DE19957898A1

DE19957898A1 - Treatment of legionnaire's disease using pulmonary surfactant preparation, preventing acute lung injury or adult respiratory distress syndrome without risk of development of resistance

Info

Publication number: DE19957898A1
Application number: DE1999157898
Authority: DE
Inventors: Rolf-Peter Hummel; Peter Schaffer
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-12-01
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2001-06-07

Abstract

The use of a pulmonary surfactant preparation (I) for the treatment of legionnaire's disease is new. Independent claims are included for: (i) the use of (I) for the preparation of a medicament for treating legionnaire's disease; (ii) a method for treating legionnaire's disease in humans or other mammals, involving administration of (I); and (iii) a commercial product consisting of conventional secondary packaging material, a primary packaging material (e.g. an ampoule) containing a pharmaceutical preparation and optionally a leaflet, where the preparation contains (I) for treating or preventing legionnaire's disease and the secondary packaging or the leaflet indicates the suitability of the preparation for this use.

Description

Technical field of the invention

Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Lungensurfactant-Zubereitungen zur Behandlung von Krankheitszuständen, die als Legionärskrankheit bezeichnet werden.The invention relates to the new use of lung surfactant preparations for the treatment of Conditions known as legionnaires' disease.

State of the art

Bei der Legionärskrankheit handelt es sich um eine durch einen gram negativen Organismus (Legio nella pneumophilia) hervorgerufene Krankheit mit relativ hoher Letalität. Zur Behandlung der Legio närskrankheit werden gegenwärtig hauptsächlich Antibiotika oder Gemische verschiedener Antibiotika eingesetzt. Erythromycin ist dabei der am häufigsten eingesetzte Wirkstoff zur Behandlung der Legio närskrankheit (Dedicoat et al., J Antimicrob Chemother 1999, Jun.; 43(6): 747-52) jedoch werden auch andere Antibiotika oder Gemische davon zur Behandlung der Legionärskrankheit vorgeschlagen (Klein et al., Semin-Respir-Infect. 1998 Jun; 13(2): 140-6). Als Nachteile der Behandlung mit Antibiotika ist jedoch eine mögliche Bildung von Resistenzen zu nennen. Die Infektion mit Legionella pneumophilia kann bei manchen Patienten weiterhin auslösende Ursache für ALI (Acute Lung Injury) einschließlich ARDS sein. ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) ist ein beschreibender Ausdruck, der auf eine große Anzahl akuter, diffus infiltrativer Lungenläsionen unterschiedlicher Ätiologie angewendet wird, sofern sie mit einer schweren Gasaustauschstörung (insbesondere arterieller Hypoxämie) ver bunden sind (G. R. Bernard et al.: Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994, 20: 225-232). Der Ausdruck ARDS wird wegen der zahlreichen klinischen und pathologischen Gemeinsamkeiten zum IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) verwendet. Steht beim IRDS der durch die frühzeitige Geburt bedingte Lungensurfactant-Mangel im Vordergrund, so ist beim ARDS eine Lungensurfactant-Fehlfunktion durch die auf unterschiedlichen Ätiologien basierende Erkrankung der Lunge hervorgerufen. Die Therapie des ARDS besteht gegenwärtig hauptsächlich in der möglichst frühzeitigen Anwendung unterschiedlichster Beatmungsformen [z. B. PEEP (positiver endexspiratori scher Druck), Erhöhung der Sauerstoffkonzentration der Atemluft, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] bis hin zur extracorporalen Membranoxygenierung (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respira tory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991). Der gezielte Einsatz verschiedener Beatmungs techniken hat nur zu einer geringen Absenkung der Mortalität geführt und beinhaltet das Risiko einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen. Durch eine Beatmung mit Druck und hohem FiO₂ (Fraction of In spired Oxygen; Anteil von Sauerstoff in der Atemluft) kann die Lunge selbst geschädigt werden und dies kann zur Folge haben noch höhere Drücke und höheren FiO₂ zu benötigen, um eine ausreichende Oxygenierung des Blutes zu erhalten.Legionnaires' disease is a disease with a relatively high lethality caused by a gram-negative organism (Legio nella pneumophilia). Antibiotics or mixtures of various antibiotics are currently mainly used to treat legionnaires' disease. Erythromycin is the most frequently used drug for the treatment of legionnaires 'disease (Dedicoat et al., J Antimicrob Chemother 1999, Jun .; 43 (6): 747-52), but other antibiotics or mixtures thereof are also suggested for the treatment of legionnaires' disease ( Klein et al., Semin-Respir-Infect. 1998 Jun; 13 (2): 140-6). One disadvantage of treatment with antibiotics, however, is the possible development of resistance. Legionella pneumophilia infection may continue to cause ALI (Acute Lung Injury) including ARDS in some patients. ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) is a descriptive term that is applied to a large number of acute, diffusely infiltrative lung lesions of different etiology, provided that they are associated with a severe gas exchange disorder (especially arterial hypoxemia) (GR Bernard et al .: Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994, 20: 225-232). The term ARDS is used because of the numerous clinical and pathological similarities to the IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome). If the IRDS focuses on the lung surfactant deficiency caused by premature birth, the ARDS causes a lung surfactant malfunction due to the disease of the lungs based on different etiologies. The ARDS therapy currently mainly consists in the early application of various forms of ventilation [e.g. B. PEEP (positive end-expiratory pressure), increase in the oxygen concentration of the breathing air, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] up to extracorporeal membrane oxygenation (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respira tory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991). The targeted use of various ventilation techniques has only led to a slight reduction in mortality and involves the risk of starting a vicious circle. Ventilation with pressure and high FiO ₂ (Fraction of In spired Oxygen) can damage the lungs themselves and this can result in higher pressures and higher FiO ₂ in order to adequately oxygenate the lungs To get blood.

Neumeister et al. (Biol. Neonate. 1996, 70, No. 2 128-34, 1996) beschreiben die Effekte der Surfactant- Zubereitungen Alveofact®, Survanta® oder Exosurf® auf Bakterienwachstum in vitro. Es wird be schrieben, dass die genannten Surfactant-Zubereitungen das Wachstum von Legionella pneumophilia in vitro nicht beeinflussen.Neumeister et al. (Biol. Neonate. 1996, 70, No. 2 128-34, 1996) describe the effects of the surfactant Preparations Alveofact®, Survanta® or Exosurf® for bacterial growth in vitro. It will be wrote that the surfactant preparations mentioned the growth of Legionella pneumophilia do not affect in vitro.

Description of the invention

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung alternativer Behandlungsmethoden und Arz neimittel zur Behandlung der Legionärskrankheit in Säugetieren. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich Lungensurfactant Zubereitungen zur Behandlung der Legionärskrankheit bei Säu getieren eignen. Durch die Behandlung mit Lungensurfactant Zubereitungen kann eine mögliche Re sistenzbildung, wie sie bei der Behandlung mit Antibiotika auftreten kann, vermieden werden, das Risi ko der Entstehung eines ALI bzw. ARDS kann vermindert werden und somit die mit der Legionärs krankheit verbundene Mortalitätsrate gesenkt werden. Der Aufenthalt von Patienten auf Intensivstatio nen kann verkürzt werden und somit Kosten eingespart werden.The object of the present invention is to provide alternative treatment methods and medic Needy for the treatment of legionnaires' disease in mammals. Surprisingly, now found that lung surfactant preparations for the treatment of legionnaires' disease in sows animals. Treatment with pulmonary surfactant preparations may prevent Re formation of resistance, which can occur during treatment with antibiotics, can be avoided, the risk The emergence of an ALI or ARDS can be reduced and thus that of the legionnaire disease-related mortality rate can be reduced. The stay of patients in intensive care NEN can be shortened and thus costs can be saved.

In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung daher die Verwendung einer Lungensurfactant-Zuberei tung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitszuständen die als Legionärs krankheit bezeichnet werden.In a first aspect, the invention therefore relates to the use of a pulmonary surfactant preparation tion for the production of drugs for the treatment of disease states as a legionnaire disease.

Erfindungsgemäß wird unter dem Begriff Legionärskrankheit ein durch eine Infektion mit einem gram negativen Organismus verursachter Krankheitszustand verstanden. Bei dem gram negativen Organis mus handelt es sich insbesondere um Legionella pneumophilia.According to the invention, the term legionnaire's disease is caused by an infection with a gram understood disease-causing negative organism. With the grim negative organ mus is especially Legionella pneumophilia.

Natürlicher Lungensurfactant hat oberflächenaktive Eigenschaften; er reduziert beispielsweise die Oberflächenspannung in den Lungenbläschen. Einen einfachen und schnellen in vitro Test mit dem sich die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant bestimmen läßt, stellt z. B. die sogenannte Wilhelmy Waage dar [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King R. J. and Clements J. A., Am. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]. Diese Methode gibt Hinweise auf die Lungensurfactant-Qualität, gemessen als Tätigkeit eines Lungensurfactants, eine Oberflächenspannung von nahe Null mN/m zu erreichen. Eine andere Messvorrichtung, um die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant zu bestim men, ist der "Pulsating Bubble Surfactometer" [Possmayer F., Yu S. und Weber M., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)].Natural pulmonary surfactant has surface-active properties; for example, it reduces the Surface tension in the alveoli. A simple and quick in vitro test with the the surface activity of pulmonary surfactant can be determined, z. B. the so-called Wilhelmy Libra [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King R.J. and Clements J.A., Am. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]. This method gives information on the quality of the pulmonary surfactant, measured as the activity of a lung surfactant, a surface tension of almost zero mN / m too to reach. Another measuring device to determine the surface activity of pulmonary surfactant men, is the "pulsating bubble surfactometer" [Possmayer F., Yu S. and Weber M., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)].

Die Aktivität einer Lungensurfactant-Zubereitung kann auch mittels in vivo Tests festgestellt werden, beispielsweise so, wie von Häfner et al beschreiben (D. Häfner et al.: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278). Durch die Messung von z. B. der Lungencompliance, des Blutgasaustau sches bzw. der benötigten Beatmungsdrücke kann man Hinweise auf die Aktivität eines Lungensur factants erhalten.The activity of a pulmonary surfactant preparation can also be determined by means of in vivo tests, for example as described by Haefner et al (D. Haefner et al .: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. At the. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278). By measuring z. B. lung compliance, blood gas exchange or the required ventilation pressures, one can get an indication of the activity of a lung cure receive factants.

Unter Lungensurfactant-Zubereitung werden erfindungsgemäß die zahlreichen bekannten Zusammen setzungen und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen. Bevorzugt sind dabei die Zusammensetzungen, die beispielsweise in den oben beschriebe nen Tests Aktivität aufweisen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zusammensetzungen, die in einem solchen Test im Vergleich zu natürlichem, insbesondere humanen Lungensurfactant, eine erhöhte Ak tivität zeigen. Es kann sich hierbei um Zusammensetzungen handeln, die nur Phospholipide enthalten, aber auch um Zusammensetzungen, die außer den Phospholipiden unter anderem noch Lungensur factant-Protein enthalten. Bevorzugte erfindungsgemäße Phospholipide sind Dipalmitoylphosphatidyl cholin (DPPC), Palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) und/oder Phosphatidylglycerol (PG). Be sonders bevorzugt handelt es sich bei den Phospholipiden um Mischungen aus verschiedenen Phospholipiden, insbesondere um Mischungen aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Palmi toyloleylphosphatidylglycerol (POPG), bevorzugt im Verhältnis von 7 zu 3 bis 3 zu 7. An Handelspro dukten sind zu nennen Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), ein hochgereinigtes natürliches Surfactant aus homogenisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), ein synthetisches Phospholipid mit Hilfsstoffen. Als Lungen surfactant-Proteine kommen sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Fruchtwasser, gewonnenen als auch die gentechnisch bzw. chemisch synthetisch hergestellten Proteine in, Frage. Erfindungsgemäß sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeich neten Lungensurfactant-Proteine und deren modifizierte Derivate von Interesse. Die Aminosäurese quenzen dieser Lungensurfactant-Proteine, ihre Isolierung bzw. gentechnologische Herstellung sind bekannt (z. B. aus WO86/03408, EP-A-0 251 449, WO89/04326, WO87/06943, WO88/03170, WO91/00871, EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967). Modifizierte Derivate der mit SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine, die sich vom humanen SP-C durch den Austausch einiger Aminosäuren unterscheiden, sind z. B. in WO91/18015 und WO95/32992 beschrieben. Besonders hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang die rekombinanten SP-C Derivate, die in WO95/32992 offenbart sind, insbesondere diejenigen, die sich von humanem SP-C in den Positionen 4 und 5 durch den Austausch von Cystein gegen Phenylalanin und in der Position 32 durch den Austausch von Methionin gegen Isoleucin unterscheiden [im folgenden als rSP-C (FF/I) oder Lusupultid (INN) bezeichnet]. Unter modifi zierten Derivaten der Lungensurfactant-Proteine sollen auch solche Proteine verstanden werden, die eine vollkommen eigenständig im Hinblick auf ihre Lungensurfactant-Eigenschaft konzipierte Amino säuresequenz aufweisen, wie sie beispielsweise in EP-A-0 593 094 und WO 92/22315 beschrieben sind. Bevorzugt genannt sei in diesem Zusammenhang das Polypeptid KL4 (INN: Sinapultid). Die Be zeichnung Lungensurfactant-Protein umfaßt erfindungsgemäß auch Mischungen unterschiedlicher Lungensurfactant-Proteine. In EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 011 sind Phospholipid-Zusammensetzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteine be schrieben, die ebenfalls als Komponenten der Zubereitungen in Frage kommen.According to the invention, lung surfactant preparation comprises the numerous known compounds settlements and their modifications understood that the function of natural pulmonary surfactant have. The compositions which are described, for example, in the above are preferred tests have activity. Those compositions which are in one such test compared to natural, especially human pulmonary surfactant, an increased Ab show activity. These can be compositions that contain only phospholipids, but also about compositions that, in addition to the phospholipids, include pulmonary surgery contain factant protein. Preferred phospholipids according to the invention are dipalmitoylphosphatidyl choline (DPPC), palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) and / or phosphatidylglycerol (PG). Be the phospholipids are particularly preferably mixtures of different Phospholipids, in particular mixtures of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and Palmi toyloleylphosphatidylglycerol (POPG), preferably in a ratio of 7 to 3 to 3 to 7. An Handelspro products are Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim), a highly cleaned one natural surfactant from homogenized pork lungs, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) and Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), both extracts from beef lungs, and Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), a synthetic phospholipid with additives. As lungs Both surfactant proteins come from natural sources such as lung lavage or extraction from amniotic fluid, as well as the genetically or chemically synthetic proteins produced in, question. According to the invention, those with SP-B and SP-C are designated in particular neten pulmonary surfactant proteins and their modified derivatives of interest. The amino acid sequences of these lung surfactant proteins, their isolation or genetic engineering production known (e.g. from WO86 / 03408, EP-A-0 251 449, WO89 / 04326, WO87 / 06943, WO88 / 03170, WO91 / 00871, EP-A-0 368 823 and EP-A-0 348 967). Modified derivatives of those labeled SP-C Lung surfactant proteins that are derived from human SP-C by exchanging some amino acids distinguish are z. B. in WO91 / 18015 and WO95 / 32992. Of particular note in this connection are the recombinant SP-C derivatives which are disclosed in WO95 / 32992, especially those that differ from human SP-C in positions 4 and 5 through the exchange of cysteine for phenylalanine and in position 32 by exchanging methionine for Distinguish isoleucine [hereinafter referred to as rSP-C (FF / I) or lusupultide (INN)]. Under modifi Ornamental derivatives of pulmonary surfactant proteins should also be understood as proteins that an amino conceived completely independently with regard to its pulmonary surfactant property have acid sequence, as described for example in EP-A-0 593 094 and WO 92/22315 are. The polypeptide KL4 (INN: Sinapultid) should be mentioned in this connection. The Be Drawing lung surfactant protein according to the invention also comprises mixtures of different Lung surfactant proteins. In EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 and EP-B-0 286 011 are phospholipid compositions with and without pulmonary surfactant proteins wrote, which are also considered as components of the preparations.

Als weitere Bestandteile die in Lungensurfactant-Zubereitungen vorhanden sein können, seien Fettsäu ren wie Palmitinsäure genannt. Die Lungensurfactant-Zubereitungen können auch Elektrolyte wie Cal cium-, Magnesium- und/oder Natriumsalze (beispielsweise Calciumchlorid, Natriumchlorid und/oder Natriumhydrogencarbonat) enthalten, um eine vorteilhafte Viskosität einzustellen. Bevorzugte erfin dungsgemäße Zubereitungen enthalten 80 bis 95 Gew.-% Phospholipide, 0,5 bis 3,0 Gew.-% Lungen surfactant-Proteine, 3 bis 15 Gew.-% Fettsäure, vorzugsweise Palmitinsäure, und 0 bis 3 Gew.-% Cal ciumchlorid.Fatty acid is another constituent that can be present in pulmonary surfactant preparations ren called as palmitic acid. The pulmonary surfactant preparations can also electrolytes such as Cal cium, magnesium and / or sodium salts (e.g. calcium chloride, sodium chloride and / or Sodium bicarbonate) to adjust the viscosity. Preferred inventions Preparations according to the invention contain 80 to 95% by weight of phospholipids, 0.5 to 3.0% by weight of lungs surfactant proteins, 3 to 15% by weight of fatty acid, preferably palmitic acid, and 0 to 3% by weight of Cal cium chloride.

Die Lungensurfacfant-Zubereitungen werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Ver fahren hergestellt, beispielsweise wie in der WO95/32992 beschrieben. Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei den Lungensurfactant-Zubereitungen um lyophilisierte und insbesondere um sprüh getrocknete Lungensurfactant-Zubereitungen. Lyophilisierte Zubereitungen sind beispielsweise be kannt aus WO 97/35882, WO 91/00871 und DE 32 29 179. Die WO 97/26863 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen durch Sprühtrocknung. Erfin dungsgemäß sind auf diese Weise hergestellte Zubereitungen bevorzugt.The lung surfacfant preparations are according to known per se familiar to the expert Ver drive manufactured, for example as described in WO95 / 32992. Preferred according to the invention the lung surfactant preparations are lyophilized and in particular spray dried pulmonary surfactant preparations. Lyophilized preparations are, for example, be knows from WO 97/35882, WO 91/00871 and DE 32 29 179. WO 97/26863 describes a method for the production of pulverulent pulmonary surfactant preparations by spray drying. Erfin Preparations prepared in this way are preferred.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren ein schließlich Menschen, die an der Legionärskrankheit erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver trägliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht. Die Dosierung der Lungensurfactant- Zubereitungen erfolgt in der für Lungensurfactant-Zubereitungen üblichen Größenordnung. Erfindungs gemäß bevorzugt werden die Lungensurfactant-Zubereitung bei der Behandlung der Legionärskrank heit dem Patienten vor der Entwicklung eines ALI bzw. ARDS Zustandes verabreicht. Weiterer Ge genstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Prophylaxe von ALI bzw. ARDS bei Säugetie ren, die an der Legionärskrankheit erkrankt sind.Another object of the invention is a method for the treatment of mammals finally people who have Legionnaires' disease. The process is known records that the sick mammal has a therapeutically effective and pharmacologically ver inactive amount of a lung surfactant preparation. The dosage of pulmonary surfactant Preparations are made in the order of magnitude customary for pulmonary surfactant preparations. Invention the lung surfactant preparations are preferred in the treatment of legionnaires' disease the patient before the development of an ALI or ARDS condition. Another Ge The subject of the invention is therefore also a method for the prophylaxis of ALI or ARDS in mammals ren who suffer from Legionnaires' disease.

Die Verabreichung der Lungensurfactant-Zubereitung erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, vorzugsweise durch intratracheale Instillation (Infusion oder Bolus) einer Lungensurfactant-Lösung bzw. -Suspension oder in Form einer Vernebelung einer Lungensurfactant-Lösung bzw. -Suspension. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Resuspendiermedium gelöst bzw. suspendiert, insbesondere wenn die Zubereitun gen in lyophilisierter oder sprühgetrockneter Form vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Resuspendiermedium um physiologische Kochsalzlösung. Es erweist sich als vorteilhaft, Suspensionen bzw. Lösungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen zu verabreichen, die 12,5 bis 100 mg Phospholipide pro ml Suspension enthalten. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen pro Applikation in einer solchen Menge verabreicht, dass die Menge an Phospholipiden zwischen 12,5 und 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht beträgt. Die Verabreichung erfolgt in der Regel ein- bis dreimal täglich über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen. Bevorzugt ist ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant Lösung 0,5 bis 2,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel ent hält. Besonders erwähnt sei ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant-Lösung 0,75 bis 1,5 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält. Gewünschtenfalls kann vor der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen eine bronchoalveoläre Lavage, vorzugsweise mit verdünnter Lun gensurfactant-Zubereitung durchgeführt werden. Eine solche Vorgehensweise ist beispielsweise be schrieben in Gommers et al. [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to sur factant instillation improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500] und in der WO98/49191.The lung surfactant preparation is administered in a manner known to the person skilled in the art, preferably by intratracheal instillation (infusion or bolus) of a pulmonary surfactant solution or suspension or in the form of a nebulization of a pulmonary surfactant solution or suspension. The preparations according to the invention are preferred for administration in a suitable Solvent or resuspending medium dissolved or suspended, especially if the preparation gene in lyophilized or spray-dried form. It is preferably the suitable resuspending medium around physiological saline. It turns out to be beneficial To administer suspensions or solutions of the preparations according to the invention, the 12.5 to Contain 100 mg phospholipids per ml suspension. Preferably, the invention Preparations per application administered in such an amount that the amount of phospholipids is between 12.5 and 200 mg per kilogram of body weight. The administration takes place in the Usually one to three times a day over a period of 1 to 7 days. A method is preferred which ent the lung surfactant solution ent 0.5 to 2.0 mg rSP-C (FF / I) per ml solvent holds. A method in which the pulmonary surfactant solution used is 0.75 to Contains 1.5 mg rSP-C (FF / I) per ml solvent. If desired, before the administration of the Preparations according to the invention include bronchoalveolar lavage, preferably with dilute lun gensurfactant preparation can be carried out. Such an approach is, for example, be wrote in Gommers et al. [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to sur factant instillation improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500] and in WO98 / 49191.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekun därpackmittel, einem eine pharmazeutische Zubereitung enthaltenden Primärpackmittel (beispielsweise eine Ampulle) und gewünschtenfalls einem Beipackzettel, wobei die pharmazeutische Zubereitung geeignet ist zur Behandlung der Legionärskrankheit und wobei auf dem Sekundärpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung zur Pro phylaxe oder Behandlung der genannten Krankheiten hingewiesen wird, und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zubereitung um eine Lungensurfactant-Zubereitung handelt. Das Sekundärpack mittel, das die pharmazeutische Zubereitung enthaltende Primärpackmittel und der Beipackzettel ent sprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für pharmazeutische Zubereitungen dieser Art ansehen würde.Another object of the invention is a commercial product consisting of a conventional seconds därpackmittel, a primary packaging containing a pharmaceutical preparation (for example an ampoule) and, if desired, an instruction leaflet, the pharmaceutical preparation is suitable for the treatment of legionnaires' disease and on the secondary packaging or on the package insert of the commercial product on the suitability of the pharmaceutical preparation for Pro phylaxis or treatment of the diseases mentioned is indicated, and which is the pharmaceutical preparation is a lung surfactant preparation. The secondary pack medium, the primary packaging containing the pharmaceutical preparation and the package insert otherwise speak of what the person skilled in the art considers standard for pharmaceutical preparations Kind of look at.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel zur Behandlung der Legionärskrankheit die Lungensurfactant-Zubereitungen in Kombination mit anderen zur Behandlung der Legionärskrankheit geeigneten Arzneimitteln enthalten. Beispielhaft genannt sei die Kombination mit Antibiotika. Bei diesen Kombinationen kann es sich um fixe oder freie Kombinationen handeln. Beispielhaft genannt seien Kombinationen von Lungensurfactant-Zubereitungen mit Erythromycin. The invention also relates to medicaments for the treatment of legionnaires' disease Lung surfactant preparations in combination with others for the treatment of legionnaires' disease suitable medicinal products. The combination with antibiotics may be mentioned as an example. With these Combinations can be fixed or free combinations. May be mentioned as an example Combinations of pulmonary surfactant preparations with erythromycin.

Examples A.) Preparation of pulverulent pulmonary surfactant preparations

Die Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen erfolgt nach dem in der WO 97/26863 beschriebenen Verfahren:Powdered pulmonary surfactant preparations are produced in accordance with WO 97/26863 described procedure:

example 1

7,0 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 205 mg Calciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsäure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85 : 15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Chloroform/Methanol 9 : 1 (c = 429 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Labor sprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 52-54°C. Man erhält ein lockeres Pulver.7.0 g of 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.5 g of 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol sodium, 205 mg calcium chloride dihydrate and 250 mg palmitic acid are heated to 60 ° C in 300 ml Ethanol / water (85:15) dissolved, cooled to room temperature and with 350 ml of a solution of rSP-C (FF / I) mixed in chloroform / methanol 9: 1 (c = 429 mg / l). The resulting solution is in a laboratory spray dryer Büchi B 191 spray dried. Spray conditions: drying gas air, inlet temperature 90 ° C, outlet temperature 52-54 ° C. A loose powder is obtained.

Example 2

Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfactant (erhalten durch Extraktion und Reinigungs schritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191, Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 80°C, Aus trittstemperatur 50-52°C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver.A solution of surfactant obtained from bovine lung (obtained by extraction and purification steps such as B. described in EP 406732) in chloroform / methanol is under the following conditions spray dried: laboratory spray dryer Büchi B 191, drying gas nitrogen, inlet temperature 80 ° C, off pedal temperature 50-52 ° C. A fine, yellowish powder is obtained.

Example 3

10,95 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-am monium, 418 mg Calciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsäure werden in 330 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (95 : 5, c = 484 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprüh trockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 100°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.10.95 g 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 4.6 g 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-am monium, 418 mg calcium chloride dihydrate and 750 mg palmitic acid are dissolved in 330 ml 2-propanol / water (85:15) dissolved at 50 ° C and after cooling to 30 ° C with 620 ml of a solution of rSP-C (FF / I) in Isopropanol / water (95: 5, c = 484 mg / l) mixed. The resulting solution is sprayed in a laboratory dryer Büchi B 191 spray dried. Spray conditions: drying gas nitrogen, inlet temperature 100 ° C, outlet temperature 58-60 ° C. A colorless powder is obtained.

Example 4

3,74 g (5,1 mmol) 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1,2-Dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 234 mg Palmitinsäure und 279 mg (1,9 mmol) Calciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 566 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Labor sprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstem peratur 90°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.3.74 g (5.1 mmol) 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.81 g (3.7 mmol) 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholine, 2.90 g (3.9 mmol) 1,2-dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol sodium, 234 mg palmitic acid and 279 mg (1.9 mmol) calcium chloride dihydrate are dissolved in 160 ml 2-propanol / water (85:15) dissolved at 50 ° C and after cooling to 30 ° C with 566 ml of a solution of rSP-C (FF / I) in Isopropanol / water (92: 8, c = 330 mg / l) mixed at 30 ° C. The resulting solution is in a laboratory spray dryer Büchi B 191 spray dried. Spray conditions: drying gas nitrogen, entry temp temperature 90 ° C, outlet temperature 58-60 ° C. A colorless powder is obtained.

Example 5

0,5 g KL4 (INN: Sinapultid), 7,125 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin und 2,43 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl- 3-sn-phosphatidylglycerol-ammonium werden in 500 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 unter Erwärmen auf 45°C gelöst und anschließend in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 85°C, Austrittstemperatur 55°C. Man erhält ein farbloses Pulver.0.5 g KL4 (INN: sinapultide), 7.125 g 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine and 2.43 g 1-palmitoyl-2-oleoyl- 3-sn-phosphatidylglycerol-ammonium are dissolved in 500 ml chloroform / methanol 1: 1 while warming to 45 ° C dissolved and then spray dried in a laboratory spray dryer Büchi B 191. Spray conditions: Drying gas nitrogen, inlet temperature 85 ° C, outlet temperature 55 ° C. A colorless is obtained Powder.

Example 6

Eine nach Beispiel 1, 3 oder 4 erhältliche Lösung von Phospholipiden, Palmitinsäure und Calciumchloriddi hydrat wird - ohne Zugabe einer Lösung von rSP-C (FF/I) - entsprechend den Bedingungen nach Beispiel 1, 3 oder 4 sprühgetrocknet. Man erhält ein Pulver.A solution of phospholipids, palmitic acid and calcium chloride di available according to Example 1, 3 or 4 hydrate is - without adding a solution of rSP-C (FF / I) - according to the conditions of Example 1, 3 or 4 spray dried. A powder is obtained.

Claims

1. Use of a pulmonary surfactant preparation for the manufacture of medicaments for treatment Development of disease states which are called Legionnaires' disease.

2. Use according to claim 1, wherein the lung surfactant preparation is mixtures of phospholipids and optionally other auxiliary substances.

3. Use according to claim 2, wherein in the pulmonary surfactant preparation in addition pulmonary factant proteins are included.

4. Use according to claim 3, wherein the lung surfactant proteins are SP-B and / or SP-C and / or their modified derivatives.

5. Use according to claim 4, wherein the lung surfactant protein is lusupultide acts.

6. Use of a pulmonary surfactant preparation for the treatment of disease states as Legionnaires' disease.

7. Procedures for the treatment of mammals including humans suffering from Legionnaires' disease are sick, the diseased mammal being a therapeutically effective and pharmaco logically acceptable amount of a lung surfactant preparation is administered.

8. The method of claim 7, wherein the lung surfactant preparation prior to development of a ALI or ARDS condition is administered to the mammal.

9. Commercial product, comprising a conventional secondary packaging, a pharmaceutical preparation tion containing primary packaging (for example, an ampoule) and, if desired, a supplement Packing slip, whereby the pharmaceutical preparation is suitable for the treatment of legionnaires disease and on the secondary packaging or on the package insert of the commercial product on the suitability of the pharmaceutical preparation for prophylaxis or treatment disease is pointed out; and wherein the pharmaceutical preparation is a Pulmonary surfactant preparation.