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DE19921680A1 - Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate - Google Patents

Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate

Info

Publication number
DE19921680A1
DE19921680A1 DE19921680A DE19921680A DE19921680A1 DE 19921680 A1 DE19921680 A1 DE 19921680A1 DE 19921680 A DE19921680 A DE 19921680A DE 19921680 A DE19921680 A DE 19921680A DE 19921680 A1 DE19921680 A1 DE 19921680A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19921680A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Schudok
Wilfried Schwab
Gerhard Zoller
Eckart Bartnik
Frank Buettner
Klaus-Ulrich Weithmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority to DE19921680A priority Critical patent/DE19921680A1/de
Priority to CA2337828A priority patent/CA2337828C/en
Priority to CZ20010144A priority patent/CZ300780B6/cs
Priority to ES99932841T priority patent/ES2187171T3/es
Priority to PCT/EP1999/004740 priority patent/WO2000004030A1/de
Priority to IDW20010108A priority patent/ID27133A/id
Priority to AU49082/99A priority patent/AU754050B2/en
Priority to TR2001/00084T priority patent/TR200100084T2/xx
Priority to RU2001104433/04A priority patent/RU2224762C2/ru
Priority to PL345653A priority patent/PL199234B1/pl
Priority to BR9912085-2A priority patent/BR9912085A/pt
Priority to DE59903329T priority patent/DE59903329D1/de
Priority to PT99932841T priority patent/PT1097159E/pt
Priority to JP2000560136A priority patent/JP4567886B2/ja
Priority to CNB998086681A priority patent/CN1194978C/zh
Priority to KR1020017000698A priority patent/KR100615345B1/ko
Priority to AT99932841T priority patent/ATE227295T1/de
Priority to HU0102837A priority patent/HUP0102837A3/hu
Priority to EP99932841A priority patent/EP1097159B1/de
Priority to DK99932841T priority patent/DK1097159T3/da
Priority to ARP990103449A priority patent/AR019390A1/es
Priority to US09/353,086 priority patent/US6235727B1/en
Publication of DE19921680A1 publication Critical patent/DE19921680A1/de
Priority to US09/811,698 priority patent/US6500811B2/en
Priority to HK01109113A priority patent/HK1038363A1/xx
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Enzymen beteiligt ist.

Description

Die Erfindung betrifft neue Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
In den Anmeldungen EP 0 606 046, WO 95/35 276 und WO 96/27 583 werden Arylsulfonaminohydroxamsäuren und deren Wirkung als Matrix-Metallproteinase- Inhibitoren beschrieben. Spezielle Arylsulfonaminocarbonsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Darstellung von Thrombin-Inhibitoren (EP 0 468 231) und Aldose- Reduktase-Inhibitoren (EP 0 305 947). In der Anmeldung EP 0 757 037 wird auch die Wirkung von Sulfonylaminocarbonsäure-Derivaten als Metalloproteinase-Inhibitoren beschrieben. Ferner hat sich die Arylsulfonylgruppe als eine effektive Schutzgruppe der Aminofunktion von α-Aminocarbonsäuren bewährt (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebs­ erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate starke Inhibitoren von Metalloproteinasen sind. Dabei wird auf die Hemmung von Stromelysin (Matrix Metalloproteinase 3), der Neutrophilen Kollagenase (MMP-8) und der Aggrecanase besonderer Wert gelegt, da diese Enzyme beim Abbau der Proteoglykane, als wichtige Bestandteile des Knorpelgewebes, maßgeblich beteiligt sind (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299).
Der pathologische Verlust des Aggrecans, des Hauptproteoglykans des Knorpels, beinhaltet proteolytische Spaltungen in seiner interglobulären Domäne.
Aminosäuresequenzanalysen von Proteoglykanmetaboliten, isoliert aus der Synovialflüssigkeit von Patienten, die an einer Gelenkschädigung, an Osteoarthrose oder an einer entzündlichen Gelenkerkrankung leiden, zeigten, daß eine proteolytische Spaltung bevorzugt zwischen den Aminosäuren Glu373 und Ala374 in der interglobulären Domäne des humanen Aggrecans stattfindet (Lohmander et al. Arthritis Rheum. 36, (1993), 1214-1222). Die proteolytische Aktivität, die für diese Spaltung verantwortlich ist, konnte bisher noch nicht identifiziert werden. Sie wird als "Aggrecanase" bezeichnet und kann zur Familie der Metalloproteinasen gerechnet werden.
Der erstmalige Expressionsnachweis der MT1-MMP im humanen Knorpelgewebe (Büttner et al. Arthritis Rheum. 40, 1997, 704-709), verbunden mit dem Nachweis, daß die katalytische Domäne dieses Enzyms an der "Aggrecanase"-Schnittstelle in dem rekombinanten Aggrecan-Fusionsprotein rAgg1mut schneidet (Büttner et al. Biochem. J. 333, 1998, 159-165), führte zur Testung der hier beschriebenen starken Matrix Metalloproteinase-Inhibitoren bezüglich ihrer Wirkung gegenüber einer "Aggrecanase"- Aktivität. Dabei konnte mit verschiedenen Assay-Systemen gezeigt werden, daß die Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate auch starke Inhibitoren für die "Aggrecanase"-Aktivität darstellen.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für
  • 1. Phenyl,
  • 2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
    • 1. 2.1 (C1-C6)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
    • 2. 2.2. Hydroxy,
    • 3. 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 4. 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 5. 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
    • 6. 2.6. Halogen,
    • 7. 2.7. -CF3,
    • 8. 2.8. -CN,
    • 9. 2.9. -NO2,
    • 10. 2.10. HO-C(O)-,
    • 11. 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
    • 12. 2.12. Methylendioxo,
    • 13. 2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    • 14. 2.14. R4-(R5)N- oder
    • 15. 2.15 Heteroaromaten aus der Gruppe 3.1. bis 3.16,
  • 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.16, der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
    • 1. 3.1. Pyrrol,
    • 2. 3.2. Pyrazol,
    • 3. 3.3. Imidazol,
    • 4. 3.4. Triazol,
    • 5. 3.5. Thiophen,
    • 6. 3.6. Thiazol,
    • 7. 3.7. Oxazol,
    • 8. 3.8. Isoxazol,
    • 9. 3.9. Pyridin,
    • 10. 3.10. Pyrimidin,
    • 11. 3.11 Pyrrolidin,
    • 12. 3.12. Indol,
    • 13. 3.13 Benzothiophen,
    • 14. 3.14. Benzimidazol,
    • 15. 3.15. Benzoxazol oder
    • 16. 3.16. Benzothiazol, oder
  • 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, steht,
R2
, R4
und R5
gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-,
  • 3. HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert oder durch -NH-C(O)-(C1-C6)- Alkyl substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
  • 5. Picolyl stehen oder
  • 6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist oder zwei benachbarte C-Atome des 4- bis 7-gliedrigen Rings Teil eines Benzylrestes sind,
R und R3
gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C10)-Alkyl-, worin Alkyl unsubstituiert ist, und/oder ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist,
  • 3. (C2-C10)-Alkenyl-, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist,
  • 4. R2-O-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 5. R2-S(O)n-(C1-C6)-Alkyl-, wobei n die obengenannte Bedeutung hat,
  • 6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 7. Rest der Formel IIo steht,
    worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt und W ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
  • 8. Phenyl-(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
    • 1. 8.1 wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben,
    • 2. 8.2 -O-(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und
      m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt,
    • 3. 8.3 -C(O)-(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl wie unter 8.2 definiert ist,
  • 9. Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert ist, m wie oben definiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
    • 1. 9.1 wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben,
    • 2. 9.2 -CH(O),
    • 3. 9.3 -SO2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 8.2 oder 8.3 definiert ist,
    • 4. 9.4 -O-(CH2)m-Phenyl,
  • 10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C6)-Alkyl, worin m wie oben definiert ist,
  • 11. charakteristischer Rest einer Aminosäure oder
  • 12. R6-C(O)-(C0-C6)-Alkyl- steht, worin R6 für
    • 1. Wasserstoffatom,
    • 2. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist,
    • 3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
    • 4. Heteroaryl, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert oder durch -(C1-C4)-Alkyl-COOH substituiert ist,
    • 5. -OH,
    • 6. -OR2, worin R2 die obengenannte Bedeutung hat,
    • 7. -NR4-(R5) bedeutet, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
    • 8. Heteroaryl-(CH2)m-NH-, worin Heteroaryl wie unter 3.1 bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m wie oben definiert ist,
    • 9. R4-(R5)N-NH-, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
    • 10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-, worin R3 wie oben definiert ist,
  • 13. -(CH2)p-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1, 2, 3 oder 4 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für
    • 1. Wasserstoffatom,
    • 2. Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist,
    • 3. Rx-C(O)-, worin Rx für
      • 1. 3.1 (C1-C6)-Alkyl-,
      • 2. 3.2 (C2-C6)-Alkenyl-,
      • 3. 3.3 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, oder
      • 4. 3.4 Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht,
    • 4. Rx-O-C(O)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
    • 5. Rx-CH(NH2)-C(O)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
    • 6. R8-N(R7)-C(O)-, worin R8 für
      • 1. 6.1 Wasserstoffatom
      • 2. 6.2 (C1-C6)-Alkyl-,
      • 3. 6.3 Phenyl-(CH2)m, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, oder
      • 4. 6.4 Heteroaryl-(CH2)m, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht und worin R7 Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl- bedeutet oder worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und der Ring unsubstituiert ist oder ein Kohlenstoffatom im Ring durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
    • 7. RxSO2-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
    • 8. Rx-NH-C(=NR7)-, worin Rx und R7 wie oben genannt definiert sind oder für
      • 1. 8.1 (C1-C6)-Alkyl-C(O)-,
      • 2. 8.2 -NO2 oder
      • 3. 8.3 -SO2-(CH2)q-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, stehen,
    • 9. -SO2-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, darstellen, oder
    • 10. den Rest der Formel IIp steht,
      worin m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 bedeutet und W für ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
      R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der Teilformel IIa bis IIm bilden,
      wobei r die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, R11 einen Rest wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben bedeutet, und R7 und m die oben genannte Bedeutung haben und gegebenenfalls bei der Teilformel XIV ein Kohlenstoffatom im Ring durch Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls mit R2 substituiertes Stickstoffatom ersetzt ist,
  • 14. -OH,
  • 15. =O oder
  • 16. (C1-C6)-Alkyl- steht, oder
    ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder-NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und
    t für eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht, oder
R2
und R3
bilden zusammen einen Ring mit exocyclischem Phosphin- oder Phosphonsäurerest der Teilformel II,
worin r die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt und/oder eines der Kohlenstoffatome im Ring durch -O-, -S- oder -(R')N- ersetzt ist, worin
R7 für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl,
  • 3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
  • 4. Benzyl, worin Benzyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist, oder
  • 5. R2N-C(=NH)- steht, wobei R2 die obengenannte Bedeutung hat,
und/oder die Kohlenstoffatome im Ring der Teilformel II ein- oder mehrfach durch (C1
-C6
)-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-(CH2
)m
- oder HO- substituiert sind,
U für -SO2
- oder -CO- steht,
Y1
und Y2
gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) -OH,
  • c) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist,
  • d) -(CH2)u-Phenyl, worin u Null oder 1 ist,
  • e) -O-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, oder
  • f) -O-(CH2)s-Phenyl, worin s Null oder 1 ist, steht,
A für
  • a) eine kovalente Bindung,
  • b) -O-,
  • c) -CH=CH- oder
  • d) -C∼C- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die obengenannte Bedeutung hat,
  • b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
  • c) -CH=CH- steht, und
X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht.
Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei
R1 für
  • 1. Phenyl oder
  • 2. Phenyl, welches einfach substituiert ist durch
    • 1. 2.1. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, cyclisch oder verzweigt ist,
    • 2. 2.2. -OH,
    • 3. 2.3. -C(O)-OH,
    • 4. 2.4. -O-(C1-C6)-Alkyl,
    • 5. 2.5. Pyrrolidon,
    • 6. 2.6. Halogen oder
    • 7. 2.7. -CF3 steht, oder
  • 3. -O-(C1-C6)-Alkyl, steht
R2
, R4
und R5
gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1
-C6
)-Alkyl­ stehen,
R für Wasserstoffatom steht,
R3
für
  • 1. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist, und/oder worin ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist,
  • 2. R2-S(O)n-(C1-C6)-Alkyl-, worin R2 (C1-C6)-Alkyl- oder Phenyl-(CH2)n- bedeutet und n die ganze Zahl Null oder 1 ist,
  • 3. -(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m- Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellt,
  • 4. -(CH2)m-Heteroaryl, worin Heteroaryl die unter 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 oder 3.11 genannte Bedeutung hat und/oder wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
  • 5. charakteristischer Rest einer Aminosäure oder
  • 6. -(CH2)p-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1, oder 2 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder -SO2-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, darstellen, steht oder
  • 7. R6-C(O)- steht, worin R6 für
    • 1. 7.1. -OH,
    • 2. 7.2. R2O-, worin R2 wie oben definiert ist, oder
    • 3. 7.3. R4-(R5)N- steht, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
  • 8. Wasserstoffatom,
  • 9. -OH,
  • 10. = O oder
  • 11. (C1-C6)-Alkyl- steht, oder
    ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und
    t für eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
U für -SO2
- steht,
Y1
für -OH steht,
Y2
für
  • a) -O-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist,
  • b) -OH oder
  • c) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, steht,
A für eine kovalente Bindung oder -O- steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(C1
-C4
)-Alkyl steht und
X für -CH=CH- steht.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei
R1 für 1. Phenyl steht, welches einfach durch Halogen substituiert ist,
R2 für Wasserstoffatom steht,
R für Wasserstoffatom steht,
R3 für
  • 1. (C1-C4)-Alkyl-,
  • 2. -Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -CF3 oder -COOH substituiert ist,
  • 3. Wasserstoffatom,
  • 4. -OH oder
  • 5. -NH-SO2-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, steht,
    t für eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
U für -SO2
- steht,
Y1
und Y2
für -OH oder-O-CH3
steht,
A für eine kovalente Bindung steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(CH2
)o
- steht, worin o 1, 2 oder 3 bedeutet und
X für -CH=CH- steht.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen (R)-[1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl­ amino)-2-methylpropyl]-phosphonsäure, [3-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-1- hydroxy-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester oder [1-(4'- Chlor-biphenyl-4-sulfonylamino)-3-methyl-butyl]-phosphonsäure.
Mit dem Begriff "R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und/oder eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist" werden Reste verstanden, die sich beispielsweise von Azetidin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyridin, Azepin, Piperidin, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, Indolin, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Diazepin, Thiomorpholin, Pyrimidin oder Pyrazin ableiten. Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "Alkyl" oder "Alkenyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffketten geradkettig oder verzweigt sind. Cyclische Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6- gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ferner können die Alkenylreste auch mehrere Doppelbindungen enthalten.
Die allgemeine Strukturformel von α-Aminosäuren ist wie folgt:
Die α-Aminosäuren unterscheiden sich untereinander durch den Rest R, der im Rahmen der vorliegenden Anmeldung als "charakteristischer Rest" einer Aminosäure bezeichnet wird.
Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen. Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Aminophosphin- und -phosphonsäuren sind, wenn nicht im Einzelfall käuflich erhältlich, nach bekannten Methoden synthetisierbar (R. S. Rogers, M. K. Stern, Synlett 1992, 708; P. P. Giannousis, P. A. Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1603 (1987); J. P. Genet, M. Uziel, A. M. Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); E. K. Baylis, C. D. Campbell, J. G. Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2845).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) eine Aminophosphin- oder phosphonsäure der Formel III,
    worin R2, Y1, Y2, R und R3 wie in Formel I definiert sind, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV,
    worin R1, A, X, U und B wie in Formel I definiert sind und Z ein Halogenatom, Imidazolyl oder -OR8 bedeutet, worin R8 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt,
    in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder
  • b) einen Aminophosin- oder phosphonsäureester der Formel V,
    worin R2, R3, t, Y2 und R8 die obengenannte Bedeutung haben,
    mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VI
    umsetzt, und die Verbindung der Formel VI unter Abspaltung des Restes R8, bevorzugt in Gegenwart einer Base oder Säure in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder
  • c) die Verbindung der Formel VII,
    wobei n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt,
    mit Hilfe einer Schutzgruppe E zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzt,
    und die Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel IX überführt,
    und anschließend die Verbindung der Formel IX unter Abspaltung der Schutzgruppe E und des Restes R8 mit Hilfe geeigneter Spaltreagenzien in die Verbindung der Formel I überführt, oder
  • d) eine nach den Verfahren a), b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
  • e) die nach den Verfahren a), b), c) oder d) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Als geeignete Schutzgruppe E werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, Benzyloxycarbonyl (Z), t-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl (Aloc) oder vom Säureamid-Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl sowie vom Alkyl-Typ beispielsweise Benzyl.
Als Verbindungen der Formel III, bei denen R2 ein Wasserstoffatom und R3 der charakteristische Rest einer Aminosäure bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste der folgenden natürlich vorkommenden α-Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure eingesetzt. Als Verbindungen der Formel III, bei denen R2 ein Wasserstoffatom und R3 der charakteristische Rest einer Aminosäure bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste beispielsweise der folgenden nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren 2-Aminoadipinsäure, 2-Aminobuttersäure, 2,4-Diamino­ buttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2,3-Diaminopropionsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro­ isochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Amino­ pimelinsäure, Phenylglycin, 3-(2-Thienyl)-alanin, 3-(3-Thienyl)-alanin, 2-(2-Thienyl)- glycin, 2-Aminoheptansäure, Pipecolinsäure, Hydroxylysin, Sarkosin, N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, N-Methylvalin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, allo-Isoleucin, allo- Threonin, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, allo-Hydroxylysin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1- Naphtylalanin), Homophenylalanin, Homocystein, Homocysteinsäure, Homotryptophan, Cysteinsäure, 3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, Citrullin, Phosphinothricin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 4- Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, 4-Aminophenylalanin, Cyclohexylalanin, 5- Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder NH2- NH-CONH2, ggf. substituiert, eingesetzt. Bei natürlichen aber auch nicht natürlichen vorkommenden Aminosäuren, die eine funktionelle Gruppe wie Amino, Hydroxy, Carboxy, Mercapto, Guanidyl, Imidazolyl oder Indolyl in der Seitenkette R3 haben, kann diese Gruppe auch geschützt sein.
Für den Fall eines Imidazols-Restes in R3 dient beispielsweise das für die Sulfonamidbildung eingesetzte Sulfonsäurederivat der Formel IV als Schutzgruppe des Imidazol-Stickstoffs, die sich insbesondere in Gegenwart von Basen wie Natronlauge wieder abspalten läßt.
Zur Darstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 zusammen einen Ring der Teilstruktur II bilden, werden als Ausgangsstoffe der Formel III beispielsweise 2- Methylpropyl-phosphonsäure, Piperidin-2-phosphonsäure, Piperazin-2-phosphon­ säure oder Hexahydropyridazin-3-phosphonsäure benutzt, wobei insbesondere der Stickstoff in 4-Stellung der Piperazin-2-phosphonsäure durch eine Schutzgruppe Z, beispielsweise Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl wie in der Verfahrensvariante c) beschrieben oder durch einen Rest R7 substituiert sein kann.
Als Ausgangsprodukte zur Darstellung der Sulfonsäurederivate der Formel IV dienen bevorzugt Sulfonsäuren oder deren Salze der Formel X, beispielsweise
wobei R9 ein unter 2.1. bis 2.15. beschriebener Rest bedeutet.
Zur Herstellung der Arylsulfonsäuren der Formeln Xa und b bedient man sich vorzugsweise der im Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Band 9, S. 450-546 beschriebenen Sulfonierungsverfahren mit konzentrierter Schwefelsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, Schwefeltrioxids und seinen Additionsverbindungen oder Halogensulfonsäuren, wie Chlorsulfonsäure. Besonders im Falle der Diphenylether der Formel Xb hat sich die Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid als Lösemittel (vergl. C. M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), oder die Umsetzung mit überschüssiger Chlorsulfonsäure (J. P. Bassin, R. Cremlyn und F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) bewährt. Sulfonsäuren gemäß der Formel Xc, Xd, oder Xe lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, in dem man das entsprechende Arylalkylhalogenid mit Sulfiten wie Natriumsulfit oder Ammoniumsulfit in wäßriger oder wäßrig/alkoholischer Lösung umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Tetraorganoammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumchlorid beschleunigt werden kann.
Als Sulfonsäurederivate gemäß Formel IV finden insbesondere die Sulfonsäurechloride Verwendung. Zu ihrer Herstellung werden die entsprechenden Sulfonsäuren, auch in Form ihrer Salze wie Natrium-, Ammonium- oder Pyridiniumsalze in bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid ohne oder in Gegenwart eines Lösemittels wie Phosphoroxytrichlorid oder eines inerten Lösemittels wie Methylenchlorid, Cyclohexan oder Chloroform im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums umgesetzt.
Die Umsetzung der Sulfonsäurederivate der Formel IV mit den Aminosphosphonsäuren der Formeln III, V oder VII gemäß Verfahrensvarianten a), b) oder c) verläuft vorteilhaft nach Art der Schotten-Baumann-Reaktion. Als Base eignen sich dafür besonders Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, aber auch Alkaliacetate, -hydrogencarbonate, -carbonate und Amine. Die Umsetzung findet in Wasser und/oder in einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösemittel wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Dioxan oder Acetonitril statt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen von -10°C bis 50°C gehalten wird. Für den Fall, daß die Reaktion im wasserfreien Medium durchgeführt wird, findet vor allem Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, Acetonitril oder Dioxan in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Ethyl- oder Diisopropylethylamin Verwendung, eventuell in Gegenwart von N,N-Dimethylamino­ pyridin als Katalysator.
In einer anderen Variante kann man die Aminocarbonsäuren der Formel III, IV oder VII zuerst mit Hilfe eines Silylierungsmittels wie Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) in ihre silylierte Form überführen und sie dann mit Sulfonsäurederivaten zu Verbindungen der Formel I umsetzen.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Phosphon- oder Phoshinsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formeln I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff- Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Enzymen wie Metalloproteinasen oder Aggrecanase, beteiligt ist. Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht. Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylen­ glykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
1H-NMR-Spektren sind an einem 400-MHz-Gerät der Firma Bruker oder einem 200 MHz-Gerät der Firma Varian aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Die verwendeten Löse­ mittel sind jeweils angegeben. Endprodukte werden in der Regel durch massenspektros­ kopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22°C bis 26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Beispiel 1 (R)-[1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-2-methylpropyl]-phosphonsäure
250 mg (1,6 mmol) von (R)-(1-Amino-2-methylpropyl)-phosphonsäure wurden in 6 ml einer 1 M NaOH und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend gab man 560 mg (1,96 mmol) von 4-Chlorbiphenyl-4'-sulfonylchlorid hinzu und rührte bei 22°C über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit 2 M HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die als Nebenprodukt entstehende 4-Chlorbiphenyl-4'- sulfonsäure frei aus und wurde abgetrennt. Nach dem Trocknen und Einengen der Essigester-Phase erhielt man einen Feststoff.
Ausbeute: 136 mg (21%); Molmasse: 403,83
1H-NMR: in DMSO-d6; 10,8 (s, br, 2H); 7,91; 7,82; 7,76; 7,63 7,56 (5d, 9 H); 3,06 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 0,87; 0,80 (dd, 6H); MS (ESI; M + Na+): 425,9.
Beispiel 2 (R,S)-[1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-1-phenylmethyl]- phosphonsäure-monoethylester
830 mg (3,85 mmol) des (R,S)-(Aminophenylmethyl)-phosphonsäuremonoethylesters wurden in 6 ml einer 2 M NaOH und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend gab man 1,44 g (5,01 mmol) von 4-Chlorbiphenyl-4'-sulfonylchlorid hinzu und rührte bei 22°C über Nacht. Der entstandene Niederschlag wurde abgetrennt und in heißem Wasser/Essigsäureethylester verteilt. Nach dem Ansäuern mit HCl auf pH 1 bis 2 wurde die Essigsäureethylester-Phase abgetrennt und eingeengt. Es verbleibt ein Feststoff.
Ausbeute: 610 mg (34%); Molmasse: 465.
1H-NMR: in DMSO-d6; 8,66 (s, br, 1H); 7,57 (m, 9 H); 7,16 (m, 2H); 7,01 (m, 3H); 4,58 (dd, 1H) 3,85 (m, 2H); 1,11 (m, 3H); MS (FAB; M+, M + Na+): 466,0; 488,0.
Beispiel 3 (R,S)-[(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-phenylmethyl]-phosphonsäure
320 mg (0,69 mmol) des Monoethylesters aus Beispiel 2 wurden in 6 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0,36 ml (2,75 mmol) Trimethylsilylbromid versetzt. Nach 4 h bei RT wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in Wasser aufgenommen. Feststoffe wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet.
Ausbeute: 257 mg (80%); Molmasse: 436,8 g/mol,
1H-NMR: DMSO-d6; 7,6 (m, 8H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 4,2 (m, 1H) MS (ESI-) 436,0.
Beispiel 4 (R,S)-[1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]- phosphonsäure
150 mg (0,274 mmol) des entsprechenden Diethylesters wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,11 ml (0,82 mmol) Trimethylsilylbromid versetzt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, der verbleibende Rückstand mit Diisopropylether behandelt und der Feststoff durch Filtration abgetrennt.
Ausbeute: 42 mg (33%); Molmasse: 490,92.
1H-NMR: DMSO-d6; 10,4 (s, 2H); 7,9; 7,68; 7,55 (3d, 5H); 7,3; 6,9 (2 m, 8H); 3,7 (m, 1H); 3,2-2,6 (2 m, 4H); MS (ESI+): 491,0.
Beispiel 5 (R,S)-[1-(4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonylamino)-ethyl]-phosphonsäure
Zu 178 mg (1,4 mmol) (R,S)-(1-Amino-ethyl)-phosphonsäure in 30 ml Acetonitril wurden unter Stickstoff 733 mg (2.8 mmol) N,O-Bis-trimethylsilyl-trifiuoracetamid zugegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 15°C wurden 490 mg (1,7 mmol) 4'-Chlor­ biphenyl-4-sulfonylchlorid in 15 ml Acetonitril zugegeben. Man rührte 3 h bei RT, engte ein, versetzte mit Methanol und engte erneut ein. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 75 : 25 und 1% Essigsäure chromatographiert.
Ausbeute: 60 mg (11%), Molmasse: 375.77,
1H-NMR: DMSO-d6; 1.0-1.2 (m, 3H), 3.35-3.55 (m, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); MS (ESI-): 374.1.
Beispiel 6 (R,S)-[1-(4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonylamino)-3-methyl-butyl]- phosphonsäure
Zu 222 mg (1 mmol) (R,S)-(1-Amino-3-methylbutyl)-phosphonsäure Hydrochlorid in 30 ml Acetonitril wurden unter Stickstoff 516 mg (2 mmol) N,O-Bis-trimethylsilyl-trifluoracetamid zugegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 15°C wurden 345 mg (1,2 mmol) 4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylchlorid in 15 ml Acetonitril zugegeben. Man rührt 3,5 h bei RT, engte ein, versetzte mit Methanol und engte ein. Der Rückstand wurde über RP18 mit Acetonitril/Wasser (enthält 0,1% Trifluoressigsäure), Gradient 10% bis 100% Acetonitril chromatographiert.
Ausbeute: 75 mg (18%), Molmasse: 417,85; MS (ESI-): 416,1.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 definierten Verbindungen wurden analog zu den Beispielen 1 bis 6 hergestellt.
Tabelle 1
Pharmakologische Beispiele
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der Neutrophilen-Kollagenase.
Die beiden Enzyme - Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) - wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11 231-11 235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung werden 70 µl Pufferlösung, und 10 µl Enzymlösung mit 10 µl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthält, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 µl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthält, wird die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex)/393 nm(em)).
Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC50-Werte werden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führen.
Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan­ sulfonsäure] (pH = 6,5).
Die Enzymlösung enthält 5 µg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthält 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4- yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Tabelle 2
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der Aggrecanase mit Rattenchondrosarcomzellen
Zur Generierung der bisher noch nicht identifizierten "Aggrecanase"-Aktivität wurden Rattenchondrosarcomzellen (RCS) verwendet (Lark et al.; J. Biol. Chem., 270; (1995), 2550-2556). Diese Zellen wurden auf mit Poly-L-Lysin vorbeschichteten 96 Well Zellkulturplatten ausgesät (80 000 Zellen/Well). Nach einer Stimulation der RCS-Zellen mit Retinsäure (0,67 µM) und einer Inkubationszeit von 47 Stunden (h) bei 37°C und 5% CO2 generieren diese Zellen die "Aggrecanase"-Aktivität. Die Testsubstanz Verbindung 1 wurde daraufhin für 1 h in dem "Aggrecanase"-haltigen Zellkulturüberstand vorinkubiert, bevor zum Nachweis der "Aggrecanase"-Spaltungsaktivität in den Zellkulturüberstand der RCS- Zellen 5 µg eukaryontisches rAgg1mut (Büttner et al., Biochem. J. 333; (1998), 159-165 und Hughes et al., J. Biol. Chem. 272; (1997), 20 269-20 274) gegeben wurden. Nach einer Inkubationszeit von 4 h wurde der Zellkulturüberstand abgenommen und die durch die "Aggrecanase"-Aktivität generierten Spaltprodukte der rAgg1mut- Fusionsproteine mittels SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese und Western-Blot Analysen mit dem monoklonalen Antikörper BC-3 (Hughes et al. Biochem. J. 305, 799-804, 1995) detektiert. Die Wirkung der Verbindung 1 zeigte sich in der Verringerung der BC-3 reaktiven Spaltprodukte. Je weniger gespaltenes rAgg1mut detektiert wurde, desto wirksamer war die getestete Verbindung der Formel I.
Die in Tabelle 3 aufgeführten IC50-Werte werden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms Aggrecanase führten.
Tabelle 3

Claims (10)

1. Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für
  • 1. Phenyl,
  • 2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
    • 1. 2.1. (C1-C6)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
    • 2. 2.2. Hydroxy,
    • 3. 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 4. 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 5. 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
    • 6. 2.6. Halogen,
    • 7. 2.7. -CF3,
    • 8. 2.8. -CN,
    • 9. 2.9. -NO2,
    • 10. 2.10 HO-C(O)-,
    • 11. 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
    • 12. 2.12. Methylendioxo,
    • 13. 2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    • 14. 2.14. R4-(R5)N- oder
    • 15. 2.15 Heteroaromaten aus der Gruppe 3.1. bis 3.16,
  • 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.16 der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
    • 1. 3.1. Pyrrol,
    • 2. 3.2. Pyrazol,
    • 3. 3.3. Imidazol,
    • 4. 3.4. Triazol,
    • 5. 3.5. Thiophen,
    • 6. 3.6. Thiazol,
    • 7. 3.7. Oxazol,
    • 8. 3.8. Isoxazol,
    • 9. 3.9. Pyridin,
    • 10. 3.10. Pyrimidin,
    • 11. 3.11. Pyrrolidin,
    • 12. 3.12. Indol,
    • 13. 3.13 Benzothiophen,
    • 14. 3.14. Benzimidazol,
    • 15. 3.15. Benzoxazol oder
    • 16. 3.16. Benzothiazol, oder
  • 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, steht,
R2, R3 und R5 gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-,
  • 3. HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert oder durch -NH-C(O)-(C1-C6)- Alkyl substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
  • 5. Picolyl stehen oder
  • 6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist oder zwei benachbarte C-Atome des 4- bis 7-gliedrigen Rings Teil eines Benzylrestes sind,
R und R3 gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C10)-Alkyl-, worin Alkyl unsubstituiert ist, und/oder ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist,
  • 3. (C2-C10)-Alkenyl-, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist,
  • 4. R2-O-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 5. R2-S(O)n-(C1-C6)-Alkyl-, wobei n die obengenannte Bedeutung hat,
  • 6. R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 7. Rest der Formel IIo steht,
    worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt und W ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
  • 8. Phenyl-(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und/­ oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
    • 1. 8.1 wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben,
    • 2. 8.2 -O-(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und
      m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt,
    • 3. 8.3 -C(O)-(CH2)m Phenyl, worin Phenyl wie unter 8.2 definiert ist,
  • 9. Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert ist, m wie oben definiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
    • 1. 9.1 wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben,
    • 2. 9.2 -CH(O),
    • 3. 9.3 -SO2-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 8.2 oder 8.3 definiert ist,
    • 4. 9.4 -O-(CH2)m-Phenyl,
  • 10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C6)-Alkyl, worin m wie oben definiert ist,
  • 11. charakteristischer Rest einer Aminosäure oder
  • 12. R5-C(O)-(C0-C6)-Alkyl- steht, worin R5 für
    • 1. Wasserstoffatom,
    • 2. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist,
    • 3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
    • 4. Heteroaryl, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert oder durch -(C1-C4)-Alkyl-COOH substituiert ist,
    • 5. -OH,
    • 6. -OR2, worin R2 die obengenannte Bedeutung hat,
    • 7. -NR4-(R5) bedeutet, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
    • 8. Heteroaryl-(CH2)m-NH-, worin Heteroaryl wie unter 3.1 bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m wie oben definiert ist,
    • 9. R4-(R5)N-NH-, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
    • 10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-, worin R3 wie oben definiert ist,
  • 13. -(CH2)p-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1, 2, 3 oder 4 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden, sind und für
    • 1. Wasserstoffatom,
    • 2. Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist,
    • 3. Rx-C(O)-, worin Rx für
      • 1. 3.1 (C1-C6)-Alkyl-,
      • 2. 3.2 (C2-C6)-Alkenyl-,
      • 3. 3.3 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, oder
      • 4. 3.4 Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht,
    • 4. Rx-O-C(O)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
    • 5. Rx-CH(NH2)-C(O)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
    • 6. R8-N(R7)-C(O)-, worin R8 für
      • 1. 6.1 Wasserstoffatom
      • 2. 6.2 (C1-C6)-Alkyl-,
      • 3. 6.3 Phenyl-(CH2)m, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, oder
      • 4. 6.4 Heteroaryl-(CH2)m, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht und worin R7 Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl- bedeutet oder worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und der Ring unsubstituiert ist oder ein Kohlenstoffatom im Ring durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
    • 7. Rx-SO2-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
    • 8. Rx-NH-C(=NR7)-, worin Rx und R7 wie oben genannt definiert sind oder für
      • 1. 8.1 (C1-C6)-Alkyl-C(O)-,
      • 2. 8.2 -NO2 oder
      • 3. 8.3 -SO2-(CH2)q Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, stehen,
    • 9. -SO2-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, darstellen, oder
    • 10. den Rest der Formel IIp steht,
      worin m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 bedeutet und W für ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der Teilformel IIa bis IIm bilden,
wobei r die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, R11 einen Rest wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben bedeutet, und R7 und m die oben genannte Bedeutung haben und gegebenenfalls bei der Teilformel XIV ein Kohlenstoffatom im Ring durch Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls mit R2 substituiertes Stickstoffatom ersetzt ist,
  • 1. -OH,
  • 2. =O oder
  • 3. (C1-C6)-Alkyl- steht, oder
    ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und
    t für eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht, oder
R2 und R3 bilden zusammen einen Ring mit exocyclischem Phosphin- oder Phosphonsäurerest der Teilformel II,
worin r die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt und/oder eines der Kohlenstoffatome im Ring durch -O-, -S- oder -(R')N- ersetzt ist, worin R7 für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl,
  • 3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
  • 4. Benzyl, worin Benzyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist, oder
  • 5. R2N-C(=NH)- steht, wobei R2 die obengenannte Bedeutung hat,
und/oder die Kohlenstoffatome im Ring der Teilformel II ein- oder mehrfach durch (C1-C6)-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-(CH2)m- oder HO- substituiert sind,
U für -SO2- oder -O- steht,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) -OH,
  • c) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist,
  • d) -(CH2)u-Phenyl, worin u Null oder 1 ist,
  • e) -O-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, oder
  • f) -O-(CH2)s-Phenyl, worin s Null oder 1 ist, steht,
A für
  • a) eine kovalente Bindung,
  • b) -O-,
  • c) -CH=CH- oder
  • d) -C∼C- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die obengenannte Bedeutung hat,
  • b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
  • c) -CH=CH- steht, und
X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für
  • 1. Phenyl oder
  • 2. Phenyl, welches einfach substituiert ist durch
    • 1. 2.1. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, cyclisch oder verzweigt ist,
    • 2. 2.2. -OH,
    • 3. 2.3. -C(O)-OH,
    • 4. 2.4. -O-(C1-C6)-Alkyl,
    • 5. 2.5. Pyrrolidon,
    • 6. 2.6. Halogen oder
    • 7. 2.7. -CF3 steht, oder
  • 3. -O-(C1-C6)-Alkyl, 3
    steht
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl- stehen,
R für Wasserstoffatom steht,
R3 für
  • 1. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist, und/oder ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist,
  • 2. R2-S(O)n-(C1-C6)-Alkyl-, worin R2 (C1-C6)-Alkyl- oder Phenyl-(CH2)n- bedeutet und n die ganze Zahl Null oder 1 ist,
  • 3. -(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m- Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellt,
  • 4. -(CH2)m-Heteroaryl, worin Heteroaryl wie unter 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 oder 3.11 definiert ist und/oder wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,
  • 5. charakteristischer Rest einer Aminosäure oder
  • 6. -(CH2)p-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1, oder 2 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff­ atom oder -SO2-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, darstellen, steht oder
  • 7. R6-C(O)- steht, worin R6 für
    • 1. 7.1. -OH,
    • 2. 7.2. R2O-, worin R2 wie oben definiert ist, oder
    • 3. 7.3. R4-(R5)N- steht, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
  • 8. Wasserstoffatom,
  • 9. -OH,
  • 10. =O oder
  • 11. (C1-C6)-Alkyl- steht, oder
ein -C(R)(R%- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und
t für eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
U für -SO2- steht,
Y1 für -OH steht,
Y2 für
  • a) -O-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist,
  • b) -OH oder
  • c) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, steht,
A für eine kovalente Bindung oder -O- steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(C1-C4)-Alkyl steht und
X für -CH=CH- steht.
3. Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für 1. Phenyl steht, welches einfach durch Halogen substituiert ist,
R2 für Wasserstoffatom steht,
R für Wasserstoffatom steht,
R3 für
  • 1. (C1-C4)-Alkyl-,
  • 2. -Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -CF3 oder -COOH substituiert ist,
  • 3. Wasserstoffatom,
  • 4. -OH oder
  • 5. -NH-SO2-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, steht,
t für eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht,
U für -SO2- steht,
Y1 und Y2 für -OH oder -O-CH3 steht,
A für eine kovalente Bindung steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(CH2)o- steht, worin o 1, 2 oder 3 bedeutet und
X für -CH=CH- steht.
4. Verbindung (R)-[1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-2-methylpropyl]- phosphonsäure, [3-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-1-hydroxy-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester, [1-(4'-Chlor-biphenyl- 4-sulfonylamino)-3-methyl-butyl]-phosphonsäure oder (R,S)-[1-(4'-Chlor­ biphenyl-4-sulfonylamino)-1-phenylmethyl]-phosphonsäure-monoethylester.
5. Verbindung der Formel VI
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel VI und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel VI, wobei R1, A, X, B, U, Y2, t, R2 und R3 die in der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R8 die in der Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 6 genannte Bedeutung hat.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Aminophosphin- oder phosphonsäure der Formel III,
    worin R2, Y1, Y2, R und R3 wie in Formel I definiert sind, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV,
    worin R1, A, X, U und B wie in Formel I definiert sind und Z ein Halogenatom, Imidazolyl oder -OR8 bedeutet, worin R8 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt,
    in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder
  • b) einen Aminophosin- oder phosphonsäureester der Formel V,
    worin R1, R3, t, Y2 und R8 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VI
    umsetzt, und die Verbindung der Formel VI unter Abspaltung des Restes R8, bevorzugt in Gegenwart einer Base oder Säure in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder
  • c) die Verbindung der Formel VII,
    wobei n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, mit Hilfe einer Schutzgruppe E zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzt,
    und die Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel IX überführt,
    und anschließend die Verbindung der Formel IX unter Abspaltung der Schutzgruppe E und des Restes R8 mit Hilfe geeigneter Spaltreagenzien in die Verbindung der Formel I überführt, oder
  • d) eine nach den Verfahren a), b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
  • e) die nach den Verfahren a), b), c) oder d) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen, aber auch zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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