DE19832191A1

DE19832191A1 - Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung

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Publication number: DE19832191A1
Application number: DE19832191A
Authority: DE
Inventors: Ralf Wyrwa; Albert Haertl; Erika Glusa; Susanne Grabley; Ralf Thiericke
Original assignee: Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU; Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Current assignee: Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU; Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2000-01-27
Also published as: US6358967B1; EP1112271A1; CA2337881A1; WO2000004018A1; JP2002520411A

Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige Derivate des Ergolins der algemeinen Formel 1: DOLLAR F1 worin R·1· zusammen mit den zwei benachbarten N-Atomen in Formel 1 den Rest eines Diamins und R·4· zusammen mit den zwei benachbarten Carbonylgruppen den Rest einer Dicarbonsäure darstellen. R·2·, R·3·, R·6·, R·7·, R·8· können für H oder einen organischen Rest stehen. R·9· und R·10·sind H bzw. zusammen eine Bindung; a = 0-4 und X ist ein Halogen oder ein organischer Säurerest. DOLLAR A Die Verbindungen zeigen eine starke antihypertensive Wirkung. Dabei treten diese Wirkungen nach intravenöser und enteraler Verabreichung schon bei Dosierungen im Bereich von mug/kg (Körpermasse) auf. Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel gegen Bluthochdruckerkrankungen in der Humanmedizin zur Anwendung gelangen.

Description

Die Erfindung betrifft neuartige Ergolinamin-Derivate mit antihypertensiver Wirkung, insbesondere zur Anwendung in der Medizin.

Etwa 10 Millionen Menschen leiden allein in Deutschland an Bluthochdruck [E. König, Bluthochdruck, Erste Warnsignale, Gefahren und Behandlung, Wort & Bild Verlag Konradshöhe GmbH & Co, Baierbrunn, 1995]. Zur Behandlung dieser Erkrankung, die als Hauptrisikofaktor verschiedener Herz-Kreislauf-Krankheiten wie Arteriosklerose, Herzinfarkt, Gehirnschlag und Nierenschäden gilt, besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen mit neuen Wirkprinzipien, insbesondere ohne den mit bekannten Präparaten häufig auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen.

Bei bereits bekannten und in der Literatur beschriebenen Ergolinamin-Derivaten stehen antisekretorische und antiulcus-Wirkungen im Vordergrund. Des weiteren sind aus dieser Substanzklasse Stimulatoren für das Zentralnervensystem und Antiparkinson-wirksame Ergolinthioharnstoffderivate bekannt. Andere Ergolin derivate zeigen Antiprolactin-Aktivität, Serotonin-antagonistische Effekte, sympatholytische sowie oxytocinähnliche Aktivität. Auf der Suche nach neuen Antihypertensiva wurden von den meist pressorisch wirksamen Mutterkornalkaloiden auch wenige 8β-Aminomethylergolinderivate mit antihyper tensiver Wirkung gefunden, wobei Harnstoff- und Thioharnstoffderivate [A. Temperilli, D. Ruggieri, P. Salveti, Eur. J. Med. Chem., 1988, 23, 77.] oder metallorganische Derivate des 8β-Aminomethylergolins als Strukturelemente fungieren. Es ist bekannt, daß nach Anwendung von Antihypertensiva, wie zum Beispiel Clonidin, Reserpin, Nifedipin, Dihydralazin sowie bekannten Harnstoff- und Thioharnstoffderivaten des 8β-Aminomethylergolins, ein Reihe unerwünschter Nebenwirkungen auftreten, vor allem Übelkeit, Diarrhoe, Müdigkeit, Depressionen und Ödeme.

Insgesamt wird eingeschätzt, daß bekannte antihypertensiv wirkende Arzneistoffe die Forderungen nach hinreichender blutdrucksenkender Aktivität und guter Verträglichkeit nicht erfüllen, was die Suche nach neuen Verbindungen, vor allem mit neuen Wirkmechanismen, erforderlich macht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete, gut lösliche, selektiv wirkende und gut verträgliche Arzneistoffe bereitzustellen, die eine hohe antihypertensive Wirksamkeit nach enteraler und parenteraler Verabreichung besitzen. Die Verbindungen sollen eine effektive Behandlung von Bluthoch druckerkrankungen ermöglichen und besser verträglich sein als bisher in der Anwendung befindliche Therapeutika.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung neuartiger 8β- Aminomethylergolin-Derivate gelöst, die eine über eine Dicarbonsäure gekuppeltes Diamin-Struktureinheit enthalten. Überraschend wurde gefunden, daß 8β-Aminomethylergolin-Derivate, die über die Aminomethylgruppe mittels einer Dicarbonsäure an ein Diamin gebunden sind, eine ausgeprägte anti hypertensive Wirkung besitzen, wobei sowohl das Ausmaß der Blutdrucksenkung als auch die Wirkdauer des pharmakologischen Effektes über die Kombination Diamin/Dicarbonsäure geregelt werden und sich Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten lassen. Aufgrund der Molekülstrukturen der eingeführten Seitenkette, die von gewöhnlichen Peptiden stark abweicht, ergeben sich neue Wirkprinzipien. Einige dieser Verbindungen zeigen bei intravenöser und enteraler (intraduodenaler) Applikation von 0.1 bis 5 mg/kg Körpermasse an narkotisierten Ratten eine dosisabhängige und anhaltende, hohe blutdrucksenkende Wirkung und zeigen an isolierten Gefäßen eine hohe Selektivität am α₁-Rezeptor.

Die erfindungsgemäßen Aminoergolin-Derivate haben die allgemeine Formel 1:

worin
a = 0, 1, 2, 3, 4;
R⁵ = H, Alkyl, Aryl, Acyl, CN;
R⁶ = H, Alkyl, Halogen;
R⁷ = H, Alkyl, Benzyl;
R⁸, R⁹ = H oder zusammen eine Bindung;
X vorzugsweise Halogen oder Alkanoyloxy ist,
R¹ zusammen mit den zwei benachbarten N-Atomen der Rest eines Diamins ist,
R⁴ zusammen mit den zwei benachbarten Carbonylgruppen der Rest einer Dicarbonsäure ist,
R² H, Acyl und R³ = H darstellen, oder
R² und R³ zusammen einen zweiwertigen Rest R¹ bedeuten.

Insbesondere haben R¹ und R⁴ die folgenden Bedeutungen:

a) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls durch O, S, NR¹⁰, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen unterbrochen sein kann oder gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann.
R¹⁰ = Alkyl, Benzyl, Aryl
R¹¹ = R¹⁰, ferner Halogen, NO₂, CN, XR¹⁰ (X = O, S)
b) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander C₁-C₁₀-Alkylen, das eine oder mehrere isolierte und konjugierte Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann.
c) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander Cycloalkylen bzw. Heterocycloalkylen mit 3-8 Ringgliedern, das gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann.
d) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander zwei über R¹² verbundene Cycloalkylene, die im Ring gegebenenfalls durch O, S, N, NR¹⁰, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-Rest unterbrochen sein können oder gegebenenfalls durch R¹¹, O, S substituiert sein können.
R¹² = Alkylen, O, S, S₂, NR¹⁰.

Ferner kann R⁴ die folgenden Bedeutungen besitzen:

e) R⁴ kann Arylen, Heteroarylen bedeuten, das gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert ist.
f) R⁴ kann zwei über R¹³ verbundene Arylen- bzw. Heteroarylenreste bedeuten.
R¹³ = Alkylen, Fe, O, S, S₂, NR¹⁰
g) R⁴ kann C_2-10 Alkylen bedeuten, das gegebenenfalls durch einen heterocyclischen aromatischen Rest ist.

In den vorstehenden und nachstehenden Bedeutungen steht Alkyl/-en (auch in zusammengesetzten Bedeutungen wie Alkoxy, Alkoxycarbonyl, usw.) insbesondere für C₁-C₅-Alkyl/-en sowie durch -CN, -NO₂, Dialkylamin, Halogen, - O-Alkyl (Alkoxy), -CO N H₂ oder Alkoxycarbonyl substituiertes C₁-C₅-Alkyl/-en. Cycloalkyl/-en bedeuten insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl/-en sowie durch CN, NO₂, Dialkylamin, Halogen, Alkoxy, CONH₂ oder Alkoxycarbonyl substituierte Cycloalkyl/-en. Aryl/-en steht z. B. für einen fünf- oder sechsgliedrigen Aromat, vorwiegend Cyclopentadienid, Phenyl/-en oder durch Halogen, Alkoxy, NO₂, CN oder Alkyl substituiertes Phenyl/-en. Heteroaryl/-en bedeutet z. B. einen sechsgliedrigen Aromaten, der ein bis drei Stickstoffatome enthält bzw. einen fünfgliedriger Aromat, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält. Aryl/-en und Heteroaryl/-en bedeuten auch Polyaromat oder kondensierter Aromat bestehend aus 2-8 fünf bis siebengliedrigen Ringen. Heterocycloalkyl/-en bedeutet z. B. 3-8-gliedriges Cycloalkyl/-en, das Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom enthält, steht aber auch für ein polycyclisches Ringsystem bestehend aus 2-4 Ringen, das zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält. Acyl bedeutet z. B. C_1-5- Alkanoyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist. Bevorzugt bedeutet Acyl CH₃C=O und CF₃C=O. Halogen ist der Rest einer Halogenwasserstoffsäure und bedeutet insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkanoyloxy ist insbesondere der Rest einer gegebenenfalls durch Halogen substituierten C_1-5Alkansäure, insbesondere CH₃COO und CF₃COO.

Die Reste R an asymmetrischen Zentren in Verbindungen der Formel 1 können in der α- oder β-Position stehen. Dementsprechend umfaßt die Erfindung sowohl die reinen Diastereomeren als auch die entsprechenden Diastereomerengemische.

Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen gemäß Formel 1, in denen a = 0; R², R³, R⁶, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = CH₃; R¹ und R⁴ folgende Reste bedeuten:

Bevorzugt sind ferner die folgenden Verbindungen gemäß Formel 1, in denen a = 0; R⁶, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = CH₃; R², R³ zusammen CH₂CH₂; R¹ = CH₂CH₂CH₂ und R⁴ folgende Reste bedeuten:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zum Beispiel hergestellt, indem in an sich bekannter Weise

a) ein Diamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH₂Cl₂, an die Festphase, wie zum Beispiel Chlorotrityl-Harz (Fa. Novabiochem), in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Diethylisopropylamin, gebunden wird;
b) eine Dicarbonsäure bzw. ein Dicarbonsäureanhydrid an das unter a) beschriebene Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Gemisch aus CH₂Cl₂/N-Methylpyrolidon (NMP) (1 : 1), in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, wie zum Beispiel Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Diisopropylcarbodiimid (DIC), gekuppelt wird;
c) ein geeignetes Ergolin-Derivat, wie zum Beispiel 8β-Aminomethyl-6-methyl ergolin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel NMP, in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, wie zum Beispiel HOBt und DIC, an das wie unter b) beladene Harz gekuppelt wird;
d) die unter c) dargestellte Substanz mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure (TFE), vom Trägermaterial abspalten wird, wobei man Verbindungen der Formel 1 erhält, in denen a = 2; R⁷ = H und X = Trifluor acetat sind;
e) die wie unter d) erhaltene Substanz mit geeigneten Basen, wie zum Beispiel K₂CO₃, in das freie Amin überführt wird;
f) die nach e) dargestellten Derivate mit Säuren, wie zum Beispiel HCl, Essigsäure oder Ammoniumsalzen, wie beispielsweise NH₄Cl sowie mit Alkyl- und Benzylhalogeniden, wie zum Beispiel Mel, PhCH₂Br zu den entsprechenden Ammoniumsalzen umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der Formel 1 erhält, in denen a = 1-4; R⁷ = H, Alkyl, Benzyl und X = Halogen, Acetat darstellen;
g) die nach e) dargestellten Derivate mit Acylierungsmitteln, wie zum Beispiel Acetanhydrid, in Gegenwart basischer Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pyridin, zu den entsprechenden Acylamido-Derivaten umgesetzt werden wobei man Verbindungen der Formel 1 erhält, in denen a = 0 und R² = Acyl sind.

Die antihypertensive Wirkung wurde tierexperimentell mit der blutigen Blutdruckmessung nachgewiesen. Dazu wurden die Substanzen intravenös und enteral (intraduodenal) narkotisierten Kaninchen und Ratten appliziert. Danach wurden dosisabhängige Blutdrucksenkungen beobachtet, wobei die Herzfrequenz nicht beeinträchtigt war. Die maximale Wirkungsstärke nach 0.5 mg/kg i.v. oder 5 mg/kg i.d. unterscheidet sich nur unwesentlich, was auf eine schnelle und vollständige enterale Resorption schließen läßt. Die Ergebnisse ausgewählter Verbindungen sind in den Tabellen 1-2 zusammengefaßt.

Die Verbindungen der Formel 1 eignen sich auf Grund ihrer antihypertensiven Wirksamkeit zur Anwendung als Arzneimittel gegen Bluthochdruckerkrankungen in der Humanmedizin.

Die Derivate des Ergolins können außerdem entweder allein oder in Kombination mit anderen handelsüblichen und neuen Herz-Kreislauf-Mitteln zur Potenzierung der Aktivität dieser Verbindungen kombiniert werden, wodurch eine Verringerung von Nebenwirkungen durch Herabsetzung der einzusetzenden Dosierungen erreichbar ist.

Bei den genannten Erkrankungen können die Derivate des Ergolins entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten mit physiologisch verträglichen, aus dem Stand der Technik bekannten Hilfs- und Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen, wie enterale oder parenterale Applikation, möglich sind.

Die Darstellung der Derivate des Ergolins soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, einschließlich der Befunde der blutigen Blutdruckmessung in Tabellen 1 - 4, näher erläutert werden.

1. Substanz 1 (9703113)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁶, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-trans-Cyclohexan; R⁴ = 1,4-cis/trans-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻; C₂₃H₄₅F₆N₅O₆ (733.76 g/mol);
1.0 g (0.93 mmol/g) Clorotrityl-Harz, 350 mg (3.06 mmol) trans-1,4- Diaminocyclohexan, 2.0 ml Diisopropylethylamin (DIEA), 4.0 ml CH₂Cl₂ werden 6 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 0.5 ml CH₃OH wird noch 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 3 Mal mit je 3 ml CH₃OH, CH₂Cl₂, i-PrOH, Et₂O gewaschen. Anschließend wird 8 h in 4 ml NMP (N-Methylpyrrolidon)/CH₂Cl₂ (2 : 1) mit 450 mg (2.61 mmol) cis/trans-1,4-Cydohexandicarbonsäure, 1.30 g (8.5 mmol) HOBt und 0.95 ml (6.13 mmol) DIC bei 30°C umgesetzt. Mit je 4 ml NMP CH₂Cl₂ und Et₂O wird 3 Mal gewaschen. Nach Zugabe von 550 mg (2.15 mmol) 8β-Aminomethyl-6-methylergolin 4 ml NMP/CH₂Cl₂ (1 : 1) wird 8 h bei 30°C umgesetzt. Anschließend wird das Harz 3 Mal mit je 3 ml NMP, CH₂Cl₂, CH₃OH, Et₂O gewaschen. Mit 4 ml 5%iger Trifluoressigsäure (TFE) in CH₂Cl₂ wird die Substanz abgespalten. Das Harz wird abfiltriert und zweimal mit 1.5 ml Methanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 252 mg (36.9%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 507.2 m/e
Ber.: C 55.65, H 6.18, N 9.54, Gef.: C 55.00, H 6.02, N 9.70%.

2. Substanz 2 (9703113.1)

Formel 1 mit a = 0; R², R³, R⁶, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-frans-Cyclohexan; R⁴ = 1,4-cis/trans-Cyclohexan; C₃₀H₄₃N₅O₂ (505.69 g/mol);
100 mg (0.14 mmol) der Substanz 1 werden in 1.5 ml CH₂Cl₂ mit 50 mg K₂CO₃ 4 h bei 20°C gerührt. Anschließend wird filtriert und bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 65 mg (94.0%), weißes Pulver; [M+H]⁺ = 507.6 m/e.

3. Substanz 3 (9703152)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹, R⁴ = 1,4-trans-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻; C₃₄H₄₅F₆N₅O₆ (733.76 g/mol);
100 mg (0.93 mmol/g) Clorotrityl-Harz, 35 mg (0.31 mmol) trans-1,4- Diaminocyclohexan, 0.5 ml DIEA, 1.5 ml CH₂Cl₂ werden 6 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 0.2 ml CH₃OH wird weitere 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 3 Mal mit je 1 ml CH₃OH, CH₂Cl₂, -PrO H, Et₂O gewaschen. Anschließend wird 8h in 2 ml NMP/CH₂Cl₂ (2 : 1) mit 45 mg (0.26 mmol) trans-1,4- Cyclohexandicarbonsäure, 130 mg (0.85 mmol) HOBt und 0.1 ml (6.2 mmol) DIC bei 30°C umgesetzt. Mit je 1.5 ml NMP, CH₂Cl₂ und Et₂O wird 3 Mal gewaschen. Nach Zugabe von 55 mg (0.21 mmol) 8β-Aminomethyl-6-methylergolin 2 ml NMP/CH₂Cl₂ (1 : 1) wird 8h bei 30°C umgesetzt. Anschließend wird das Harz 3 Mal mit je 1.5 ml NMP, CH₂Cl₂, CH₃OH, Et₂O gewaschen. Mit 1 ml 5%iger TFE in CH₂Cl₂ wird die Substanz abgespalten. Das Harz wird abfiltriert und zweimal mit 0.5 ml Methanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 43 mg (62.9%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 507.4 m/e.

4. Substanz 4 (9703106)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-trans-Cyclohexan; R⁴ = 1,1,-Ferrocen; X = CF₃COO⁻; C₃₆H₄₃FeF₆N₅O₆ (835.62 g/mol);
50 mg (0.93 mmol/g) Clorotrityl-Harz, 17.5 mg (0.15 mmol) trans-1,4- Diaminocyclohexan, 0.3 ml DIEA, 1.0 ml CH₂Cl₂ werden 6 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 0.2 ml CH₃OH wird weitere 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 3 Mal mit je 1 ml CH₃OH, CH₂Cl₂, i-PrOH, Et₂O gewaschen.

Anschließend wird 8 h in 1.5 ml NMP/CH₂Cl₂ (2 : 1) mit 36 mg (0.13 mmol) 1,1'- Ferrocendicarbonsäure, 70 mg (0.46 mmol) HOBt und 50 µl (3.2 mmol) DIC bei 30°C umgesetzt. Mit je 2 ml NMP, CH₂Cl₂ und Et₂O wird 3 Mal gewaschen. Nach Zugabe von 30 mg (0.12 mmol) 8β-Aminomethyl-6-methylergolin 2 ml NMP/CH₂Cl₂ (1 : 1) wird 8h bei 30°C umgesetzt. Anschließend wird das Harz 3 Mal mit je 1.0 ml NMP, CH₂Cl₂, CH₃OH, Et₂O gewaschen. Mit 0.5 ml 5%iger TFE in CH₂Cl₂ wird die Substanz abgespalten. Das Harz wird abfiltriert und zweimal mit 0.2 ml Methanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 17 mg (43.7%), gelbbraunes₁ zähes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 609.8 m/e.

5. Substanz 5 (9703112)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-trans-Cyclohexan; R⁴ = p-Phenylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₃₉F₆N₅O₆ (727.70 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (35.5%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 501.1 m/e.

6. Substanz 6 (9703114)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-trans-Cyclohexan; R⁴ = 1,4-Butylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₂H₄₃F₆N₅O₆ (707.71 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 13 mg (39.5%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 481.2 m/e.

7. Substanz 7 (9703118)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁶, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-trans-Cyclohexan; R⁴ = Hemin; X = CF₃COO⁻;
C₆₀H₆₅ClFeF₆N₉O₆ (1213.56 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 85 mg (0.13 mmol) Hemin dargestellt.
Ausbeute: 18 mg (31.9%), schwarzes Pulver; [M-Cl]⁺ = 952.3 m/e.

8. Substanz 8 (9703132)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁶, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylencyclohexan; R⁴ = 1,4-cis/trans-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻;
C₃₆H₄₉F₆N₅O₆ (761.82 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 22 mg (0.13 mmol) cis/trans-1,4-Cyclohexandicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (42.3%o) weißes Pulver; (M-2TFE+H]⁺ = 535.4 m/e.

9. Substanz 9 (9703129)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO⁻;
C₄₀H₄₁FeF₆N₅O₆ (857.64 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 36 mg (0.13 mmol) 1,1'- Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 20 mg (50.1%), gelbbraunes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 631.7 m/e.

10. Substanz 10 (9703150)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶ R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = trans-1,4-Cyclohexan; R⁴ = o-4,5-Dichlorophenylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₃₇Cl₂F₆N₅O₆ (796.59 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 31 mg (0.13 mmol) 4,5-Dichlorophthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 17 mg (45.9%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 570.2 m/e.

11. Substanz 11(9703142)

Formel 1 mit a = 2; R², R³ zusammen CH₂CH₂; R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = CH₂CH₂CH₂; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO⁻;
C₃₇H₄₁FeF₆N₅O₆ (821.60 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 15 mg (0.15 mmol) 1,4-Diazacycloheptan und 36 mg (0.13 mmol) 1,1'-Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (31.4%), gelbbraunes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 595.8 m/e.

12. Substanz 12 (9703143)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 3-Oxo-1,5-pentylen; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO⁻;
C₃₆H₄₁FeF₆N₅O₇ (825.60 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 15 mg (0.15 mmol) 1,4-Diazacycloheptan und 36 mg (0.13 mmol) 1,1'-Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 14 mg (36.5%), gelbbraunes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 598.4 m/e.

13. Substanz 13 (9703144)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Bismethylenphenyl; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO;
C₄₀H₄₁FeF₆N₅O₈ (857.64 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 4-(Aminomethyl)-benzylamin und 36 mg (0.13 mmol) 1,1'- Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (37.6%), gelbbraunes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 631.7 m/e.

14. Substanz 14 (9703147)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Propylen; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO⁻;
C₃₅H₃₉FeF₆N₅O₈ (795.66 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 17 µl (0.20 mmol) 1,3-Diaminopropan und 36 mg (0.13 mmol) 1,1 -Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (32.4%), gelbbraunes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 569.0 m/e.

15. Substanz 15 (9703148)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Propylen; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO;

C₃₄H₃₇FeF₆N₅O₆ (781.63 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 13.5 µl (0.20 mmol) Ethylendiamin und 36 mg (0.13 mmol) 1,1'-Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 11 mg (30.3%), gelbbraunes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 555.2 m/e.

16. Substanz 16 (9703149)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = Hexamethylen; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO⁻;
C₃₈H₄₅FeF₈N₅O₈ (837.65 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 23 mg (0.20 mmol) 1,6-Diaminohexan und 36 mg (0.13 mmol) 1,1'-Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (30.8%), gelbbraunes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 611.0 m/e.

17. Substanz 17 (9703134)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = 3,3'-[1,2-Bis(5-oxopyrrolidino)ethan]; X = CF₃COO⁻;
C₃₈H₄₉ ₉F₈N₇O₈ (845.84 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 37 mg (0.13 mmol) 1,1'Ethylen-bis-(5-oxopyrrolidin-3-carbonsäure) dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (38.1%), gelbliches Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 619.7 m/e.

18. Substanz 18 (9703135)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = 1R,3S-(+)-1'-Methyl-2,2'-dimethylcyclopentan; X = CF₃COO⁻ ; C₃₆H₄₉F₆N₅O₈ (761.81 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 26 mg (0.13 mmol) (1R,3S)-(+)-Camphersäure dargestellt.
Ausbeute: 17 mg (48.0%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 535.4 m/e.

19. Substanz 19 (9703136)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = 2,3-cis-Norbornen; X = CF₃COO⁻;
C₃₅H₄₃F₆N₅O₈ (743.75 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 24 mg (0.13 mmol) cis-5-Norbornen-endo-2,3-dicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (43.4%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 517.8 m/e.

20. Substanz 20 (9703137)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁶, R⁹= H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = 3,5-(2,6-Dimethylpyridin); X = CF₃COO;
C₃₅H₄₂F₆N₈O₈ (756.75 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 26 mg (0.13 mmol) 2,6-Dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (42.6%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 530.3 m/e.

21. Substanz 21(9703138)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Methylencyclohexan; R⁴ = 3,3'-[1,2-Bis(5-oxopyrrolidino)ethan]; X = CF₃COO⁻;
C₄₀H₅₃F₈N₇O₈ (873.90 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 37 mg (0.13 mmol) 1,1,-Ethylen-bis- (5-oxopyrrolidin-3-carbonsäure) dargestellt.
Ausbeute: 13 mg (32.0%), farbloses, zähes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 648.1 m/e.

22. Substanz 22 (9703139)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Methylencyclohexan; R⁴ = 1 R,3S-(+)-1'-Methyl-2-2'-dimethylcyclopentan; X = CF₃COO⁻;
C₃₈H₅₃F₈N₅O₆ (789.86 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 26 mg (0.13 mmol) (1R,3S)-(+)- Camphersäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (32.7%), farbloses, zähes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 563.7 m/e.

23. Substanz 23 (9703140)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Methylencyclohexan; R⁴ = 2,3-cis-Norbornen; X = CF₃COO⁻;
C₃₇H₄₇F₆N₅O₆ (771.80 g/mol.; Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 24 mg (0.13 mmol) cis-5-Norbornen endo-2,3-dicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 17 mg (47.4%), farbloses Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 545.7 m/e.

24. Substanz 24 (9703141)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶ ₁ R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Methylencyclohexan; R⁴ = 3,5-(2,6-Dimethylpyridin); X = CF₃COO⁻;
C₃₇H₄₈F₈N₈O₆ (784.79 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 28 µg (0.20 mmol) 1,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 26 mg (0.13 mmol) 2,6- Dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (32.9%), farbloses Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 558.6 m/e.

25. Substanz 25 (9703153)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = trans-1,2-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻; C₃₄H₄₅F₆N₅O₈ (733.76 g/mol).

Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.13 mmol) trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (43.9%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 507.4 m/e.

26. Substanz 26 (9703158)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = cis-1,2-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₄₅F₈N₅C₈ (733.76 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 20 mg (0.13 mmol) cis-12-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid dargestellt.
Ausbeute: 14 mg (41.0%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 507.5 m/e.

27. Substanz 27 (9703159)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,4-Cyclohexan; R⁴ = cisItrans-1,3-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₄₅F₆N₅O₆ (733.76 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.13 mmol) cis/trans-1,3-Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (43.9%), farbloses, zähes Öl; [M-2TFE+H]⁺ = 507.4 m/e.

28. Substanz 28 (9703163)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁶ = Me; R¹ = trans-1,2-Cyclohexan; R⁴ = cis/frans-1,4-Cyclohexan; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₄₅F₈N₅O₈ (733.76 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 18 mg (0.15 mmol) trans-1,2-Cyclohexandiamin und 23 mg (0.13 mmol) cis/trans-1,4- Cyclohexandicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 14 mg (41.0%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 507.6 m/e.

29. Substanz 29 (9703164)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = trans-1,2-Cyclohexan; R⁴ = 1,4-Phenylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₃₉F₆N₅O₆ (727.70 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 17.5 mg (0.15 mmol) trans-1,2-Cyclohexandiamin und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (35.5%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 501.1 m/e.

30. Substanz 30 (9703154)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = trans-1,4-Cydohexan; R⁴ = 2,3,5,6-Tetrafluor-p-phenylen; X = CF₃COO;
C₃₄H₃₅F₁₀N₅O₈ (799.7 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 31 mg (0.13 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluorterephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 14 mg (37.6%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 573.1 m/e.

31. Substanz 31 (9703156)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁶, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = trans-1,4-Cyclohexan; R⁴ = 3,4,5,6-Tetrafluor-o-phenylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₄H₃₅F₁₀N₅O₈ (799.7 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 31 mg (0.13 mmol) 3,4,5,6-Tetrafluorphthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (32.3 o/o), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 573.2 m/e.

32. Substanz 32 (9703157)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = trans-1,4-Cyciohexan; R⁴ = 1,2-Tetrafluorethylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₀H₃₅F₁₀N₅O₆ (751.6 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 25 mg (0.13 mmol) Tetrafluorbernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (45.8%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 525.1 m/e.

33. Substanz 33 (9703161)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸ ₁ R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = 2,3,5,6Tetrafluor-p-phenylen; X = CF₃COO;
C₃₆H₃₃F₁₀N₅O₈ (820.58 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 31 mg (0.13 mmol) 2,3,5,6- Tetrafluorterephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (39.3%), graues Pulver; [M-2TFE+Hi+= 593.8 m/e.

34. Substanz 34 (9703162)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = 3,4,5,6-Tetrafluor-o-phenylen; X = CF₃COO;
C₃₆H₃₃F₁₀N₅O₈ (820.58 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 31 mg (0.13 mmol) 3,4,5,6- Tetrafluorphthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (41.9%), graues Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 593.8 m/e.

35. Substanz 35 (9703166)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = cis/trans-1,4-Cyclohexan; X = CH₃COO⁻;
C₃₆H₄₉N₅O₈ (647.82 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 23 mg (0.13 mmol) cis/trans-1,4- Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt. Die Abspaltung erfolgte vom Harz mit konzentrierter Essigsäure.
Ausbeute: 15 mg (49.8%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 529.1 m/e.

36. Substanz 36 (9703155)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = trans-1,4-Cyclohexan; R⁴ = 6,6'-Dithionicotin; X = CF₃COO;
C₃₈H₄₁F₈N₇O₆S₂ (869.9 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 40 mg (0.13 mmol) 6,6'-Dithionicotinsäure dargestellt. Ausbeute: 16 mg (39.6%), hellbraunes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 642.5 m/e.

37. Substanz 37 (9703128)

Formel 1 mit a = 4; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = N,N'-(3-Propylen)piperazin; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO;
C₄₆H₅₅FeF₁₂N₇O₁₀ (1149.8 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin dargestellt.
Ausbeute: 21 mg (39.3%) farbloses, zähes Öl; [M4TFE+H]⁺ = 695.3 m/e.

38. Substanz 38 (9703133)

Formel 1 mit a = 4; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸ R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = N,N'-(3-Propylen)piperazin; R⁴ = 1,4-Cyclohexan; X = CF₃COO;
C₄₂H₅₇F₁₂N₇O₁₀ (1047.87 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin und 23 mg (0.13 mmol) cisItrans-1,4- Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt.
Ausbeute: 21 mg (43.1%), farbloses, zähes Öl; [M-4TFE+H]⁺ = 593.0 m/e.

39. Substanz 39 (9703125)

Formel 1 mit a = 4; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = N,N'-(3-Propylen)pipernzin; R⁴ = 1,4-Cyclohexan; X = CF₃COO;
C₄₂H₅₁F₁₂N₇O₁₀ (1041.9 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)pipernzin und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 22 mg (45.4%), farbloses, zähes Öl; [M-4TFE+H]⁺ = 587.1 m/e.

40. Substanz 40 (9703122)

Formel 1 mit a = 4; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = N,N'-(3-Propylen)pipernzin; R⁴ = 1,4-Butylen; X = CF₃COO;
C₄₀H₅₅F₁₂N₇O₁₀ (1021.90 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin und 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (33.7%), weißes Pulver; [M-4TFE+H]⁺ = 567.0 m/e.

41. Substanz 41(9703119)

Formel 1 mit a = 4; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = N,N'-(3-Propylen)pipernzin; R⁴ = Ethylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₈H₅₁F₁₂N₇O₁₀ (993.9 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)pipernzin und 15 mg (0.13 mmol) Bernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (32.4%) farbloses, zähes Öl; [M-4TFE+H]⁺ = 539.3 m/e.

42. Substanz 42 (9703130)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁸, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylencyclohexan; R⁴ = 1,1'-Ferrocen; X = CF₃COO;
C₄₀H₄₇FeF₆N₅O₆ (863.7 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (37.4%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 637.3 m/e.

43. Substanz 43 (9703127)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylencyclohexan; R⁴ = p-Phenylen; X = CF₃COO⁻; C₃₆H₄₃F₆N₅O₆ (755.8 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (45.5%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 529.2 m/e.

44. Substanz 44 (9703124)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylencyclohexan; R⁴ = 1,4-Butylen; X = CF₃COO;
C₃₄H₄₇F₆N₅O₈ (735.77 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 14 mg (40.9%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 509.2 m/e.

45. Substanz 45 (9703121)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸. R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylencyclohexan; R⁴ = Ethylen; X = CF₃COO⁻;
C₃₂H₄₃F₈N₅O₈ (707.7 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 15 mg (0.13 mmol) Bernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 13 mg (42.5%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 481.0 m/e.

46. Substanz 46 (9703131)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = cis/trans-1,4-Cyclohexan; X = CF₃COO;
C₃₈H₄₃F₆N₅O₆ (755.76 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 23 mg (0.13 mmol) cis/trans-1,4- Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (42.7%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 529.2 m/e.

47. Substanz 47 (9703126)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = p-Phenylen; X = CF₃COO; C₃₆H₃₇F₈N₅O₈ (749.71 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (45.9%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 523.1 m/e.

48. Substanz 48 (9703123)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸ ₁ R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = butylen; X = CF₃COO;
C₃₄H₄₁F₈N₅O₆ (729.72 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (44.2%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 503.0 m/e.

49. Substanz 49 (9703120)

Formel 1 mit a = 2; R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = Me; R¹ = 1,3-Bismethylenphenyl; R⁴ = Ethylen; X = CF₃COO;
C₃₂H₃₇F₆N₅O₈ (701.7 g/mol).
Die Substanz wurde analog der Substanz 4 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 15 mg (0.13 mmol) Bernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (36.8%), weißes Pulver; [M-2TFE+H]⁺ = 475.3 m/e.

50. Testung an Ratten

Als Versuchstiere wurden männliche Wistar-Ratten mit KM von 300-450 g verwendet. Die Ratten werden unmittelbar vor dem Experiment mit 50 mg/kg Pentobarbital-Na intraperitoneal (i.p.) oder 70 mg/kg Inactin i.v. narkotisiert. In Arteria (A.) carotis und Vena (V.) femoralis werden PE-Schläuche eingebunden. Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes und zur Verhinderung von Thrombenbildung in den PE-Schläuchen der Blutgefäße werden stündlich 2.5 ml heparinisierte 0.9%ige NaCl-Lösung über die V. femoralis und 1.2 ml über die A.

carotis infundiert.

Der arterielle Blutdruck wird blutig mit einem PONEMAH Haemodynamic Analyzer (HSE, March, Deutschland) gemessen. Über den Schlauch in der A. carotis wird der arterielle Blutdruck im Statham-Tansducer (ISOTEC) mechanoelektrisch gewandelt, im Plugsys (DBA-Modul, Typ 660) verstärkt, im A/D-Wandler digitalisiert und während bestimmter Zeitintervalle in den Speicher des PC eingelesen. Danach werden die gespeicherten Werte mit einem angepaßten Algorithmus behandelt, um die zu errechnenden Blutdruckparameter für Herzrate, systolischen, diastolischen und mittleren Blutdruck zu ermitteln.
Verabreichung der Ergolinderivate:
i.v. (über die Femoralvene verabreicht):
-5%ige EtOH-NaCl (0.9%)-Lösung, 1 ml/kg
Dosierung: 0.5 mg/kg Testsubstanz.

Die Ergebnisse der Testung sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Tabelle enthält zusätzlich Daten von aus der Literatur bekannten Vergleichs-Verbindungen.

51. Intraduodenale Testung von 9703113

Als Versuchstier wurde ein weibliches Kaninchen (Weißer Neuseeländer) mit einer Körpermasse (KM) von 3.3 kg verwendet. Das Kaninchen wurde unmittelbar vor dem Experiment mit 100 mg/kg Inactin i.v. narkotisiert. In Arteria (A.) carotis und Vena (V.) femoralis werden PE-Schläuche und in das Duodenum wird eine starre Sonde für die intraduodenale Applikation (i.d.) eingebunden.

Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes und zur Verhinderung von Thrombenbildung in den PE-Schläuchen der Blutgefäße werden stündlich 30 ml heparinisierte 0.9%ige NaCl-Lösung über die V. femoralis und 7 ml über die A. carotis infundiert.
Verabreichung der Substanz:
i.d. (über die Duodenalsonde): 5%ige EtOH-NaCl(0.9%)-Lösung, 1 ml/kg Dosierung: 5 mg/kg

Ergebnis

Die maximale Blutdrucksenkung gegenüber dem Ausgangswert lag zwischen 20 und 30%. Während der Blutdrucksenkung war die Herzrate im Vergleich zum Versuchsausgang nur geringfügig vermindert.

52. Testung ausgewählter Substanzen nach Blockierung der vegetativen Nervenbahnen mit Ecolid

Ecolid ist ein Ganglienblocker, der in den vegetativen Ganglien die postsynaptischen cholinergen (nikotinergen) Rezeptoren kompetitiv blockiert. Dadurch wird die Erregungsübertragung in den Ganglien im vegetativen Nervensystem sowohl im Bereich des Parasympathikus als auch des Sympathikus unterbrochen. Die Folge davon ist u. a. ein Abfall des Blutdrucks. Es können auf diese Weise zentrale und periphere (d. h. direkte Angriffspunkte an der glatten Muskulatur) Effekte differenziert werden.

Als Versuchstiere wurden männliche Wistar-Ratten mit KM von 300-450 g verwendet. Die Ratten werden unmittelbar vor dem Experiment mit 70 mg/kg Inactin i.v. narkotisiert. In Arteria (A.) carotis und Vena (V.) femoralis werden PE- Schläuche eingebunden.

Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes und zur Verhinderung von Thrombenbildung in den PE-Schläuchen der Blutgefäße werden stündlich 2.5 ml heparinisierte 0.9%ige NaCl-Lösung über die V. femoralis und 1.2 ml über die A. carotis infundiert.

Vor der Testung der Ergolinderivate wurden die Versuchstiere mit Ecolid (Dosis: 0.5 mg/kg, i.v.) behandelt.
Verabreichung der Ergolinderivate:
i.v. (über die Femoralvene verabreicht):
-5%ige EtOH-NaCl (0.9%)-Lösung, 1 ml/kg
Dosierung: 0.5 mg/kg Testsubstanz.

Die Ergebnisse der Testung sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Die in der Tabelle angegebene Zeit entspricht dem Zeitraum zwischen der Gabe von Ecolid und der Injektion der Testsubstanzen.

53. Relaxations-Untersuchungen an isolierten Gefäßen mit 9703113

Seitenäste der Arteria pulmonalis vom Schwein (frische Präparate vom Schlachthof) wurden vorsichtig freipräpariert, das umgebende Lungenparenchym und Bindegewebe entfernt. Die Gefäße wurden in ca. 2-3 mm breite Ringe geschnitten und zwischen L-förmig gebogenen Platindrähten in Organbädern fixiert. Die 10 ml Organbäder enthielten als Medium Krebs-Henseleit-Lösung, welche auf 37°C temperiert und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast wurde. Die fixierten Gefäßringe wurden mit einer Spannung von 2g vorbelastet, welche während der Versuchsdauer konstant gehalten wurde. Die Kontraktionen und Relaxationen wurden isometrisch mittels Kraftaufnehmer F30 (Hugo Sachs Elektronik, March) gemessen. Nach 60-minütiger Adaptionszeit der Gefäßringe im Organbad erfolgte die erste Kontraktion durch Zugabe von KCl (45mM). Nach jeweils 45-minütiger Ruhephase (zweimaliger Badwechsel) wurden im folgendem zwei- bis dreimal Kontraktionen durch PGF_2α (3µM) oder Phenylephrin (1µM) ausgelöst, bis die Kontraktionsamplitude annähernd konstant blieb. Nach Ausbildung eines Kontraktionsplateaus wurde Bradykinin (10nM) zugegeben. Bei Präparaten mit intaktem Endothel kam es zu einer 80-100%igen Relaxation der vorkontrahierten Gefäße. Nach mechanischer Entfernung des Endothels oder 15 minütiger Vorinkubation mit N^G-Nitro-L-Argininmethylester (0.2nM), welches die NO-Synthese in den Endothelzellen hemmt, zeigten die Gefäße keine oder eine stark abgeschwächte Reaktion mit Bradykinin. Die zu prüfende Substanz wurde dem Organbad zugesetzt, wenn die durch PGF_2α oder Phenylephrin hevorgerufene Kontraktion ihr Maximum erreicht hatte. Die Relaxation wurde in Prozent zur vorangegangenen Kontraktion (=100%) berechnet.

Substanzen:
PGF_2α: Prostaglandin F_2α (Serva, Heidelberg)
Bradykinin: Bradykinintriacetat (Serva, Heidelberg)
Kalium (KCl): Kaliumchlorid (Roth, Karlsruhe)
N^G-Nitro-L-Argeninmethylester: L-NAME (Sigma, Deisenhofen)
Phenylephrin: (Serva, Heidelberg)
Prazosin: (Arzneimittelwerk Dresden)
Krebs-Hensekleit-Lösung (pH=7.4): Angaben in mM: NaCl 118.0, KCl 4.7, MgSO₄(H₂O)₇ 1.2, NaHCO₃ 25, KH₂PO₄ 1.2, CaCl₂ 2.5, Glucose 11.

Die durch KCl ausgelöste Kontraktion wird durch die Substanz 9703113 (30 µM) nicht vermindert. Demzufolge ist bei der geprüften Konzentration keine calciumantagonistische Wirkung (Hemmung spannungsabhängiger Calciumkanäle) anzunehmen.

Nach den vorliegenden Untersuchungen relaxiert die Substanz 9703113 konzentrationsabhängig Phenylephrin vorkontrollierte Gefäße (vgl. Abb. 1). Die Relaxation ist endothelunabhängig, da auch bei Hemmung der NO-Synthese durch L-NAME die Relaxation nicht signifikant geändert wird. Diese Ergebnisse sprechen dafür, daß die geprüfte Substanz vorwiegend eine Relaxation über α₁- Adrenozeptoren hervorruft, da eine vollständige Hemmung der durch Phenylephrin induzierten Kontraktion erreicht wird.

Insgesamt gesehen sprechen die Untersuchungen dafür, daß die gefäßdilatierende als auch die blutdrucksenkende Wirkung der Substanz 9703113 über eine Blockade von α₁-Adrenozeptoren zustande kommen.

In der beiliegenden Abb. 1 wird der Einfluß der Substanz 9703113 auf mit Hilfe von Phenylephedrin vorkontrahierten isolierten Pulmonalarterien vom Schwein dargestellt.

Tabelle 1.1

Einfluß verschiedener Lysergsäurederivate auf den arteriellen Blutdruck normotensiver Wistar-Ratten (Dosis: 0,5 mg/kg, i.v.)

Tabelle 1.2

Tabelle 2

Einfluß verschiedener Lysergsäurederivate auf öden arteriellen Blutdruck normotensiver Wistar-Ratten nach Vorbehandlung mit Ecolid (Dosis: 0,5 mg/kg, i.v.)

Claims

1. Aminomethyiergolin-Derivate der Formel 1:
worin
a = 0, 1, 2, 3, 4;
R⁵ = H, Alkyl, Aryl, Acyl, CN;
R⁸ = H, Alkyl, Halogen;
R⁷ = H, Alkyl, Benzyl;
R⁸, R⁹ = H oder zusammen eine Bindung;
X Halogen oder Alkanoyloxy ist,
R¹ zusammen mit den zwei benachbarten N-Atomen der Rest eines Diamins ist,
R⁴ zusammen mit den zwei benachbarten Carbonylgruppen der Rest einer Dicarbonsäure ist,
R² = H, Acyl und R³ = H darstellen, oder
R² und R³ zusammen einen zweiwertigen Rest R¹ bedeuten.

2. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R⁴ die folgenden Bedeutungen haben:

a) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls durch O, S, NR¹⁰, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen unterbrochen sein kann oder gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann.
R¹⁰ = Alkyl, Benzyl, Aryl
R¹¹ = R¹⁰, ferner Halogen, NO₂, CN, XR¹⁰ (X = O, S),
b) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander C₁-C₁₀-Alkylen, das eine oder mehrere isolierte und konjugierte Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann,
c) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander Cycloalkylen bzw. Heterocycloalkylen mit 3-8 Ringgliedern, das gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann,
d) R¹ und R⁴ sind unabhängig voneinander zwei über R¹² verbundene Cycloalkylene, die im Ring gegebenenfalls durch O, S, N, NR¹⁰, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-Rest unterbrochen sein können oder gegebenenfalls durch R¹¹, O, S substituiert sein können, wobei R¹² = Alkylen, O, S, S₂, NR¹⁰ ist.

3. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R¹ die in Anspruch 2 angebene Bedeutung hat und R⁴ eine der folgenden Bedeutungen hat:

a) R⁴ ist Arylen, Heteroarylen, das gegebenenfalls durch R¹¹ substituiert sein kann.
b) R⁴ bedeutet zwei über R¹³ verbundene Arylen- bzw. Heteroarylenreste, wobei R¹³ = Alkylen, Fe, O, S, S₂, NR¹⁰,
c) R⁴ bedeutet C_2-10-Alkylen, das gegebenenfalls durch einen heterocyclischen aromatischen Rest unterbrochen ist.

4. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, in denen a = 0; R², R³, R⁸, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = CH₃; R¹ und R⁴ folgende Reste bedeuten:

5. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 in denen a = 0; R⁶, R⁸, R⁹ = H; R⁵ = CH₃; R², R³ zusammen CH₂CH₂; R¹ = CH₂CH₂CH₂ und R⁴ folgende Reste bedeuten:

6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 in Kombination mit anderen antihypertensiven Therapeutika.

8. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1-5 zur Herstellung von Arzneistoffen.

9. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1-5 zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen.