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DE1965894C2 - 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1965894C2
DE1965894C2 DE19691965894 DE1965894A DE1965894C2 DE 1965894 C2 DE1965894 C2 DE 1965894C2 DE 19691965894 DE19691965894 DE 19691965894 DE 1965894 A DE1965894 A DE 1965894A DE 1965894 C2 DE1965894 C2 DE 1965894C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
phenyl
benzodiazepine
hydrazino
volume
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19691965894
Other languages
English (en)
Other versions
DE1965894A1 (de
Inventor
Yutaka Ashiya Hyogo Kuwada
Kanji Nishinomiya Hyogo Neguro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to DE19691965894 priority Critical patent/DE1965894C2/de
Publication of DE1965894A1 publication Critical patent/DE1965894A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1965894C2 publication Critical patent/DE1965894C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47B—TABLES; DESKS; OFFICE FURNITURE; CABINETS; DRAWERS; GENERAL DETAILS OF FURNITURE
    • A47B73/00—Bottle cupboards; Bottle racks
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B3/00—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat
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    • F26B3/10—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat by convection, i.e. heat being conveyed from a heat source to the materials or objects to be dried by a gas or vapour, e.g. air the gas or vapour carrying the materials or objects to be dried with it
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Description

aufgearbeitet, wobei 2-Hydrazino-5-phenyI-7-trifluormethylr3H-l,4-benzodiazepin als kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 127° C (Sinterung) bzw. 133 bis 135°C(unter Aufschäumen) erhalten wird.
Elementaranalyse: Berechnet für Ci^Hi3F3N4: C6037 H4.12 N 17,60 Gefunden: C60,06H3,96N17,40
Diese Form ist für dieses Verfahren ebenfalls geeignet.
Die Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise nach dem Verfahren hergestellt werden, das in Journal of Organic Chemistry« 29,231 (1964) beschrieben ist
Der Alkylrest R5 ist vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 6 Koiilenstoffatomen, z. B. ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropyirest, Butylrest, sek.-Butylrest, tert-Butylrest, Aryl- oder Hexylrest Der Aralkylrest für den R5 steht ist z. B ein Benzyl- oder Phenyläthylrest
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol und wäßrige Gemische von Methanol und Äthanol) bei etwa Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erhitzen zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Das Hydrazin wird in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro MoI der Verbindung (III) verwendet
Die in dieser Weise hergestellten 2-Hydrazino-'5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepinderivate (I) können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch, isoliert werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte fiür die Herstellung der neuen S-TriazoIo[4,3-aIl,4]-bfc;izodiazepine gemäß Stammpatent 19 55 349, die muskelersck äffende, beruhigende und dämpfende Wirkungen haben und daher wertvoll als Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Sedativa, Tranquilizer sind.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7-chlor-S-phenyl-SH-l.^-benzodiazepindihydrochlorid in 60 Raumteilen Methanol werden 1,25 Teile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Die Suspension wird 40 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert, wobei 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhalten wird. Schmelzpunkt etwa 170° C (Bräunung); 202 bis 204° C (Zers.)
Elementaranalyse: Berechnet WrC15HuCIN4: C 63,27 H 4,60 N 19,68 Gefunden: C 63,43 H 4,48 N 19,27
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin, 150 Raumteilen Äthanol und 3,6 Raumteilen Eisessig werden 4,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise
Beispiel 3
. Zu einem Gemisch von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyI-3H-l,4-benzodiazepin, 200 Raumteilen Äthanol und 2,4 Raumteilen Eisessig werden unter Rühren 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2-Hydrazino-7-nitro-5-pheny-!-3H- 1,4-benzodiazepin als rötliche, viskose ölige Substanz erhalten wird.
Beispiel 4 Zu einer Lösung von lfr Teilen 2-Amino-7-chlor-3-
isobutyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin und 25 Teilen 100°/oigem Hydrazinhydrat in 400 Raumteilen Methanol werden 6 Teile Eisessig gegeben, während gerührt und
mit Eis gekühlt wird. Da* Gemisch wird dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abgedampft Durch Behandlung des Rückstandes mit
Isopropyläther wird 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-
phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von farblosen
Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 168° C erhalten. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 7
hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-methyImercapto-5-phenyI-3H-l,4-benzodiazepin in 70 Raumteilen Äthanol werden 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtempera tür stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungs mittels wird zum Rückstand eine geringe Wassermenge gegeben, wobei 7-ChIor-2-hydrazino-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol werden Kristalle vom Schmelzpunkt 175° C (Bräunung) und 205 bis 2070C (Zers.) erhalten. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 2,9 Teilen 7-Chlor-13-dihydro-5-phenyI-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in einem Gemisch von 2,5 Raumteifen Dimethylsulfoxyd und 100 Raumteilen Äthanol werden 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmitteis unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Benzol wird 7-ChIor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiaze-Din erhalten. Die Umkristallisation aus einem Gemisch
von Methylenchlorid und Benzol ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 2070G (Zers.). Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 1 und 5 hergestellten Produkt
Beispiel ,7
; Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Chlor-3-isobutyI-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 150 IRaumteüen Methanol werden 40 Teile lOOVoiges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 4,5 to Stunden unter Rückfluß erhitzt und in Wasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über !Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch Behandlung des Rückstandes imit Diäthyläther wird 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Forra von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch yoE Chloroform und η-Hexan werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 169° C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci9H2ICIN4:
C 66,95 H 621
Gefunden:
C 6721 H 6,19
N 16,44
N 16,70
Beispiel 8
20
25
Zu einer Suspension von 143 Teilen 2-Amino-7-chlor-S-phenyl-SH-t/t-benzodiazepin^N-oxyd in 400 Raumteilen Methanol werden 12,5 Raumteile 100°/oiges Hydrazinhydrat und 10 Raumteile Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und die erhaltene Lösung auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 500 Raumteile Wasser gegossen und die erhaltene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicbt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther wird 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-: l,4-benzodiazepin-4N-oxyd als blaßgelbe pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 262-263° C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci5HnClN4O:
C 59,90 H 436 N 18,63
Gefunden:
C 60,05 H 4,13 N 18,41
Beispiel 9
Zu einem Gemisch von 3 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyI-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 100 Raumteilen Äthanol werden 2£ Raurateile 100%iges Hydrazinhydrat und 1,8 Raumteile Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird einige Zeit auf dem Wasserbad leicht erwärmt, wobei eine Lösung intsteht, und etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur geiübru Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei 2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form vct!\ gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 176°C (Sinterung) und 226° C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse:
Berechnet für Ci5H13N5O3:
C 57,87 H 421 N 22,50
Gefunden:
C 5738 H 4,01 N 22,26

Claims (2)

  1. NHNH-,
    (D
    R4
    worin R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe oder Nitrogruppe ist und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatotn ist, deren N4-OxIdC sowie die Säuresalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
DE19691965894 1969-11-04 1969-11-04 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1965894C2 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR1362322A (fr) * 1962-07-10 1964-05-29 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine

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