DE19738484C2

DE19738484C2 - Verwendung von N-Propanoyl-Mannosamin als Medikament

Info

Publication number: DE19738484C2
Application number: DE1997138484
Authority: DE
Inventors: Ruediger Horstkorte; Carolin Schmidt; Werner Reutter
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-09-03
Filing date: 1997-09-03
Publication date: 2002-06-20
Anticipated expiration: 2017-09-04
Also published as: DE19738484A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines N-Propanoylmannosamins, das bevorzugt synthetisch ist. Diese Substanz wird zur Behandlung von Demyelinisierung eingesetzt.

Synthetisch hergestellte Derivate der Neuraminsäure-Vorläufer, wie N- Propanoylmannosamin, werden von verschiedenen Zellen toleriert und metabolisiert (H. KAYSER et al. (1992), "J. Biol. Chem.", Vol.: 267 (24), pp: 16934-16938).

Solche Neuraminsäure-Vorläufer sind in Keppler et al. (1995), "J. Biol. Chem.", Vol.: 270 (3), pp: 1308-1314 beschrieben. Darin wird auch über die Herstellung der Substanzen berichtet. Besonders ist die Substanz N- Propanoylmannosamin dabei von Interesse; jedoch werden auch die folgenden Substanzen als Vergleich für die Spezifität der erfindungsgemäßen Substanz hinzugezogen: N-Acetylmannosamin und N-Butanoylmannosamin.

Auch bei der Tumorgenese ist die Sialylierung der Glycoproteine auf der Zellmembran wesentlich. So scheint die Stärke der Sialylierung mit der Malignität eines Tumors zu korrelieren (B. E. HARVEY et al. (1992), "Cancer Res.", Vol.: 52 (7), pp: 1775-1779). Durch derartige, synthetische Neuraminsäure-Vorläufer konnte gezeigt werden, daß die zell-kontakt abhängige Hemmung des Wachstums von Zellen verändert wird (J. R. WIESER et al., (1996) "FEBS Letters", Vol. 395, pp 170-173).

Die Sialylierung ist auch bei Zellen des Nervensystems untersucht worden. Dabei konzentriert sich die Forschung auf das polysialylierte, neuronale Zelladhäsions-Molekül (polysialylated neural cell adhexion molecule = PSA- NCAM) (U. RUTISHAUSER (1996), "Curr. Opin. Cell. Biol.", Vol. 8, pp 679-684).

Es stellt sich somit die Aufgabe, neue Substanzen anzubieten, die neben immunmodulatorischen Funktionen auch weitere modulatorische Funktionen aufweisen. Dabei soll eine funktionelle Spezifität und auch bestimmte Zelltypen aktiviert werden, die Myelinisierung und Remyelinisierung wesentlich sind.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zur Behandlung oder Prävention von Demyelinisierung.

Am meisten ist die Substanz N-Propanoylmannosamin bevorzugt.

N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N- Cyclopropanoylmannosamin stimulieren die Präsenz von Oligodendrozyten- Vorläufern, die A2B5-Antigen und später O4-Antigen exprimieren, in Nähe von Nervenzellen und deren Axone.

Die Antigene sind beschrieben in der Publikation von R. S. CAMERON und P. RAKIC (1991, "Glia", Vol.: 4 (2), pp: 124-137.

Die Funktion des N-Propanoylmannosamins und seiner Derivate ist substanzspezifisch. Die erfindungsgemäße Funktion, als Stimulator auf spezifische Zellen zu wirken, unterbleibt, wenn ähnliche Substanzen, wie zum Beispiel ein N-Acetylmannosamin oder ein N-Butanoylmannosamin, in Versuchen eingesetzt werden. Allein N-Propanoylmannosamin, N- Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin haben die spezifische Wirkung als Stimulator. Allein die erfindungsgemäßen Substanzen haben die myelinisierende und remyelinisierende Wirkung.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zur Herstellung eines Medikaments, welches eine Zusammensetzung (i) aus dem N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N- Cyclopropanoylmannosamin und (ii) aus pharmakologisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen. Solche Stoffe sind in "Remington's Pharmaceutical Science", 15th ed., Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) beschrieben. Die Zusammensetzungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen eine Stimulation ab einer Konzentration von 0,5 mmol/l. Die Myelinisierung oder Remyelinisierung läßt sich im Test nach dem im Weiteren folgenden Beispiel nachweisen, indem die Präsenz der A2B5-antigen-positiven Oligodendrozyten gemessen wird.

Dabei werden die Wanderungs-Distanzen vor und nach der Induktion gemessen. So sind N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin in Konzentrationen von 0,5 bis 100 mmol/l einsetzbar.

Die Versuchsergebnisse dieses in-vitro-Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen zur medizinischen Behandlung verwendet werden können. Diese Versuchsergebnisse lassen sich von dem in-vitro- Testsystem auf ein in-vivo-System problemlos übertragen. Die Literatur belegt, daß bei Transplantationen A2B5-antigen-positiven Oligodendrozyten wanderungsfähig sind (A. E. WARRINGTON (1993), "J. Neurosci. Res.", Vol. 34 (1), pp 1-13 und M. GUMPEL et al. (1993), "Dev. Neurosci.", Vol. 11 (5), pp 603-612). Um traumatische Läsionen von Nervengewebe bilden sich verstärkt A2B5-antigen-positive Oligodendrozyten (M. GUMPEL et al. (1993), "Dev. Neurosci.", Vol. 11 (5), pp 603-612).

Für diese therapeutische Wirkung sind unterschiedliche Dosen geeignet. Sie hängen beispielsweise von der verwendeten Substnz, von dem Wirt, von der Art der Verabreichung und von der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.

Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die tägliche Dosis einen Bereich von 5 bis 300 mg/kg Körpergewicht umfasst, bevorzugt 10 bis 200 mg/kg, mehr bevorzugt 20 bis 120 mg/kg, am meisten bevorzugt 40 bis 70 mg/kg.

N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N- Cyclopropanoylmannosamin können daher zur Behandlung und Prävention von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Myelinscheiden nicht ausreichend ausgebildet werden oder ganz oder teilweise zerstört werden oder sind. Krankheiten dieser Art sind beschrieben in:
K. J. SMITH, (1994), "Eye", Vol. 8, pp 224-237;
S. G. WAXMAN et al. (1995) in Waxman et al. (Eds.), "The axon: Structure function and pathophysiology", Oxford: Oxford University Press;
F. SEIDELBERGER, I. URBANITZ and K. A. NAVE, Pelizaeus- Merzbacher disease. In: P. J. VINKEN, G. W. BRUYN (eds.) Handbook of Clinical Neurology, Amsterdam: Elsevier (1996), Vol. 22, pp 559-579.

Insbesondere zählen zu den Krankheiten auch multiple Sklerose und traumatische Läsionen durch Nervenschnitte und Nervenrisse.

Beispiele 1. Nachweis der mangelnden Toxizität der Substanz N- Propanoylmannosamin

Sechs Ratten werden zweimal täglich 200 mg N-Propanoylmannosamin pro kg Körpergewicht über drei Wochen intraperitoneal verabreicht.

Der klinische Befund besagt, daß die Ratten alle normal waren. Der histologische Vergleich mit nicht behandelten Ratten zeigte keine Unterschiede bezüglich der Gewebe aus Leber, Niere, Milz und Gehirn.

2. Migrationsverhalten von Oligodendrozyten

Nach der Behandlung von Kleinhirnexplantaten mit N-Propanoylmannosamin wurden A2B5-positive Oligodendrozyten ausserhalb der Explantate gefunden. In Kontrollexperimenten mit N-Acetyl- und N-Butanoylmannosamin, bzw. ohne Substanzugabe, wurden diese Zellen nicht gefunden. Die Präsenz von A2B5- positiven Oligodendrozyten wurde bereits bei einer einmaligen Gabe von 0,5 mM N-Propanoylmannosamin beobachtet. Die Präsenz sowie die zurückgelegte Entfernung dieser A2B5-positiven Oligodendrozyten vom Explantatkern ist dosisabhängig, wie in Abb. 1 gezeigt.

Eine Akkumulation von A2B5-positiven Oligodendrozyten konnte auch beobachtet werden, nachdem aufgereinigte Oligodendrozytenvorläuferkulturen einmalig mit N-Propanoylmannosamin behandelt wurden. Der maximale Effekt wurde nach 24 Stunden erzielt. N-Acetyl-Mannosamin hatte wiederum keinen Effekt. Die Zeitabhängigkeit der Anreicherung von A2B5-positiven Oligodendrozyten ist in Abb. 2 gezeigt.

Frühere Versuchsergebnisse haben ergeben, dass A2B5-positive Oligodendrozyten zur Wanderung befähigt sind (Schmidt et al., (1997), "Glia 20" (4), pp 284-298), und es wurde eine Wanderung von transplantierten A2B5- positiven Oligodendrozyten zu geschädigtem, myelinisiertem Nervengewebe beobachtet (Gumpel et al., (1993), "Dev. Neurosci.", 11 (5), pp 603-612; Warrington et al., (1993), "J. Neurosci. Res.", 34 (1), pp 1-13).

Die erfindungsgemässen Stimulatoren können eine verbesserte Remyelinisierung von geschädigten Nervenbahnen bewirken und sind daher zur medizinischen Behandlung bei Demyelinisierungskrankheiten geeignet.

Claims

Verwendung von N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cycloropanoylmannosamin zur Behandlung oder Prävention von Demyelinisierung.