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DE19942809A1 - Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives

Info

Publication number
DE19942809A1
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
carbon atoms
chain
straight
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19942809A
Other languages
German (de)
Inventor
Jan Jaenichen
Michael Preiss
Cristina Alonso-Alija
Alexander Straub
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19942809A priority Critical patent/DE19942809A1/en
Priority to AU74143/00A priority patent/AU7414300A/en
Priority to PCT/EP2000/008362 priority patent/WO2001017998A2/en
Publication of DE19942809A1 publication Critical patent/DE19942809A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to a method for the production of 3-(5-cycloalkyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyra zolo[3,4-b]pyridine derivatives of formula (I), wherein amidine derivates of formula (II) react with enolcarboxylates of the formula (III) in the presence of a base.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von 3-(5-Cycloal­ kyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinderi­ vaten, bei welchem Amidinderivate mit Enolcarboxylaten in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.The present invention relates to a process for the preparation of 3- (5-cycloal kyl-4-amino-1,3-pyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridinderi vaten, in which amidine derivatives with enol carboxylates in the presence of a base be implemented.

Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) ist ein in praktisch allen Säugetieren vorkommender "Second Messenger"-Botenstoff. cGMP aktiviert bestimmte, insbe­ sondere in glatten Muskelzellen, Thrombozyten und im Kleinhirn vorkommende Proteinkinasen sowie bestimmte Ionenkanäle und Phosphodiesterasen. Aufgrund dieser aktivierenden Wirkung spielt das cGMP eine wichtige Rolle in Vorgängen wie der Vasodilatation, Antiaggregation, Antiproliferation und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter diesen Erkrankungen besitzen Herz-Kreislauf- Erkrankungen eine besondere Bedeutung, da sie eine der bedeutendsten Todesur­ sachen in Industrieländern darstellen. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signal­ weges in Organismen abzielende Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankun­ gen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is one in practically all mammals occurring "second messenger" messenger. cGMP activates certain, especially especially in smooth muscle cells, platelets and in the cerebellum Protein kinases as well as certain ion channels and phosphodiesterases. Because of With this activating effect, the cGMP plays an important role in processes such as vasodilation, anti-aggregation, anti-proliferation and neuronal Signal transmission as well as diseases that are based on a disturbance of the above mentioned processes are based. Among these diseases, cardiovascular Diseases are of particular importance as they are one of the most important causes of death represent things in industrialized countries. One on influencing the cGMP signal pathway in organisms targeting treatment for such diseases gene is due to the expected high efficiency and few side effects a promising approach.

cGMP wird in Lebewesen aus Guanosintriphosphat (GTP) freigesetzt. Diese Reak­ tion wird von dem Enzym Guanylatcyclase katalysiert, welches in membrangebun­ dener und löslicher Form vorkommt. Die lösliche Guanylatcyclase ist ein in ver­ schiedenen Isoformen vorkommendes Dimer, das mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Häm-Gruppe pro Dimer enthält.cGMP is released from guanosine triphosphate (GTP) in animals. That reak tion is catalyzed by the enzyme guanylate cyclase, which is membrane-brown whose soluble form occurs. The soluble guanylate cyclase is a ver different isoforms that are likely to be a dimer Contains heme group per dimer.

Die lösliche Guanylatcyclase kann in hohem Maße durch NO oder NO freisetzende Verbindungen wie beispielsweise Natriumnitroprussid (SNP) stimuliert werden, was zu einem Anstieg des cGMP-Spiegels im Organismus führt (vgl. z. B. Murad et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74(1977), 3203). In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO zu stimulieren, beispielsweise Kohlenmonoxid (Ullrich et al., Eur. J. Biochem. 192(1990), 683), 3-(5'- Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84(1994), 4226), Fettsäuren (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), verschiedene Naturstoffe wie Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder Echsengifte (Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985), 258, Biochem. Biophys. Res. Commun. 88 (1979), 1244), Diphenyliodoniumhexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116(1985), 307), Isoliquiritiginin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).The soluble guanylate cyclase can be highly NO or NO releasing Compounds such as sodium nitroprusside (SNP) are stimulated what leads to an increase in the cGMP level in the organism (see e.g. Murad et al.,  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 3203 (1977). In recent years there have been some Substances described which are capable of soluble guanylate cyclase direct, d. H. stimulate without prior release of NO, for example Carbon monoxide (Ullrich et al., Eur. J. Biochem. 192 (1990), 683), 3- (5'- Hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazole (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226), Fatty acids (Goldberg et al. J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), various Natural substances such as hormones, plant hormones, vitamins or lizard poisons (Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15: 258, 1985, Biochem. Biophys. Res. Commun. 88 (1979), 1244), Diphenyliodonium hexafluorophosphate (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritiginin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), as well as various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223, WO 98/16507 and WO 98/23619).

In der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 sind verschiedene Synthesen für substituierte Pyrazolderivate beschrieben. Es ist jedoch kein Darstellungsweg beschrieben, bei welchem man substituierte Pyrazolderivate durch Umsetzung von entsprechenden Amidinderivaten erhält.Various syntheses are described in WO 98/16223, WO 98/16507 and WO 98/23619 described for substituted pyrazole derivatives. However, it is not a way of representation described in which substituted pyrazole derivatives by reacting corresponding amidine derivatives.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
The present invention relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I)

in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkyl­ amino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo­ gen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
in which
R 1 represents saturated or partially unsaturated C 3 -C 8 cycloalkyl,
which may be mono- or polysubstituted by amino, azido, formyl, mercaptyl, carboxyl, hydroxyl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, sulfonamino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, alkylsulfonamino , Alkylthio, alkoxycarbonyl each with up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl
and / or optionally substituted by straight-chain or branched or cyclic alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn is substituted by amino, mercaptyl, carboxyl, hydroxy, morpholino, piperidino, pyrrolidino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, alkyl amino, Dialkylamino, alkylsulfonyl, alkylthio, phenyl, alkylsulfonamino, alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halo gene can be substituted,
and their isomeric forms and salts,
comprising the reaction of the compound of general formula (II)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
with compounds of the general formula (III)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R1 aufgeführten Substi­ tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.in which
R 1 has the meaning given above;
R 10 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms;
in an organic solvent in the presence of a base,
and optionally the variation or introduction of substituents listed under R 1 by customary methods, preferably by acylation and derivatization of free amino groups, chlorination, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, removal of protective groups and / or nucleophilic substitution.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform haben hierbei bei den Verbindungen der Formel (I), (II) und (III) die Reste R1 und R10 folgende Bedeutung:
R1 steht für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl, und
R10 steht für Methyl oder Ethyl.According to a preferred embodiment, the radicals R 1 and R 10 have the following meaning in the case of the compounds of the formula (I), (II) and (III):
R 1 represents saturated C 3 -C 6 cycloalkyl, and
R 10 represents methyl or ethyl.

Insbesondere bevorzugt ist die Herstellung von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin- 2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyra­ zolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidinhydrochlorid und 2-Cyano-2-cyclopropylethenyl­ acetat gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren. The preparation of 3- (4-amino-5-cyclopropylpyrimidine- 2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine from 1- (2-fluorobenzyl) 1H-pyra zolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamidine hydrochloride and 2-cyano-2-cyclopropylethenyl acetate according to the method described above.  

Die Verwendung des Amidins der Formel (II) beim erfindungsgemäßen Verfahren in Form des entsprechenden Hydrochlorids führt zu einer erheblichen Verbesserung gegenüber dem Einsatz des entsprechenden freien Amidins. Das freie Amidin ist relativ instabil und damit schwer zu handhaben, was insbesondere bei Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens im größeren Maßstab von Nachteil ist und zu Ausbeuteverlusten führt.The use of the amidine of formula (II) in the inventive method in The form of the corresponding hydrochloride leads to a considerable improvement compared to the use of the corresponding free amidine. The free amidine is relatively unstable and therefore difficult to handle, which is especially true when performing the above-described process on a larger scale is disadvantageous and leads to loss of yield.

Die Verwendung von Enolacarboxylaten der Formel (III) zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) anstelle von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden, welche in der Literatur zur Herstellung von Pyrimidinsystemen eingesetzt werden, führt erfindungsgemäß zu einer erheblichen Steigerung der Ausbeute, was insbesondere bei der Durchführung der Reaktion im großtechnischen Maßstab von erheblicher ökonomischer und ökologischer Bedeutung ist.The use of enolacarboxylates of the formula (III) for the preparation of the Compounds of the formula (I) instead of enamines, enol ethers or aldehydes, which are used in the literature for the production of pyrimidine systems, according to the invention leads to a considerable increase in the yield, what especially when carrying out the reaction on an industrial scale of is of considerable economic and ecological importance.

Weiterhin wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Eintopfverfahren aus den entsprechenden Cycloalkylacetonitrilen zugänglich sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, bei welchem Enolcarboxylate der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus Cycloalkylacetonitrilen hergestellt und anschließend mit Amidinhydrochloriden der Formel (II) umgesetzt werden. Dieser Gesamtprozeß stellt im Vergleich zur Verwendung von Enaminen, Enolethern oder Aldehyden anstatt der Enolcarboxylate der Formel (III) sowie im Vergleich zur Verwendung des freien Amidins anstatt des Amidinhydrochlorids der Formel (II) eine erhebliche Verfahrensverbesserung sowohl im Hinblick auf die technische Durchführung als auch auf das Ergebnis, d. h. der Ausbeute, dar.Furthermore, it was found according to the present invention that the Enol carboxylates of the formula (III) in a simple manner in a one-pot process the corresponding cycloalkylacetonitriles are accessible. In one particularly preferred embodiment, the present invention thus provides a method ready for the preparation of the compounds of formula (I), in which Enol carboxylates of formula (III) in a one-step process Cycloalkylacetonitrilen prepared and then with the amidine hydrochlorides Formula (II) are implemented. This overall process is compared to Use of enamines, enol ethers or aldehydes instead of the enol carboxylates of the formula (III) and in comparison to the use of the free amidine instead of the Amidine hydrochloride of formula (II) is a significant process improvement both with regard to the technical implementation as well as the result, d. H. the Yield.

Das vorstehend beschriebene Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür können gängige organische Lösungsmittel wie Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphor­ triamid, oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-on oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden. Besonders bevor­ zugt kann das erfindungsgemäße Verfahren in Toluol durchgeführt werden.The procedure described above is in an organic solvent carried out. Common organic solvents such as ethers such as Diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or  Diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or petroleum ether, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphorus triamid, or 1,3-dimethyl-imidazolidin-2-one, 1,3-dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-one or dimethyl sulfoxide can be used. Of course it is also possible To use mixtures of the above solvents. Especially before The process according to the invention can be carried out in toluene.

Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Basen umfassen herkömmlicher­ weise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium­ methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, oder Amine wie Triethylamin oder Diethylisoproylamin verwendet werden. Bevorzugt ist die Ver­ wendung eines Amins, insbesondere von Triethylamin.Bases preferred for the process of the invention include more conventional ones basic compounds used for basic reactions. For example alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride, or alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium methanolate, potassium ethanolate or potassium t-butoxide, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide or sodium hexamethyldisilazane, or amines such as Triethylamine or diethylisoproylamine can be used. Ver is preferred use of an amine, especially triethylamine.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C, vorzugsweise bei 100°C bis 110°C oder unter Rückfluß durchgeführt.The inventive method is in a temperature range of 80 ° C to 120 ° C, preferably at 100 ° C to 110 ° C or under reflux.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The process according to the invention can be carried out with normal, increased or reduced Pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur­ bekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Man­ teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether, vorzugsweise Dioxan, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäu­ reethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert. Dieser 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyra­ zolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, in das entsprechende Amid, Dehydratisierung in Ethern und in Anwesenheit von Basen mit einem wasser­ entziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderi­ vat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriummethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid und Eisessig in die Verbindung der Formel (II) überführt. Die Herstellung läßt sich durch folgendes Schema veranschaulichen:
The compound of the formula (II) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of ethyl cyanobenzofruvate (Borsche and Man Teuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) known from the literature. By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine while heating and in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as an ether, preferably dioxane, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, the 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3-carboxylic acid reethylester is obtained, which cyclizes by reaction with dimethylaminoacrolein in an acidic medium in inert solvents, preferably dioxane, under a protective gas atmosphere and heating to the corresponding pyridine derivative. This 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is formed by a multistage sequence consisting of converting the ester with ammonia in an organic solvent such as an alcohol, preferably methanol the corresponding amide, dehydration in ethers and in the presence of bases with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to give the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium methylate and final reaction with ammonium chloride and glacial acetic acid are converted into the compound of the formula (II). The production can be illustrated by the following scheme:

Als Lösemittel für die Umsetzung des Amids zum entsprechenden Nitril eignen sich Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan; bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Als Basen können hierbei organische Amine (Trialkyl- (C1-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethylaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).Suitable solvents for the conversion of the amide to the corresponding nitrile are ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, dimethylformamide and dioxane; tetrahydrofuran is preferred. Organic amines (trialkyl- (C 1 -C 6 ) amines) such as triethylamine or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] can be used as bases. undec-7-enes (DBU), pyridine, dimethylaminopyridine, methylpiperidine or morpholine can be used. Pyridine is preferred. The reaction takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure. The elimination of water from the amide to the nitrile can be carried out with all conventional dehydrating agents. Trifluoroacetic anhydride (TFAA) is preferred according to the invention.

Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natriummethanolat erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise bei 0°C bis 40°C, beispielsweise bei Raumtemperatur.The conversion of the nitrile into the imino ether can in the basic such. B. with Methanol / sodium methoxide take place. It usually takes place at 0 ° C to 40 ° C, for example at room temperature.

Als Lösemittel für Umsetzung des Iminoethers zum Amidinhydrochlorid eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.Suitable solvents for converting the imino ether to the amidine hydrochloride Alcohols such as methanol or ethanol. Methanol is preferred. The implementation takes place in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C, preferably at room temperature. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Das als Zwischenstufe beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Enolcarboxylat der Formel (III)
The enol carboxylate of the formula (III) used as an intermediate in the process according to the invention

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
ist ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Enolcarboxylate, bei denen R1 für C3-6-Cycloalkyl und R10 für Methyl oder Ethyl steht.in which
R 1 has the meaning given above;
R 10 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms;
is also new and is therefore a further subject of the present invention. According to the invention, particular preference is given to enol carboxylates in which R 1 is C 3-6 cycloalkyl and R 10 is methyl or ethyl.

Es wurde gefunden, daß sich Enolcarboxylate der Formel (III) auf einfache Weise in einem Einstufenverfahren aus einem Acetonitril der Formel (IV)
It has been found that enol carboxylates of the formula (III) can be obtained in a simple manner from an acetonitrile of the formula (IV) in a one-step process.

worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V)
wherein
R 1 has the meaning given above,
by reaction with a formic acid ester and a carboxylic anhydride of the formula (V)

(R10CO)2O (V)
(R 10 CO) 2 O (V)

worin
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten lassen.wherein
R 10 has the meaning given above,
can be obtained in the presence of a base.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, vorzugsweise unter Stickstoff, in einem Ether wie beispiels­ weise Tetrahydrofuran durchgeführt.The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere, for example under Nitrogen or argon, preferably under nitrogen, in an ether such as wise tetrahydrofuran performed.

Zunächst werden hierbei das Acetonitril der Formel (IV) und das Ameisensäureester­ derivat in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bei einer Temperatur, die 40 bis 50°C, vorzugsweise 40°C, nicht übersteigen sollte, mit einer Base versetzt und für mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden gerührt. Anschließend kühlt man ab, vorzugsweise auf 0 bis 10°C, und gibt unter Kühlung eine vorzugsweise äquimolare Mischung aus einem Carbonsäureanhydrid der Formel (V) und der entsprechenden Carbonsäure hinzu. Hierbei darf die Temperatur nicht über 30-40°C, vorzugsweise 30°C, ansteigen. Man rührt für wenige Minuten, beispielsweise 10 Minuten, nach und beendet die Reaktion anschließend durch Zugabe von Wasser.First, the acetonitrile of formula (IV) and the formic acid ester derivative in a molar ratio of 1: 1 to 1: 3, preferably of about 1: 2 a temperature which should not exceed 40 to 50 ° C, preferably 40 ° C, with  added to a base and stirred for several hours, preferably 2 to 3 hours. It is then cooled, preferably to 0 to 10 ° C., and added with cooling a preferably equimolar mixture of a carboxylic anhydride of the formula (V) and the corresponding carboxylic acid. Here, the temperature must not rise above 30-40 ° C, preferably 30 ° C. You stir for a few minutes for example 10 minutes, and then the reaction ends Adding water.

Hierfür bevorzugte Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Beispielsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere von Kalium-t.-butylat.Bases preferred for this include conventionally for basic reactions basic compounds used. For example, alkali metal hydrides such as for example sodium hydride or potassium hydride, or alkali metal alcoholates such as Sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or Potassium t-butoxide, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide or Sodium hexamethyldisilazane can be used. Use is preferred an alkali metal alcoholate, especially potassium t-butoxide.

Die aus der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) erhaltenen Produkte können anschließend noch weiteren Reaktionen unterworfen werden, beispielsweise einer Acylierung oder Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytischen Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nukleophilen Substitution.The from the reaction of the compound of formula (II) with the compounds of Products obtained from formula (III) can then undergo further reactions be subjected, for example, to acylation or derivatization more freely Amino groups, chlorination, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, Removal of protective groups and / or nucleophilic substitution.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden katalytischen Hydrierungsreaktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halo­ genkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney- Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Those which may have to be carried out within the process according to the invention Catalytic hydrogenation reactions can generally by hydrogen in Water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halo hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney Nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or Boranes in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst be performed.  

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Chlorierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl3.The chlorination reactions which may be carried out in the process according to the invention are generally carried out using the customary chlorination agents, for example PCl 3 , PCl 5 , POCl 3 or elemental chlorine. POCl 3 is preferred in the context of the invention.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Acylierungen und Derivatisierungen freier Aminogruppen können nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können entsprechende freie Aminogruppen durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin oder Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in die jeweiligen Amide, durch Reaktion mit einem entsprechenden Aldehyd in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Acetonitril in die jeweiligen N,O-Halbacetale oder N,O-Vollace­ tale, durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Sul­ fonylchlorid, in die jeweiligen Sulfonamide, durch Reaktion mit einem Chloramei­ sensäureester in die jeweiligen Urethane oder durch Umsetzung mit einem Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in die jeweiligen Harnstoffderivate über­ führt werden.Those which may have to be carried out within the process according to the invention Acylations and derivatizations of free amino groups can be carried out according to customary methods familiar to the person skilled in the art are carried out. For example corresponding free amino groups by reaction with an acid halide, preferably an acid chloride, or with an acid anhydride in the presence of a Base such as sodium hydride, pyridine or dimethylaminopyridine in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane in the respective Amides, by reaction with an appropriate aldehyde in a solvent such as ethanol or acetonitrile in the respective N, O-half acetals or N, O-Vollace tale, by reaction with a sulfonyl halide, preferably a sul fonyl chloride, in the respective sulfonamides, by reaction with a chloramei sensic acid ester in the respective urethanes or by reaction with an isocyanate in a solvent such as dichloromethane into the respective urea derivatives leads.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden nukleophilen Substitutionen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt.Those which may have to be carried out within the process according to the invention nucleophilic substitutions are made according to customary methods known to the person skilled in the art Methods carried out.

Die gegebenenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydri­ den in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhy­ drido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchge­ führt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.Those which may have to be carried out within the process according to the invention Reductions are generally carried out with reducing agents. Especially reduction with metal hydrides or complex metal hydrides is suitable in inert solvents, optionally in the presence of a trialkylborane. Reduction with complex metal hydrides such as, for example, is preferred Lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhy drido boranate, diisobutyl aluminum hydride or lithium aluminum hydride  leads. Reduction with diisobutylaluminum hydride is very particularly preferred and sodium borohydride.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.The compounds of formula (I) according to the invention can also in the form of their Salts are present. In general, here are salts with organic or inorganic Called bases or acids.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propi­ onsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Ben­ zoesäure.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention of the formula (I) can be salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids his. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine water Substance acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propi onic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or ben zoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compounds of formula (I) according to the invention. Z are particularly preferred. B. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, the are derived from ammonia, or organic amines such as Ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, Dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Herstellung der Enantiomeren als auch deren Gemische. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of formula (I) according to the invention can in stereoisomers Forms (enantiomers) exist. The invention relates both to the manufacture of the Enantiomers as well as their mixtures. The racemic forms can be known Separate into the stereoisomerically uniform components.

Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angege­ ben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.The invention is illustrated below by preferred exemplary embodiments explained, to which, however, it is not limited. Unless otherwise stated ben, all quantities below refer to percentages by weight.

Beispiele Examples

1. Herstellung des Amidins der Formel (II) 1. Preparation of the amidine of the formula (II)

i) Herstellung von 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester i) Preparation of 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.100 g (0.613 mol) sodium salt of ethyl cyanobenzofruenate (representation analogous to Borsche and Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) are under good Stir under argon in 2.5 l dioxane at room temperature with 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoroacetic acid and stirred for 10 min, a large part of the Educt goes into solution. Then 85.93 g (0.613 mol) of 2-fluorobenzylhydrazine are added and cook over night. After cooling, the precipitated crystals of the Sucked off sodium trifluoroacetate, washed with dioxane and the solution continues raw implemented.

ii) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure­ ethylester ii) Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester

Die aus i) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami­ noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ver­ dampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.83.The solution obtained from i) is mixed with 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) of dimethylamino noacrolein and 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) of trifluoroacetic acid and boiled under argon for 3 days. The solvent is then evaporated in vacuo, the residue is poured into 2 l of water and extracted three times with 1 l of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and evaporated. It is chromatographed on 2.5 kg of silica gel and eluted with a toluene / toluene-ethyl acetate = 4: 1 gradient. Yield: 91.6 g (49.9% of theory over two stages).
Mp 85 ° C
R f (SiO 2 , T1E1): 0.83.

iii) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid iii) Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide

10.18 g (34 mmol) des in Beispiel ii) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf (SiO2, T1E1): 0.33. 10.18 g (34 mmol) of the ester obtained in Example ii) are placed in 150 ml of methanol saturated with ammonia at 0-10 ° C. The mixture is stirred at room temperature for two days and then concentrated in vacuo.
R f (SiO 2 , T1E1): 0.33.

iv) Herstellung von 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin iv) Preparation of 3-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel iii) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluor­ essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
Rf (SiO2, T1E1): 0.74.36.1 g (133 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamide from Example iii) are dissolved in 330 ml of THF and 27 g (341 mmol) of pyridine are added. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added over the course of 10 minutes, the temperature rising to 40.degree. The mixture is stirred overnight at room temperature. Then the mixture is poured into 1 l of water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO 4 and evaporated.
Yield: 33.7 g (100% of theory)
Mp: 81 ° C
R f (SiO 2 , T1E1): 0.74.

v) Herstellung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure­ methylester v) Preparation of (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester

Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel iv) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.30.37 g (562 mmol) of sodium methylate are dissolved in 1.5 l of methanol and 36.45 g are added (144.5 mmol) 3-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (from Example iv) added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and the resulting solution is placed directly for the next level.

vi) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin vi) Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxamidine

Die aus Beispiel v erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rück­ stand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ = 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm.
MS (EI): m/z = 270,2 (M-HCl).The solution of (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidic acid methyl ester in methanol obtained from example v is combined with 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) of glacial acetic acid and 9.28 g (173 mmol) of ammonium chloride added and stirred under reflux overnight. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is triturated well with acetone and the solid which has precipitated is filtered off with suction.
1 H NMR (d 6 -DMSO, 200 MHz): δ = 5.93 (s, 2H); 7.1-7.5 (m. 4H); 7.55 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.30 (dd, 1H); 9.5 (bs, 4H exchangeable) ppm.
MS (EI): m / z = 270.2 (M-HCl).

2. Herstellung der Enolcarboxylate der Formel (III) 2. Preparation of the enol carboxylates of the formula (III)

2-Cyano-2-cyclopropylethenylacetat 2-cyano-2-cyclopropylethenylacetate

Zu 16,8 L einer 20%igen Lösung von Kaliumtertiärbutylat in THF (entsprechend 2,2 eq. KOtBu) wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,2 L Ameisensäureethylester (2,2 eq.) und 1000 g Cyclopropylacetonitril (1 eq.) in 1,15 L THF langsam und bei einer Temperatur unter 40°C zugetropft. Die entstehende Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann auf 5-10°C abgekühlt und eine Mischung aus 1,43 L Essigsäure und 1,63 L Essigsäureanhydrid unter weiterer Kühlung so zuge­ tropft, daß die Innentemperatur 30°C nicht überschreitet. Die Suspension wird 10 Minuten nachgerührt und anschließend mit 3,75 L Wasser versetzt. Die Phasen wer­ den getrennt, die organische Phase wird mit 20%iger NaCl-Lösung für 20 Minuten ausgerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 3,75 L Diisopropylether aufge­ nommen und mit 1,5 kg Kieselgel für eine Stunde verrührt. Anschließend wird abge­ saugt, eingeengt und das Rohprodukt am Dünnschichtverdampfer bei 100°C Man­ teltemperatur und 1,3 mbar Druck destilliert.
Ausbeute: 1584 g (85,0%, E/Z-Gemisch ca. 61 : 39)
Gehalt (GC-ISTD): 85,3%
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, E/Z-Gemisch):
= 0,5-1,0 (2 × m, 4 H, CH2-Cyclopropyl); 1,7-2,0 (2 × m, 1 H, -CH-Cyclopropyl); 2,22 und 2,25 (2 × s, 3 H, H-OAc); 7,9 und 7,95 (s, 1H, H-Olefin).
Massenspektrum: M+ = 151. A solution of 2.2 L of ethyl formate (2.2 eq.) And 1000 g of cyclopropylacetonitrile (1 eq.) Is added to 16.8 L of a 20% solution of potassium tert-butoxide in THF (corresponding to 2.2 eq. KOtBu) under nitrogen. in 1.15 L THF slowly and dropwise at a temperature below 40 ° C. The resulting suspension is stirred for 2 hours at room temperature, then cooled to 5-10 ° C and a mixture of 1.43 L acetic acid and 1.63 L acetic anhydride is added dropwise with further cooling so that the internal temperature does not exceed 30 ° C. The suspension is stirred for 10 minutes and then 3.75 L of water are added. The phases are separated, the organic phase is stirred with 20% NaCl solution for 20 minutes and concentrated. The crude product is taken up in 3.75 L of diisopropyl ether and stirred with 1.5 kg of silica gel for one hour. It is then suctioned off, concentrated and the crude product is distilled on a thin-film evaporator at 100 ° C. and a temperature of 1.3 mbar.
Yield: 1584 g (85.0%, E / Z mixture approx. 61:39)
Content (GC-ISTD): 85.3%
1 H-NMR (200 MHz, d 6 -DMSO, E / Z mixture):
= 0.5-1.0 (2 x m, 4 H, CH 2 cyclopropyl); 1.7-2.0 (2 x m, 1H, -CH-cyclopropyl); 2.22 and 2.25 (2 x s, 3 H, H-OAc); 7.9 and 7.95 (s, 1H, H-olefin).
Mass spectrum: M + = 151.

Synthesebeispiele Synthesis examples

Synthese von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyra­ zolo[3,4-b]pyridin Synthesis of 3- (4-amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

Unter Stickstoff werden zu einer Suspension von 1,1 kg Amidinhydrochlorid aus Bsp. 1 in 3,3 L Toluol 0,98 kg (1,1 eq.) E/Z-Enolacetat aus Bsp. 2 und 0,99 L (2 eq.) Triethylamin bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß erwärmt und bei dieser Temperatur für 9 Stunden gerührt. Es wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt mit 3 L Toluol verdünnt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in 16 L 10% wäßrigem n-Butanol aufgenommen, in der Siedehitze klar gelöst, filtriert und kristallisiert. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit wenig n-Butanol gewa­ schen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1,094 kg (84,3%)
Gehalt (ESTD): 99,9%
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.61 (m, 2H, 2-Cyclopropyl), 0.9 (m, 2H, 2-Cyclo­ propyl), 1.65 (m, 1H, 1-Cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, Benzyl-CH2), 6.98 (breites s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatische Benzylische H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylische H4), 8.0 (1 H, Ppyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4)
MS (ESI-POS): 361 (100%, M+H).Under nitrogen, 0.98 kg (1.1 eq.) Of E / Z-enol acetate from Example 2 and 0.99 L (2 eq.) Are added to a suspension of 1.1 kg of amidine hydrochloride from Ex. 1 in 3.3 L of toluene .) Triethylamine added at room temperature. The mixture is heated to reflux and stirred at this temperature for 9 hours. It is then cooled to room temperature, diluted with 3 L of toluene and suction filtered. The crude product is taken up in 16 L of 10% aqueous n-butanol, clearly dissolved at the boiling point, filtered and crystallized. The crystals are filtered off with suction, washed with a little n-butanol and dried at 60 ° C. in vacuo.
Yield 1,094 kg (84.3%)
Content (ESTD): 99.9%
1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO): 0.61 (m, 2H, 2-cyclopropyl), 0.9 (m, 2H, 2-cyclopropyl), 1.65 (m, 1H, 1-cyclopropyl), 5.7 ( s, 2H, benzyl-CH 2 ), 6.98 (broad s, 2H, NH 2 ), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatic benzylic H3.5.6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylic H4), 8.0 (1 H, Ppyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4)
MS (ESI-POS): 361 (100%, M + H).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dial­ kylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halo­ gen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und deren isomere Formen und Salze,
umfassend die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat;
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht;
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die Variation oder Einführung von unter R1 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophile Substitution.1. Process for the preparation of the compounds of the general formula (I)
in which
R 1 represents saturated or partially unsaturated C 3 -C 8 cycloalkyl,
which can optionally be mono- or polysubstituted by amino, azido, formyl, mercaptyl, carboxyl, hydroxyl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, sulfonamino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, alkylthio, alkoxy carbonyl, each with up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl
and / or optionally substituted by straight-chain or branched or cyclic alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn is replaced by amino, mercaptyl, carboxyl, hydroxy, morpholino, piperidino, pyrrolidino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino Alkylsulfonyl, alkylthio, phenyl, alkylsulfonamino, alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen can be substituted,
and their isomeric forms and salts,
comprising the reaction of the compound of general formula (II)
with compounds of the general formula (III)
in which
R 1 has the meaning given above;
R 10 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms;
in an organic solvent in the presence of a base,
and optionally the variation or introduction of substituents listed under R 1 by customary methods, preferably by acylation and derivatization of free amino groups, chlorination, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, removal of protective groups and / or nucleophilic substitution. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.2. The method according to claim 1, characterized in that
R 1 represents saturated C 3 -C 6 cycloalkyl, and
R 10 represents methyl or ethyl. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das orga­ nische Lösungsmittel Toluol ist.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the orga niche solvent is toluene. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß die Verbindung der Formel (III) in einem Einstufenprozeß aus einem Acetonitril der Formel (IV)
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester und einem Carbonsäureanhy­ drid der Formel (V)
(R10CO)2O (V)
worin
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base erhalten wird.4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula (III) in a one-step process from an acetonitrile of formula (IV)
wherein
R 1 has the meaning given above,
by reaction with a formic acid ester and a carboxylic acid anhydride of the formula (V)
(R 10 CO) 2 O (V)
wherein
R 10 has the meaning given above,
is obtained in the presence of a base. 5. Verbindungen der Formel (III)
in welcher
R1 für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl
und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl­ amino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
und deren isomere Formen.5. Compounds of formula (III)
in which
R 1 represents saturated or partially unsaturated C 3 -C 8 cycloalkyl,
which may be mono- or polysubstituted by amino, azido, formyl, mercaptyl, carboxyl, hydroxyl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, sulfonamino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, alkylsulfonamino , Alkylthio, alkoxycarbonyl each with up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl
and / or if necessary
straight-chain or branched or cyclic alkyl having up to 6 carbon atoms is substituted, which in turn is replaced by amino, mercaptyl, carboxyl, hydroxy, morpholino, piperidino, pyrrolidino, straight-chain, cyclic or branched acyl, acylamino, alkoxy, alkylamino, dialkyl amino, alkylsulfonyl, alkylthio , Phenyl, alkylsulfonamino, alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen can be substituted,
R 10 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
and their isomeric forms. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für gesättigtes C3-C6-Cycloalkyl steht, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht.6. Compounds according to claim 5, characterized in that
R 1 represents saturated C 3 -C 6 cycloalkyl, and
R 10 represents methyl or ethyl.
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