DE19601189A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onen, in Folge auch vereinfacht
als Triazolinone bezeichnet, eine Verbindungsklasse der
Formel (I)
worin
X = O oder S,
R¹ = (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₂-C₈)Haloalkoxyalkyl, (C₃-C₈)Alkoxycarbonylalkyl, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Haloalkyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfinylalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfonylalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, Aryl wie Naphthyl oder Phenyl, das ggf. ein- oder mehrfach mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl oder OCH₃ substituiert sein kann, Heteroaryl wie Pyridin, das mit Halogen substituiert sein kann,
oder eine der Strukturen (II), (III) oder (IV)
X = O oder S,
R¹ = (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₂-C₈)Haloalkoxyalkyl, (C₃-C₈)Alkoxycarbonylalkyl, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Haloalkyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfinylalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfonylalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, Aryl wie Naphthyl oder Phenyl, das ggf. ein- oder mehrfach mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl oder OCH₃ substituiert sein kann, Heteroaryl wie Pyridin, das mit Halogen substituiert sein kann,
oder eine der Strukturen (II), (III) oder (IV)
bedeutet,
R² und R³, unabhängig voneinander, H, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₇-C₈)Aryloxyalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, Naphthyl oder Phenyl optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen oder CF₃,
wobei R¹ und R² auch zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring verbunden sein können,
Q = (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Cycloalkyl, CH(Me)CONR⁷R⁸, (C₁-C₈)Hydroxyalkyl,
oder steht für einen der Reste Q-1 oder Q-2
R² und R³, unabhängig voneinander, H, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₇-C₈)Aryloxyalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, Naphthyl oder Phenyl optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen oder CF₃,
wobei R¹ und R² auch zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring verbunden sein können,
Q = (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Cycloalkyl, CH(Me)CONR⁷R⁸, (C₁-C₈)Hydroxyalkyl,
oder steht für einen der Reste Q-1 oder Q-2
worin
R⁴ = H, NH-CO(C₁-C₈)Alkyl, Halogen oder NO₂,
R⁵ = H, NO₂, NR⁷R⁸, COOR⁹, Halogen oder NHCO(C₁-C₄)Alkyl,
R⁶ = H, Halogen, (C₁-C₃)Haloalkyl, Benzyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl,
R⁷ = H, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl,
R⁸ = H oder (C₁-C₄)Alkyl,
R⁹ = (C₁-C₄)Alkyl oder Phenyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, Benzyl, bedeuten,
A = Benzoyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, CO₂R⁹,
oder für den Rest
R⁴ = H, NH-CO(C₁-C₈)Alkyl, Halogen oder NO₂,
R⁵ = H, NO₂, NR⁷R⁸, COOR⁹, Halogen oder NHCO(C₁-C₄)Alkyl,
R⁶ = H, Halogen, (C₁-C₃)Haloalkyl, Benzyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl,
R⁷ = H, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl,
R⁸ = H oder (C₁-C₄)Alkyl,
R⁹ = (C₁-C₄)Alkyl oder Phenyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, Benzyl, bedeuten,
A = Benzoyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, CO₂R⁹,
oder für den Rest
steht, wobei
R¹⁰ und R¹¹, unabhängig voneinander, für H oder Halogen steht,
wobei gilt, daß wenn Q = Q-1 bedeutet, dann steht R¹ für eine der Strukturen (II), (III) oder (IV),
R12 = H oder Halogen,
R13 = H, SO₂NH(C₁-C₆)Alkyl, SO₂NH(C₁-C₆)Haloalkyl, SO₂NHCOO(C₁-C₆)Alkyl, SO₂NHCO-Phenyl, das optional mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkyloxy, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Haloalkyloxy monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann, SO₂NHCO-B, 5-Tetrazolyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, bedeutet,
R14 = H, Halogen oder (C₁-C₄)Alkyl,
R15 = H, Halogen, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁-C₄)Alkyloxy,
B für einen der Reste B-1, B-2 oder B-3 steht,
R¹⁰ und R¹¹, unabhängig voneinander, für H oder Halogen steht,
wobei gilt, daß wenn Q = Q-1 bedeutet, dann steht R¹ für eine der Strukturen (II), (III) oder (IV),
R12 = H oder Halogen,
R13 = H, SO₂NH(C₁-C₆)Alkyl, SO₂NH(C₁-C₆)Haloalkyl, SO₂NHCOO(C₁-C₆)Alkyl, SO₂NHCO-Phenyl, das optional mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkyloxy, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Haloalkyloxy monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann, SO₂NHCO-B, 5-Tetrazolyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, bedeutet,
R14 = H, Halogen oder (C₁-C₄)Alkyl,
R15 = H, Halogen, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁-C₄)Alkyloxy,
B für einen der Reste B-1, B-2 oder B-3 steht,
wobei R⁷ und R¹² die oben angegebene Bedeutung
besitzt,
n = 1-4,
D=E = CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
Ar = Phenyl optional substituiert mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, oder Pyridyl optional substituiert mit (C₁-C₄)Alkyloxy,
bedeutet.
n = 1-4,
D=E = CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
Ar = Phenyl optional substituiert mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, oder Pyridyl optional substituiert mit (C₁-C₄)Alkyloxy,
bedeutet.
Die Verbindungen der Formeln (I) sind hochwirksame
Pharmaka, die als Angiotensin II Antagonisten aktiv sind,
und damit neuartige Behandlungen von Bluthochdruck
ermöglichen. Verbindungen der Formeln (I) wirken auch als
Antidepressiva oder 5 HT2A Antagonist. Ferner dienen sie
der Behandlung von Krankheiten, die durch Heliobacter
ausgelöst werden. Die moderne Medizin kann auch heute noch
nicht spezielle Krankheiten, wie chronische Gastritis, die
durch Heliobacter verursacht werden, zufriedenstellend
behandeln. Triazolinone, deren Herstellung nach dem hier
beanspruchten Verfahren möglich ist, sind überaus potente
Mittel gegen Erkrankungen, die auf das Wirken von
Heliobacter zurückzuführen sind.
US-A-4,487,773 beschreibt eine Triazolinon-Synthese die von
einem monosubstituierten aliphatischen Hydrazin ausgeht,
das mit N-Ethoxycarbonylthiopropionamid in einem inerten
Lösungsmittel unter erhöhter Temperatur kondensiert wird.
Das disubstituierte Triazolinon wird mit einem
Alkylierungsmittel in einem separaten Reaktionsschritt zum
Endmolekül umgesetzt. Eine Isolierung der Zwischenprodukte
ist bei diesem Verfahren notwendig.
PCT/WO 94/18978 führt eine Synthese von Triazolinonen auf,
die von einem aromatischen Phenylcarbamat ausgeht, das mit
Hydrazin-Monohydrat zum Hydrazincarboxamid reagiert. Die
Verbindung wird anschließend mit Methanimidamidacetat in
DMF bei 160°C kondensiert zum disubstituierten Triazolinon,
das in einem weiteren Reaktionsschritt zum
trisubstituierten Endmolekül umgesetzt wird. Diese Variante
hat eine hohe Anzahl synthetischer Einzelschritte und
gelingt im Kondensationsschritt zum fünfgliedrigen Ring in
nur 28% Ausbeute.
EP-A2 0 412 594 führt mehrere Verfahren zur
Triazolinonsynthese auf. Die wichtigste Variante beinhaltet
den Einsatz von einem Carboxylhydrazid, das mit einem
Arylmethylisocyanat zum 1-Acyl-4-(arylmethyl)semicarbazid
abreagiert, und basenkatalysiert zum disubstituierten
Triazolinon cyclisiert. In Gegenwart einer Base wird nach
U.S. 4,487,773 zum trisubstituierten Heterocyclus
alkyliert.
Eine ebenfalls häufig eingesetzte Variante, siehe M. Pesson,
S. Dupin und M. Antoine, Compt. Rend., 253, 285 (1961) und R.
Un, A. Ikizler, Chim. Acta. Turc., 3, 133 (1975),
beschreibt die Reaktion eines Imidats, das, aus einem
Nitril hergestellt, mit Carboxyethylhydrazin ein Addukt
liefert, das mit einem primären Arylmethylamin bei
Temperaturen zwischen 70 und 150°C cyclisiert und nach
separater Alkylierung das trisubstituierte Triazolinon
liefert. Der Kondensationsschritt erfolgt in einem
aufgeführten Beispiel in EP 0 412 594 A2 nur mit 42%iger
Ausbeute.
Die aufgeführten bekannten Verfahren haben die Nachteile,
daß sie nur über lange Synthesewege, die z. T. über
aufwendig herzustellende und zu behandelnde Zwischenstufen
führen, realisierbar sind, weiterhin moderate Ausbeuten
liefern und verschiedene Nebenprodukte entstehen, die
aufwendige Reinigungsstufen zur Folge haben.
Aufgabe der Erfindung ist demnach, ein Verfahren zur
Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile
nicht besitzt und ökonomisch attraktiver ist.
Die Aufgabe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
X = O oder S,
R¹ = (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₂-C₈)Haloalkoxyalkyl, (C₃-C₈)Alkoxycarbonylalkyl, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Haloalkyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfinylalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfonylalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, Aryl wie Naphthyl oder Phenyl, das ggf. ein- oder mehrfach mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl oder OCH₃ substituiert sein kann, Heteroaryl wie Pyridin, das mit Halogen substituiert sein kann,
oder eine der Strukturen (II), (III) oder (IV)
X = O oder S,
R¹ = (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₂-C₈)Haloalkoxyalkyl, (C₃-C₈)Alkoxycarbonylalkyl, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Haloalkyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfinylalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfonylalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, Aryl wie Naphthyl oder Phenyl, das ggf. ein- oder mehrfach mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl oder OCH₃ substituiert sein kann, Heteroaryl wie Pyridin, das mit Halogen substituiert sein kann,
oder eine der Strukturen (II), (III) oder (IV)
bedeutet,
R² und R³, unabhängig voneinander, H, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂ -C₈)Alkoxyalkyl, (C₇-C₈)Aryloxyalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, Naphthyl oder Phenyl optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen oder CF₃,
wobei R¹ und R² auch zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring verbunden sein können,
Q = (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Cycloalkyl, CH(Me)CONR⁷R⁸, (C₁-C₈)Hydroxyalkyl,
oder steht für einen der Reste Q-1 oder Q-2
R² und R³, unabhängig voneinander, H, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂ -C₈)Alkoxyalkyl, (C₇-C₈)Aryloxyalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, Naphthyl oder Phenyl optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen oder CF₃,
wobei R¹ und R² auch zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring verbunden sein können,
Q = (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Cycloalkyl, CH(Me)CONR⁷R⁸, (C₁-C₈)Hydroxyalkyl,
oder steht für einen der Reste Q-1 oder Q-2
worin
R⁴ = H, NH-CO(C₁-C₈)Alkyl, Halogen oder NO₂,
R⁵ = H, NO₂, NR⁷R⁸, COOR⁹, Halogen oder NHCO(C₁-C₄)Alkyl,
R⁶ = H, Halogen, (C₁-C₃)Haloalkyl, Benzyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl,
R⁷ = H, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl,
R⁸ = H oder (C₁-C₄)Alkyl,
R⁹ = (C₁-C₄)Alkyl oder Phenyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, Benzyl,
bedeuten,
A = Benzoyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, CO₂R⁹,
oder für den Rest
R⁴ = H, NH-CO(C₁-C₈)Alkyl, Halogen oder NO₂,
R⁵ = H, NO₂, NR⁷R⁸, COOR⁹, Halogen oder NHCO(C₁-C₄)Alkyl,
R⁶ = H, Halogen, (C₁-C₃)Haloalkyl, Benzyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl,
R⁷ = H, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl,
R⁸ = H oder (C₁-C₄)Alkyl,
R⁹ = (C₁-C₄)Alkyl oder Phenyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, Benzyl,
bedeuten,
A = Benzoyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, CO₂R⁹,
oder für den Rest
steht, wobei
R¹⁰ und R¹¹, unabhängig voneinander, für H oder Halogen steht,
wobei gilt, daß wenn Q = Q-1 bedeutet, dann steht R¹ für eine der Strukturen (II), (III) oder (IV),
R¹² = H oder Halogen,
R¹³ = H, SO₂NH (C₁-C₆)Alkyl, SO₂NH (C₁-C₆)Haloalkyl, SO₂NHCOO (C₁-C₆)Alkyl, SO₂NHCO-Phenyl, das optional mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkyloxy, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Haloalkyloxy monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann, SO₂NHCO-B, 5-Tetrazolyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, bedeutet,
R¹⁴ = H, Halogen oder (C₁-C₄)Alkyl,
R¹⁵ = H, Halogen, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁-C₄)Alkyloxy,
B für einen der Reste B-1, B-2 oder B-3 steht,
R¹⁰ und R¹¹, unabhängig voneinander, für H oder Halogen steht,
wobei gilt, daß wenn Q = Q-1 bedeutet, dann steht R¹ für eine der Strukturen (II), (III) oder (IV),
R¹² = H oder Halogen,
R¹³ = H, SO₂NH (C₁-C₆)Alkyl, SO₂NH (C₁-C₆)Haloalkyl, SO₂NHCOO (C₁-C₆)Alkyl, SO₂NHCO-Phenyl, das optional mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkyloxy, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Haloalkyloxy monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann, SO₂NHCO-B, 5-Tetrazolyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, bedeutet,
R¹⁴ = H, Halogen oder (C₁-C₄)Alkyl,
R¹⁵ = H, Halogen, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁-C₄)Alkyloxy,
B für einen der Reste B-1, B-2 oder B-3 steht,
wobei R⁷ und R¹² die oben angegebene Bedeutung
besitzt,
n = 1-4,
D=E = CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
Ar = Phenyl optional substituiert mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, oder Pyridyl optional substituiert mit (C₁-C₄)Alkyloxy,
bedeutet,
wird dadurch gelöst, indem man Amide der allgemeinen Formel (V),
n = 1-4,
D=E = CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
Ar = Phenyl optional substituiert mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, oder Pyridyl optional substituiert mit (C₁-C₄)Alkyloxy,
bedeutet,
wird dadurch gelöst, indem man Amide der allgemeinen Formel (V),
worin R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit Phosgen oder Thiophosgen, bzw. einem Phosgenersatz oder
Thiophosgenersatz, wahlweise in einem Lösungsmittel zu
einer Verbindung der Formel (VI),
worin X, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und diese Verbindung der Formel (VI)
anschließend mit einer Verbindung der Formel (VII) oder
eines Säureadditionssalzes von (VII)
Q-NH-NH-CO-R¹⁶ (VII)
worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, und R¹⁶ für
H, (C₁-C₅)Alkyl, (C₁-C₅)Haloalkyl, (C₁-C₅)Alkoxy, (C₁-C₅)
Haloalkoxy, (C₁-C₈)Cycloalkyl, (C₁-C₈)Cyclohaloalkyl,
(C₁-C₈)Cycloalkoxy, (C₁-C₈)Cyclohaloalkoxy, steht,
wahlweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und
wahlweise zunächst in Gegenwart einer Base und anschließend
in Gegenwart einer Säure und wahlweise durch
Temperaturerhöhung zu einer Verbindung der Formeln (I)
umsetzt.
Vorteilhafte Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden in den auf Anspruch 1 rückbezogenen Ansprüchen unter
Schutz gestellt.
Unter der Bezeichnung "Alkylgruppen" sind sowohl
"geradkettige" als auch "verzweigte" Alkylgruppen zu
verstehen. Unter der Bezeichnung "geradkettige Alkylgruppe"
sind beispielsweise Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl,
n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, unter "verzweigter Alkylgruppe"
Reste wie beispielsweise Isopropyl oder tert.-Butyl zu
verstehen. Unter "Cycloalkyl" sind Reste wie beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder
Cycloheptyl zu verstehen. Die Bezeichnung Halogen steht für
Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung "Alkoxygruppe"
stellt Reste wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder Pentoxy dar.
Bevorzugt können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
folgende Verbindungen a) bis n) hergestellt werden:
- a) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl- 2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one- Hydrochlorid
- b) 5-Acetyl-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]- 4-(2-phenoxyethyl)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one
- c) 5-Butyl-2-(2-chlorphenyl)-4-[2′-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-ylmethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3- one
- d) N-[4-Brom-3-[4-(2′-(tert-butoxycarbonylaminosulfonyl)- 3-fluorobiphenyl-4-ylmethyl]-3-ethyl-5-oxo-4,5-dihydro- 1H-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]pentanamid
- e) 4-[2′-(N-Benzoylsulfamoyl)biphenyl-4-ylmethyl]-5-butyl- 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4- triazol-3-one
- f) N-[4′-[3-Butyl-5-oxo-1-[5-propionamido-2- (trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol- 4-ylmethyl]biphenyl-2-ylsulfonyl]carbaminsäure tert.-butylester
- g) 5-[3-Butyl-5-oxo-4-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- ylmethyl]-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1- yl]pentansäuremethylester
- h) 4-[2′-[N-(tert-Butoxycarbonyl)sulfamoyl]-5- propylbiphenyl-4-ylmethyl]-5-butyl-2-[2- (trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol- 3-one
- i) N-[4′-[3-Butyl-5-oxo-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5- dihydro-1H-1,2,4-triazol-4-ylmethyl]biphenyl-2- ylsulfonyl]-3-chlorthiophene-2-carboxamid
- j) 2-[5-Acetamido-2-chlorophenyl)-5-butyl-4-[3-fluoro-2- [N-(2-fluorobenzoyl)sulfamoyl]-5-propylbiphenyl-4- ylmethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one
- k) 2,5-Dibutyl-4-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- ylmethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one
- l) 5-Butyl-4-(2′-[N-(2-chlorobenzoyl)sulfamoylibiphenyl-4- ylmethyl] -2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H- 1,2,4-triazol-3-one Kaliumsalz
- m) 4′-[5-Butyl-3-oxo-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4- dihydro-2H-1,2,4-triazol-4-ylmethyl]-N-(2- chlorobenzoyl)biphenyl-2-sulfonamid Kaliumsalz
- n) N-[4′-[3-Butyl-5-oxo-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5- dihydro-1H-1,2,4-triazol-4-ylmethyl]biphenyl-2- ylsulfonyl]carbaminsäure tert.butylester.
Bevorzugt ist eine Synthesevariante, bei der die
Verbindungen der Formeln (VI)
durch Umsetzung der Amide (V)
mit 2-6 Moläquivalenten Phosgen oder Phosgenersatz, in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in
einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol,
einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform,
Methylenchlorid, einem Ether wie Diisopropylether, tert.
Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder Diethylether,
Acetonitril oder Carbonsäurester, beispielsweise
Essigsäureethylester, Essigsäuremethylester oder
Essigsäureisopropylester, bei Temperaturen zwischen -20°C
bis +120°C, vorzugsweise -20°C bis +70°C in
literaturbekannterweise gemäß US-A-3,080,358 in hoher
Ausbeute erhalten wird und anschließend mit der Verbindung
der Formel (VII) oder eines Säureadditionssalzes, wie
beispielsweise ein HCl- oder H₂SO₄-Salz
Q-NH-NH-CO-R¹⁶ (VII)
im gleichen Lösungsmittel oder in einem anderen, oben
genannten Lösungsmittel optional in Gegenwart eines
Säureakzeptors, beispielsweise einer organischen Base wie
Triethylamin, Tetramethylpiperidin, Tributylamin oder
Pyridin oder einer anorganischen Base wie NaOH, KOH,
Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, CaCO₃, CaO, NaHCO₃, KHCO₃ oder
Alkoholate wie NaOCH₃ oder NaOC₂H₅₁ vereinigt wird, wobei
zunächst die Verbindung (VIII) entsteht,
die dann optional in Gegenwart einer organischen oder
anorganischen Säure wie beispielsweise HCl, H₂SO₄ HNO₃,
HCO₂H, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Camphersulfonsäure
oder H₃PO₄ oder eines sauren Ionenaustauschers und/oder
unter Temperaturerhöhung, beispielsweise bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels, in die Verbindungen der
Formel (I) überführt wird. Vorzugsweise wird die
Zyklisierung von (VIII) zu (I) unter Säurekatalyse und/oder
Temperaturerhöhung durchgeführt. Folgereaktionen, wie
beispielsweise Alkylierungen oder Acylierungen, können
optional ohne Zwischenisolierung im gleichen Lösungsmittel
erfolgen.
Bei der Umsetzung zu den Verbindungen (VIII) werden
vorzugsweise 1-4 Moläquivalente Base, besonders bevorzugt
1,5-3,5 Moläquivalente Base zugesetzt, wobei
1 Moläquivalent Base dazu dient, aus dem verwendeten Acyl
phenylhydrazin · HCl das korrespondierende Acylphenylhydrazin
freizusetzen. Zur Überführung (Zyklisierung) der Verbindung
(VIII) in (I) ist ein gewisser Säureüberschuß notwendig. Es
zeigt sich, daß die Reaktion umso stärker beschleunigt
wird, je größer der Säureüberschuß ist. Die Menge an
zugesetzter Säure orientiert sich an der zuvor verwendeten
Menge an Base. Besonders bevorzugt als Säure sind H₂SO₄ und
HCl.
Die Amide der allgemeinen Struktur (V) sind kommerziell
erhältlich oder darstellbar analog Houben-Weyl, "Methoden
der Organischen Chemie", ES, Teil 2, S. 934ff.
Im erfindungsmäßigen Verfahren wird durch eine geschickte
Reaktionsführung die Amideinheit (V) über die ökonomisch
sehr interessante Phosgenierung bzw. Thiophosgenierung in
einem Schritt doppelt aktiviert, so daß eine
verfahrenstechnisch und ökonomisch wesentlich aufwendigere,
schrittweise Aktivierung vermieden wird. Ebenfalls erfolgt
im erfindungsmäßigen Verfahren die Zyklisierung zu (I)
ausgehend von (VI) und (VII) in einem Verfahrensschritt,
ohne zwischenzeitig notwendige Aufarbeitung, in der
gewünschten Art und Weise. Das bedeutet, daß gegenüber
bekannten Verfahren ein deutlicher, verfahrenstechnischer
Vorteil daraus erwächst, daß Kopplung, Abspaltung der
Schutzgruppe und Zyklisierung zur Verbindung der Formel (I)
in nur einem Schritt realisierbar ist.
Durch die beschriebene Vorgehensweise kann die Reaktion
ausgehend von (VI) und (VII) im Eintopfverfahren und ohne
Isolierung von Zwischenstufen erfolgen, so daß aufwendige
Aufarbeitungstechniken vermieden werden und bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren ein glatter Reaktionsverlauf
ermöglicht wird und eine Nebenproduktbildung weitestgehend
vermieden und die Gesamtausbeute an (I) erhöht wird. Ebenso kann
die Reaktion unter Isolierung der jeweiligen Zwischenstufen (VIII)
erfolgen.
Die Erfindung wird im weiteren anhand der Ausführungsbeispiele
erläutert, ist aber nicht auf diese beschränkt.
Zu einer Lösung von 30%iger, methanolischer Lösung von
Natriummethanolat (22,5 g, 0,125 mol) in Methanol wird bei RT
2,4-Dichlor-phenylhydrazin-Hydrochlorid (10,7 g, 0,05 mol)
eingetragen. Es bildet sich eine Suspension, zu der bei der
gleichen Temperatur Methylformiat (62 ml, 1 mol) zugegeben wird.
Anschließend wird 1,5 h bei 40-50°C und dann über Nacht bei RT
gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen und eingeengt.
Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und beim Einengen bildet
sich ein hellbraunes Pulver, das mit dem obengenannten
Filterrückstand vereinigt wird.
Ausbeute: 11,6 g (= 99%)
Ausbeute: 11,6 g (= 99%)
Zu einer gerührten Suspension von Ameisensäure N′-(2,4-
dichlorophenyl)-hydrazid (4,12 g, 0,02 mol) in 250 ml Acetonitril
wird bei 0-10°C in 20 min N-Chlorcarbonyl-2-chlor-1,4,5,6-
tetrahydropyridin (4,32 g, 0,024 mol), gelöst in 20 ml Acetonitril
gegeben. Anschließend versetzt man bei der gleichen Temperatur mit
Triethylamin (4,04 g, 0,04 mol), gelöst in 20 ml Acetonitril. Man
rührt 1 h bei 5-10°C und ein farbloser Niederschlag fällt aus.
Man erwärmt 3,5 h auf 50-55°C und rührt anschließend eine Nacht
bei RT. Der Ansatz wird mit 30 ml 6N Salzsäure versetzt und 1 h
bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der
Rückstand mit Eiswasser digeriert. Der entstehende hellgraue
Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und bei 50-60°C getrocknet.
Ausbeute: 5,2 g (= 95%)
Ausbeute: 5,2 g (= 95%)
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln
(I)
worin
X = O oder S,
R¹ = (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₂-C₈)Haloalkoxyalkyl, (C₃-C₈)Alkoxycarbonylalkyl, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Haloalkyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfinylalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfonylalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, Aryl wie Naphthyl oder Phenyl, das ggf. ein- oder mehrfach mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl oder OCH₃ substituiert sein kann, Heteroaryl wie Pyridin, das mit Halogen substituiert sein kann,
oder eine der Strukturen (II), (III) oder (IV) bedeutet,
R² und R³, unabhängig voneinander, H, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₇-C₈)Aryloxyalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, Naphthyl oder Phenyl optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen oder CF₃,
wobei R¹ und R² auch zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring verbunden sein können,
Q = (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Cycloalkyl, CH(Me)CONR⁷R⁸, (C₁-C₈)Hydroxyalkyl,
oder steht für einen der Reste Q-1 oder Q-2 worin
R⁴ = H, NH-CO(C₁-C₈)Alkyl, Halogen oder NO₂,
R⁵ = H, NO₂, NR⁷R⁸, COOR⁹, Halogen oder NHCO(C₁- C₄)Alkyl,
R⁶ = H, Halogen, (C₁-C₃)Haloalkyl, Benzyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl,
R = H, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl,
R⁸ = H oder (C₁-C₄)Alkyl,
R⁹ = (C₁-C₄)Alkyl oder Phenyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, Benzyl,
bedeuten,
A = Benzoyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, CO₂R⁹, oder für den Rest steht, wobei
R¹⁰ und R¹¹, unabhängig voneinander, für H oder Halogen steht,
wobei gilt, daß wenn Q = Q-1 bedeutet, dann steht R¹ für eine der Strukturen (II), (III) oder (IV),
R¹² = H oder Halogen,
R¹³ = H, SO₂NH(C₁-C₆)Alkyl, SO₂NH(C₁-C₆)Haloalkyl, SO₂NHCOO (C₁-C₆)Alkyl, SO₂NHCO-Phenyl, das optional mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkyloxy, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Haloalkyloxy monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann, SO₂NHCO-B, 5-Tetrazolyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, bedeutet,
R¹⁴ = H, Halogen oder (C₁-C₄)Alkyl,
R¹⁵ = H, Halogen, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁-C₄)Alkyloxy,
R¹⁶ = H, (C₁-C₅)Alkyl, (C₁-C₅)Haloalkyl, (C₁-C₅) Alkoxy, (C₁-C₅)Haloalkoxy, (C₁-C₈)Cycloalkyl, (C₁-C₈)Cyclohaloalkyl, (C₁-C₈)Cycloalkoxy oder (C₁-C₈)Cyclohaloalkoxy, bedeutet,
B für einen der Reste B-1, B-2 oder B-3 steht, wobei R⁷ und R¹² die oben angegebene Bedeutung besitzt,
n = 1-4,
D=E = CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
Ar = Phenyl optional substituiert mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, oder Pyridyl optional substituiert mit (C₁-C₄)Alkyloxy,
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet,
daß man Amide der allgemeinen Formel (V), worin R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Phosgen oder Thiophosgen, bzw. einem Phosgenersatz oder Thiophosgenersatz, wahlweise in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (VI) worin X, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und diese Verbindung der Formel (VI) anschließend mit einer Verbindung der Formel (VII) oder eines Säureadditionssalzes von (VII)Q-NH-NH-CO-R¹⁶ (VII)worin Q und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen, wahlweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und wahlweise zunächst in Gegenwart einer Base und anschließend in Gegenwart einer Säure und wahlweise durch Temperaturerhöhung zu einer Verbindung der Formeln (I) umsetzt.
X = O oder S,
R¹ = (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₂-C₈)Haloalkoxyalkyl, (C₃-C₈)Alkoxycarbonylalkyl, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Haloalkyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfinylalkyl, (C₂-C₈)Alkylsulfonylalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, Aryl wie Naphthyl oder Phenyl, das ggf. ein- oder mehrfach mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl oder OCH₃ substituiert sein kann, Heteroaryl wie Pyridin, das mit Halogen substituiert sein kann,
oder eine der Strukturen (II), (III) oder (IV) bedeutet,
R² und R³, unabhängig voneinander, H, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂-C₈)Alkoxyalkyl, (C₇-C₈)Aryloxyalkyl, (C₂-C₈)Alkylthioalkyl, (C₇-C₈)Arylalkyl wie Benzyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Haloalkenyl, (C₂-C₈)Alkinyl, (C₂-C₈)Haloalkinyl, (C₁-C₈)Cyanoalkyl, Naphthyl oder Phenyl optional substituiert mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen oder CF₃,
wobei R¹ und R² auch zu einem 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring verbunden sein können,
Q = (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Cycloalkyl, CH(Me)CONR⁷R⁸, (C₁-C₈)Hydroxyalkyl,
oder steht für einen der Reste Q-1 oder Q-2 worin
R⁴ = H, NH-CO(C₁-C₈)Alkyl, Halogen oder NO₂,
R⁵ = H, NO₂, NR⁷R⁸, COOR⁹, Halogen oder NHCO(C₁- C₄)Alkyl,
R⁶ = H, Halogen, (C₁-C₃)Haloalkyl, Benzyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl,
R = H, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl,
R⁸ = H oder (C₁-C₄)Alkyl,
R⁹ = (C₁-C₄)Alkyl oder Phenyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, Benzyl,
bedeuten,
A = Benzoyl, das optional ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein kann, CO₂R⁹, oder für den Rest steht, wobei
R¹⁰ und R¹¹, unabhängig voneinander, für H oder Halogen steht,
wobei gilt, daß wenn Q = Q-1 bedeutet, dann steht R¹ für eine der Strukturen (II), (III) oder (IV),
R¹² = H oder Halogen,
R¹³ = H, SO₂NH(C₁-C₆)Alkyl, SO₂NH(C₁-C₆)Haloalkyl, SO₂NHCOO (C₁-C₆)Alkyl, SO₂NHCO-Phenyl, das optional mit Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkyloxy, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Haloalkyloxy monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert sein kann, SO₂NHCO-B, 5-Tetrazolyl oder (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, bedeutet,
R¹⁴ = H, Halogen oder (C₁-C₄)Alkyl,
R¹⁵ = H, Halogen, (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁-C₄)Alkyloxy,
R¹⁶ = H, (C₁-C₅)Alkyl, (C₁-C₅)Haloalkyl, (C₁-C₅) Alkoxy, (C₁-C₅)Haloalkoxy, (C₁-C₈)Cycloalkyl, (C₁-C₈)Cyclohaloalkyl, (C₁-C₈)Cycloalkoxy oder (C₁-C₈)Cyclohaloalkoxy, bedeutet,
B für einen der Reste B-1, B-2 oder B-3 steht, wobei R⁷ und R¹² die oben angegebene Bedeutung besitzt,
n = 1-4,
D=E = CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
Ar = Phenyl optional substituiert mit bis zu drei Substituenten aus der Gruppe (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, oder Pyridyl optional substituiert mit (C₁-C₄)Alkyloxy,
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet,
daß man Amide der allgemeinen Formel (V), worin R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Phosgen oder Thiophosgen, bzw. einem Phosgenersatz oder Thiophosgenersatz, wahlweise in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (VI) worin X, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und diese Verbindung der Formel (VI) anschließend mit einer Verbindung der Formel (VII) oder eines Säureadditionssalzes von (VII)Q-NH-NH-CO-R¹⁶ (VII)worin Q und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen, wahlweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und wahlweise zunächst in Gegenwart einer Base und anschließend in Gegenwart einer Säure und wahlweise durch Temperaturerhöhung zu einer Verbindung der Formeln (I) umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Synthesefolge ausgehend von den Verbindungen
der Formel (VI) und (VII) ohne Zwischenisolierung in
einem Reaktionsgefäß zu (I) erfolgen.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Synthesefolge ohne Wechsel des Lösungsmittels
erfolgen.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure organische oder anorganische Säuren wie
beispielsweise HCl, H₂SO₄ HNO₃, HCO₂H,
p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Camphersulfonsäure
oder H₃PO₄ oder eine saurer Ionenaustauschers verwendet
werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktionsfolge bei einer Temperatur zwischen
-20°C und 120°C, vorzugsweise zwischen -20°C und
80°C, durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Lösungsmittel Essigsäureethylester oder
Acetonitril oder Gemische der beiden verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Base eine organische Base, eine anorganische
Base oder ein Alkoholat verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Base vorzugsweise Triethylamin, Tributylamin,
Pyridin, Tetramethylpiperidin, NaOH, KOH, Ca(OH)₂,
Na₂CO₃, K₂CO₃, CaCO₃, NaHCO₃, KHCO₃, NaOCH₃ oder NaOC₂H₅
verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Base besonders bevorzugt K₂CO₃, Na₂CO₃,
Triethylamin oder Tributylamin verwendet werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996101189 DE19601189A1 (de) | 1996-01-15 | 1996-01-15 | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996101189 DE19601189A1 (de) | 1996-01-15 | 1996-01-15 | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19601189A1 true DE19601189A1 (de) | 1997-07-17 |
Family
ID=7782770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996101189 Withdrawn DE19601189A1 (de) | 1996-01-15 | 1996-01-15 | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolin-3(2H)-onen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19601189A1 (de) |
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| US11666557B2 (en) | 2012-12-20 | 2023-06-06 | Tempest Therapeutics, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
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