methylönanthat oder Äthylönanthai. oder andererseits 9a-Fluor-16-fluormethylenprednisoion-21-acetat oder einen anderen niederen 21 -Estei des 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon« mit einem großen Überschuß önanthsäure in Gegenwart eines Katalysators umsetzen. Die letzte Yerfahrensvariante ist von Vorteil, da das 21-Acetat direki bei der üblichen 21-Acetoxylierung von 9a - Fluor - ll,;.17.i - dihydroxy - 16 - fluormethylen-1.4 - pregn.idien - 3.20 - dion anfällt und auf diese
Weise ohne vorherige Verseifung zum freien 21-Alkotiol direkt in das gewünschte Onanthat (I) übergeführt werden kann. Man kann das Umesterungsinittel (den niederen Ester der önanthsäure bzw. diese selbst) als Lösungsmittel verwenden, aber auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels arbeiten. Der Siedepunkt dieses Lösungsmittels liegt zweckmäßig höher als derjenige des dem verwendeten önanthsäureester zugrunde liegenden Alkohols (bzw. höher als derjenige der Essigsäure). Vorteilhaft ist auch die Verwendung eines Lösungsmittels, das mit diesem Alkohol (bzw. mit Essigsäure) ein aceotrop siedendes Gemisch bildet; der bei der Umesterung entstehende niedere aliphatische Alkohol (bzw. die entstehende Essigsäure) wird bei dieser Arbeitsweise aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch sich das Gleichgewicht zugunsten des gewünschten Esters I verschiebt. Als Lösungsmittel sind dementsprechend vor allem Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, verwendbar; als Katalysatoren für die Umesterung eignen sich geringe Mengen Basen bzw. basisch-reagierende Salze, wie Kaliumönanthat, oder Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umesterung erfolgt zwar schon bei Raumtemperatur, praktisch arbeitet man aber besser unter Erwärmen, zweckmäßig bei Siedetemperatur unter fortwährender Destillation.
Der Ester I ist auch durch Aufspaltung der entsprechenden loa.na-Epoxy-lojS-fluormethyl-Verbindung mit Chlorwasserstoff oder, vorzugsweise, Bromwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel erhältlich. Als inerte Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxau, A.ceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Eisessig oder deren Gemische verwendet werden. Hohe Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Umsetzung in einem Gemisch von Diäthyläther und Dioxan durchführt. Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa -10° und, vorzugsweise, der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Die erforderlichen Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 1 und 20 Stunden, je nachdem bei welcher Temperatur die Umsetzung durchgeführt wird.
Die Verbindung I ist ferner erhältlich durch chemische oder mikrobiologische Dehydrierung von 9u-Fluor- 16-fluormethylen-hydrocortison-21 -önanthat in 1(2)-Stellung. Als chemisches Dehydrierungsmittel eignet sich insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, das man zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Äthanol, Butanol, tert.-Butanol, tert.-Butylessigsäuremethylester, Methylacetat, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, Benzol, Aceton, verwendet. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 5 und 48 Stunden, wenn man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
Für die mikrobiologische Einführung der l(2)-ständigen Doppelbindung eignen sich insbesondere Mikroorganismen, die den folgenden Gattungen angehören: Acetobacter, Aerobacter, Alcaligcncs, Allernaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas. Bacillus (besonders Bacillus cyclooxydans und Bacillus sphaericus), Calonectria (besonders Calonectria decora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria. Cylindrocarpon (besonders Cylindrocarpon radicicola), Didymella (besonders Didymella lycopersici), Ervsipclothrix, Fusarium, Gliocladium, Glocosporium, HeI-minthosporium, Leplospacrium, Listeria. Micromonospora. Mycobacterium (besonders Mycobacterium lacticola und Mycobacterium smegmatis), Nocardia, Ophiobolus, Protaminobacter, Pseudomonas, Pycnodothis, Septomyxa (besonders Septomyxa affinis), Serratia, Stercum, Streptorayces (besonders Streptomyces lavendulac), Trichothecium, Vermicularia. Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.
Weiterhin kann man zur Herstellung des Esters I 9/ί,1 l/i- Epoxy -16 - nuormethylen -17a,21 - dihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion-21-onanthat bzw. 9ß,l\ß; 16«, 17a - Diepoxy - 16/i - fluormethyl - 21 - hydroxy-1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - onanthat mit Fluorwasserstoff umsetzen. Man verwendet etwa 60 bis 100%ige Fluorwasserstoffsäure ohne oder mit Zusatz eines weiteren inerten Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwisehen etwa -50 und O0C, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 15 Minuten und 6 Stunden erforderlich sind. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit 70%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure bei etwa — 20 bis — 15°C. Unter diesen Bedingungen wird der 9/Ml/i-Epoxidring unter Bildung des Fluorhydrins, der Iod i7u-Epoxidring dagegen unter Ausbildung des 16-Fluormethylen-l 7a-hydroxy-Systerns aufgespalten.
Weiterhin ist der Ester I erhältlich durch Umsetzung
des 9a - Fluor -11 ß, 17a - dihydroxy -16 - fluormethylenl,4-pregnadien-3,20-dions mit Jod in alkalischer Lösung zum 21-Jod-derivat und anschließende Reaktion desselben mit einem Salz der önanthsäure. Zweckmäßig gibt man elementares Jod zu einer Lösung des Ausgangssteroids, in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol, und versetzt die Reaktionslösung anschließend tropfenweise mit wäßriger Natriumhydroxidlösung oder mit festem Calciumoxid. Die so erhaltene 21-Jod-Verbindung wird dann mit dem önanthsäuresalz, vorzugsweise einem Alkalisalz dieser Säure, insbesondere Lithium- oder Kaliumönanthat, zweckmäßig in siedendem Aceton, umgesetzt.
Die Verbindung I kann im Gemisch mit festen, flüssigen und oder halbflüssigen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder insbesondere topische Applikation geeignet sind und die mit I nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe und Säfte, für die lopische Anwendung Salben, Cremes, Tinkturen, Aerosole oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung*- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes. Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und oder Aromastoffen versetzt werden.
B e i s ρ i e 1 1
12.1 g 9ii-Fluor-16-fluormethylen-predniso!on werden in 120 mi absolutem PyriJin gelöst, mit 4,85 g önanthsäurechlorid versetzt und 2 Tage bei Raum-
temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 21 Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dieses Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Chloroform/Aceton (9:1) Chromatographien. Die Fraktionen, die die gesuchte Substanz enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält 9u-Fluor-16-fluormethylenprednisoIon-21-önanthat vom F. 202 bis 204° C. ίο
Beispiel 2
10 g 9a - Fluor - 16 - fluormethylen - prednisolon-21-acetat werden mit 40 ml önanthsäure und Ig Kaliumönanthat versetzt. Das Gemisch wird bei 12 mm vorsichtig erhitzt, so daß önanthsäure und gebildete Essigsäure langsam überdestillieren. Nach 5 Stunden kühlt man ab, nimmt uen Rückstand in Chloroform auf und wäscht nacheinander mit gesättigter NH4C1-Lösung, NaHCO3-Lösung und Wasser. Nach Entfernen des Chloroforms, Chromatographie (Kieselgel, Chloroform/Aceton 9:1) und Kristallisieren des Rückstandes aus Äther wird 9a-Fluor-16 - fluormethylen - prednisolon - 21 - önanthat vom F. 202 bis 2040C «halten.
Beispiel 3
3 g 9a - Fluor -11/>',21 - dihydroxy - 16a, 17a - epoxy-16/i-fluormethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-2l-önanthat (erhältlich durch Veresterung von 9a-Fluor-11 ß, 17a,21 - trihydroxy -16 - methylen -1,4 - pregnadien-3,20-dion in 21-Stellung mit önanthsäurechlorid, Um-Setzung mit N-Bromsuccinimid zum entsprechenden 16/i-Brommethyl-16u,17a-epoxid und Reaktion mit AgF in Acetonitril) werden in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 100 ml Äther gelöst. Nach dem Einleiten von 10 g Chlorwasserstoff kocht man 24 Stunden, dampft ein und Chromatographien den Rückstand an Kieselgel. Mit Benzol wird das 9«-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat eluiert und anschließend aus Äther umkristallisiert. F. 202 bis 204° C.
Beispiel 4
Eine in einem 10-1-Fermenter in an sich üblicher Weise gezüchtete Kultur von Corynebacterium simplex erhält bei pH 6,8 einen Zusatz von 3 g 9<z-Fluor-16 - fluormethylen - hydrocortison - 21 - önanthat (erhältlich durch Veresterung von 9a-Fluor -16-fluormethylen-hydrocortison in 21-Stellung) in 100 ml Methanol. Man verfolgt den Verlauf der Umsetzung durch Beobachtung der UV-Spektren entnommener Proben. Nach 8stündigem Rühren ist die Umsetzung beendet. Die Brühe wird 5mal mit je 21 Dichlormethan extrahiert. Man dampft die vereinigten Auszüge ein, versetzt den Rückstand mit Petroläther, läßt über Nacht stehen, saugt ab, reinigt chromatographisch auf und erhält 9a-Fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-önanthat vom F. 202 bis 2040C.
Bei spie! 5 6-s
1 g 9ß,llß;\6(x,lla - Diepoxy - 16/i - fiuormethyl-21 -hydroxy- l,4-pregnadien-3,20-dion-21 -önanthat (erhältlich durch Vereiterung von 9/*,ll/i-Epoxy-16 - methylen - 17a,21 - dihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion mit önanthsäurechlorid in 21-Stellung, Umsetzung mit N-Bromsuccinimid zum entsprechenden 16/*-Brommethy!-loa,17i-epoxid und Reaktion mit AgF in Acetonitril) wird portionsweise unter Rühren in 3 ml 70%ige Fluorwasserstoffsäure bei -15° innerhalb von 15 Minuten eingetragen. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei -15 bis -20° gerührt, dann in ein Gemisch von 7 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser und 50 g Eis eingerührt Man saugt das erhaltene 9u-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21 -önanthat ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äther um. F. 202 bis 204° C.
Beispiel 6
0,6 g 9a-Fluor-ll^,17a-dihydroxy-16-fluormethylen-l,4-pregnadien-3,20-dion (erhältlich durch Umsetzung von 9a-Fluor-ll^na-dihydroxy-lö-methylen -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion mit N - Bromsuccinimid zum 16/? - Brommethyl - 16a, 17a - epoxid und Reaktion mit AgF in Acetonitril) werden in einem Gemisch von 8 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren gibt man portionsweise 870 mg Calciumoxid und 870 mg Jod zu. Man rührt noch 1 Stunde und trägt dann in ein Gemisch von 200 ml Wasser, 100 g Eis und 3 ml Essigsäure ein. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet und in 50 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 5 g Kaliumönanthat wird das Gemisch 48 Stunden unter Rühren gekocht und dann eingedampft. Man gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält nach chromatographischer Reinigung 9a - Fluor -16 - fluormethylen - prednisolon-21-önanthat vom F. 202 bis 2040C (aus Äther).
Versuchsprotokoll
Untersuchte Verbindungen
Hydrocortison - 21 - acetat (Standard). Fluprednyliden-21-acetat = 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21 -acetat. I = 9n-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21 -önanthat.
1. Antiproliferative Wirkung
(Beeinflussung der Epidermis-Dicke des Mäuseschwanzes nach topischer Applikation; »Mäuseschwanztest«).
Methode
Vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 18, S. 22, rechte Spalte.
Ergebnisse
Mit Hydrocortison - 21 - acetat, Fluprednyliden-21-acetat und I konnten nach täglicher epidermaler Applikation auf den Mäuseschwanz über 10 Tage dosisabhängige Reduktionen der Epidermis-Dicke erreicht werden, wie aus nachstehender Tabelle 1 ersichtlich ist.
Tabelle
Beeinflussung der Epidermis-Dicke des Mäuseschwanzes,
suspendierten Substanzen		 Konzentration
Tag (%)		 Tägliche lokale Applikation
übe*" 10 Tage		 Korper
Beginn
(g)		 gewicV.t
Ende
<g)		 der in Erdnußöl
Substanz — Tierzahl 21,4 27,0 Epidermis-Dicke
0' ± ')
Kontrolle 0,3
1,0
3,0		 9 23,3
21,6
21,1		 25,7
23,6
21,5		 29,7 ± 1,30
Hydrocortison-21 -acet a t 0,01
0,03
0,1		 10
10
8		 26,0
23,4
22,1		 28,3
25,6
22.8		 24,8 ±1,15
22,6 ± 0,82
16,7 ± 0,96
Fluprednyliden-21-acetat — 9
9
9		 26,7 26,4 25,3 ± 1,21
23,3 ± 0,96
14,8 ± 0,60
Kontrolle 0,3
1,0
3,0		 7 27,3
27.1
26,7		 27,0
26,7
24,0		 27,9 ±0,19
Hydrocortison-21-acetat 0,003
0,01
0,03		 7
7
7		 26,3
27,2
26,1		 27,1
26,9
25,8		 24,4 ± 0,57
21,0 ± 0,70
17,5 ± 0,94
1 8
9
8		 22,8 ± 0,38
20,7 ± 0,65
15,8 ± 0.55
Es war dabei festzustellen, daß nach Verabreichung einer 0,01%igen Suspension von I eine etwa gleich starke Dickenabnahme der Epidermis erfolgte wie vergleichsweise nach Applikation einer l%igen Suspension von Hydrocortison-21-acetat. Die statistische Berechnung der Wirkungsrelation nach dem Ver-
Tabelle
fahren von C.I. Bliss (The Statistics of Bioassay, Academic Press, New York, 2. Auflage 1952) ergab für Fluprednyliden-21-acetat und I die in Tabelle 2 dargestellten, dem Hydrocortison-21-acetat überlegenen Wirkungen.
Relation der antiproliferativen Wirkung am Mäuseschwanz nach lOtägiger epidermaler Applikation
Substanz Regressionskoeffizient
(f> ± s„)		 Präzision
Ul		 Wirkungsrelation
(Vertrauensgrenzen ρ = U.01)
Hydrocortison-21 -acetat
Fluprednyliden-21 -acetat
Hydrocortison-21 -acetat
1		 -7,87 ± 1,48
-10,54 ± 1,49
-6,85 ± 1,04
-7,02 ± 0,88		 -0.39
-0,30
-0,28
-0,25		 1
32,66 (18,17 - 60.31)
1
144,92 (89,33 - 247.99)
Es zeigt sich also, daß bezüglich der antiproliferativen Wirkung Fluprednyliden-21-acetat etwa 30. I etwa 140mal so wirksam ist wie Hydrocortison-21-acetat, d.h., I ist etwa 4,5mal so wirksam wie Fluprednyliden-21-acetat.
2. Glyconeogenetische Wirkung
Methode
Vgl. Arzneimittelforschung,
Spalte.
Bd. 18, S. 18. linke
Ergebnisse
Die Applikation von Hydrocortison-21-acetat (Gesamt-Dosierung 0,4 bis 4,0 bzw. 1,2 bis 12,0 mg/Tier) Fluprednyliden-21-acetat (Gesamt-Dosierung 0,004 bis 0,04 mg/Tier) und I (Gesamt-Dosierung 0,04 bis 0,4 mg/Tier) ergab eine von der Dosis abhängige signifikante Steigerung der Glykogenablagerung in
der Leber (vgl. Tabelle 3}.
Tabelle
Beeinflussung der Glyconeogenese an männlichen adrenalektomierten Ratten nach se. Applikation
der Substanzen
Substanz Gesamtdosis
(mg/Tier)		 Tierzahl Körpergewicht
(g)		 Lebergewicht
(g)		 Glykogengehalt
(% ± t)
Kontrolle — 19 151,92 5,17 0,05 ± 0,001
Hydrocortison-21-acetat 0.4
1,2
4,0		 18
18
20		 141,05
152,05
149,90		 4,86
5,21
5,28		 0,12 ± 0,02
0,40 ± 0,07
0.75 ± 0,08
309 681 26:
Fortsetzung
Substanz Gesamtdosis Tierzahl Körpergewicht Lebergewichl Glykogengehall
(mg Tier) (gi (g) 1% ± <t
Fluprednylidiin-21 -acetat 0,004 17 151,76 5,21 0,15 ± 0,03
0,012 18 15b,65 5,44 0,97 ± 0,09
0,04 17 147,24 5,42 1,25 ± 0,05
Kontrolle — 3 153,33 5,55 0,057 ± 0,004
Hydrocortison-21 -acetat 1,2 8 175,25 3,46 0,25 ± 0,06
4,0 8 171,25 3,42 0,45 ±0,16
12,0 8 168,38 3,49 0,80 ± 0,09
I 0,04 9 182,00 3,37 0,38 ± 0,07
0,12 8 170,50 3,66 0,79 ± 0,23
0,4 9 175,11 3,63 1,09 ± 0,07
Die Charakteristica der Regressionsgeraden und die Wirkungsrelationen der Substanzen sind in Tabelle aufgeführt.
Tabelle 4
Relation der glyconeogenetischen Wirksamkeit nach se. Applikation an Ratten
Substanz Regressionskoeffizient
(b ± st) 		Präzision
(/·)		 Wirkungsrelation
(Vertrauensgrenzen ρ = 0,01)
Hydrocortison-21 -acetat
Fluprednyliden-21 -acetat
Hydrocortison-21 -acetat
I		 0,62 ± 0,08
1,08 ± 0,10
0,55 ±0,16
0,69 ±0,18		 0,27
0,28
0,58
0,56		 1
187,00 (127,70 - 292,80)
1
78,25 (28,97 - 422,95)
Es zeigt sich also, daß bezüglich der glyconeogenetischen Wirkung Fluprednyliden-21-acetat etwa 190, I etwa 80mal so wirksam ist wie Hydrocortison-
3. Nebennierengewichtshemmende Wirkung
21-acetat, d.h., I ist etwa 2,4mal schwächer wirksam als Fluprednyliden-21-acetat.
Methode
Vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 18, S. 17, rechte Spalte, bis" S. 18, linke Spalte.
Ergebnisse (vgl. Tabelle 5):
Die Entfernung der rechten Nebenniere hatte im Durchschnitt eine 90%ige Hypertrophie der verbliebenen linken Nebenniere zur Folge. Die 14tägige
Applikation der Wirksubstanzen führe zu einei dosisabhängigen Reduktion der Gewichtszunahme der linken Nebenniere.
Tabelle 5
Nebennieren-Hemmung an rechtsseitig adrenalektomierten männlichen Ratten (Applikation der Substanzen:
einmal täglich subcutan über 14 Tage)
Substanz Kontrolle Dosis/Tag Tierzahl Körper
Beginn		 ircwicht
Ende		 Neben
rechts		 nieren
links		 Differenz
Kontrolle
(einseitig adrenalektomierl)		 (mg/Tier) (g) (g) (mg ± >) (mg ± ι)
Hydrocortison-21-acetat 28 146,4 208,0 17,20 ± 0,55 18,47 ± 0,60 1.27 ± 0,2
— 29 149,7 216,5 14,15 ± 0.39 27,11 ± 0.54 12.96 ± 0,4
0,1
0,3		 29
30		 151,2
149,4		 205,7
202,5		 14,93 ± 0,47
15.79 ± 0,38		 26,35 ± 0,90
25,20 ± 0,76		 11.42 ± 0,1
9,41 ± o;
1,0 29 150.9 178.8 16,02 ± 0,40 12,33 ± 0,47 - 3,67 ± Ο,!
U V
Fortsetzung
12
Substanz
Flupredn y liden-21 -acetat
Do si S1Ta g (mg/Tier)
Nebennieren
rechts
links
(mg ±
15,34 ± 0,54
17,06 ± 1,09
14,41 ± 0,63
21,98 ± 0,95
19,82 ± 1,17
13,43 ± 0,58
Differenz (mg ± <l '
6,64 ± 1,02
2,76 ± 0,8Sl
-0,98 ± 03
Tabelle 5 a
Nebennieren-Hemmung an rechtsseitig adrenalektomierten männlichen Ratten (ApplikatiiDn der Substanzen:
einmal täglich subcutan über 14 Tage)
Kontrolle Dosis/Tag Tierzahl Körpergewicht Ende Nebennieren (mg links ±f) Differenz
Substanz Kontrolle (mgATier) Beginn (gl rechts 18,79 ± 1,00 19,16 :fc 0,75 (mg ± r)
(einseitig adrenalektomiert) — 10 (g) 210,9 12,93 ±0,42 27,51 :t 0,72 —
Hydrocortison-21-acetat — 10 150,9 215,0 14,58 ± 0,75
150,4 14,00 ± 0,78 23,03 ± 1,09
0,1 10 194,2 14,70 ± 1,13 21,81 ± 1,06 9,03 ± 0,75
I 0,3 10 149,9 203,3 14,67 ± 0,37 9,78 ± 0,78 7,11 ± 1,08
1,0 10 143,1 161,9 15,42 ± 0,61 25,02 ± 1,03 -4,89 ± 0,96
0,003 10 142,2 202,3 13,63 ± 0,58 20,63 ± 1,44 9,60 ± 0,65
0,01 10 146,4 180,4 16,00 ± 0,35 14,59 ± 0,47 7,00 ± 0,97
0,03 10 144,9 166.5 -1,41 ± 0,45
150,9
Zur Berechnung der Wirkungsrelation (Tabelle 6) dienten die hypertrophierten linken Nebenniere auftretenden Differenzen.
Tabelle 6
zwischen der entfernten rechten und der
Wirkungsrelation des Hemmeffektes auf die kompensatorische Hypertrophie nach einseitiger
Adrenalektomie an männlichen Ratten
Substanz Regressionskoeffizient
(b ± S1) 		Präzision
('■)		 Wirkungsrelation
(Vertrauensgrenzen /> = 0,01)
Hydrocortison-21 -acetat
Fluprednyliden-21 -acetat
Hydrocortison-21 -acetat
I		 -15,26 ± 1,18
-8,01 ± 1,26
-14,06 ± 1,66
-10,91 ± 1,21		 -0,29
-0.36
-0,26
-0,25		 1
58,30 (31,12 - 126.82)
1
25,26 (16,28 - 38,24)
Es zeigt sich also, daß bezüglich der nebennierengewichtshemmenden Wirkung Fluprednyliden-21-aceta etwa 58, I etwa 25mal so wirksam ist wie Hydrocortison-21-acetat, d.h.. 1 ist etwa 2,2mal schwächer wirksan als Fluprednyliden-21-acetat.

Claims (3)

1 Patentansprüche:
1. 9α - Fluor -16 - fluoiinetbylen - prednisolon-21-önanthaL S
2. Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16 - fluonnethylen - prednisolon - 21 - önanthat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon bzw. einen niederen 21-Ester desselben mit <° Önanthsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure verestert bzw. umestert oder 9a-Fluor-1 l/i,21 - dihydroxy - 16α,17α - epoxy - \6ß - fluormethyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - önanthat mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in 1S einem wasserfreien Lösungsmittel behandelt oder 9a - Fluor - 16 - fluonnethylen - hydrocortison-21-önanthat mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1(2)-Steilung dehydrierenden Mitteln behandelt oder 9ß,\ Iß - Epoxy - 16 - fluonnethylen-17o,2l - dihydroxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21 - önanthat bzw. 9ßMß,l6a,l7a - Diepoxy-16/? - fluormethyl - 21 - hydroxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff umsetzt oder Pa-Fluor-U^na-dihydroxy-in-fluor- *5 methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Salz der önanthsäure umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat neben üblichen Träger-, und Zusatzstoffen.
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