DE1958201B2

DE1958201B2 - Substituierte 2- [N-(2,6-dichlorphenyl)-N-allylamino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen

Info

Publication number: DE1958201B2
Application number: DE1958201A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr. Koeppe; Werner Dr. Kummer; Helmut Dr. Staehle; Helmut Dr. Wick
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1969-11-19
Filing date: 1969-11-19
Publication date: 1978-06-15
Also published as: FR2073386B1; SE368203B; RO56373A; NL7016870A; CS171691B2; DK129581C; NL170537C; DE1958201A1; DK129581B; IE34746L; NO128569B; PL81189B1; BG20359A3; US3708485A; IL35688A; CS171692B2; AT298485B; BG20360A3; SU399129A3; DE1958201C3

Description

R-HaI (II)

worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen. _Jo

20 nen Formel 1 sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische Eigenschaften und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, wie z. B. Migräne, Verwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei etwa 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem als Analgeticum bekannten Dextroproxyphen bezüglich ihrer analgetischen Wirkungsstärke im Writhing-Test an Mäusen verglichen, wobei folgenden Werte erhalten wurden.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen j-, gekennzeichneten Gegenstand.

Bei der Alkylierung von sustituierten 2-Arylaminoimidazolinen-(2) erfolgt die Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Der Nachweis kann mit Hilfe der NMR-Spektroskopie geführt werden: bei ₄₍₎ einer Substitution am Brückenstickstoffatom treten die Methylenprotonen des lmidazolinringes als ein Singulett bei etwa 6 ppm (r-Skala) auf.

Die Umsetzung nach Anspruch 1 erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktionstemperatur — 4-, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels — auf Temperaturen von etwa 50 bis 150⁰C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen im starken Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab und werden zweckmäßigerweise durch r_M Vorversuche genau festgelegt. Es empfiehlt sich, bei der Alkylierung das Allylhalogenid der Formel Il im Überschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen.

Die erfindungsgemäßen 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N- « allyl-amino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwas- e>o serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, _b5 p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei-

Verbindung der Formel 1 R:	Writhing-Test, Maus, EDsd	p. O.	LD50, Maus, s. e.
	mg/kg	1,9	mg/kg
	S. C.	1,06
Allyl	1,2	4,0	52
cis-Chlorallyl	1,4	1,4	63
trans-Chlorallyl	1,5	62	95
3,3-Dimethylally!	2,15	84
Dextropropoxyphen (Merck-Index, 8. Auf lage, Seite 336)	8,6	33

Neben einer verbesserten therapeutischen Breite ist das Verhältnis der Writhing-Werte

ED_5n, p. o.

bei den erfindungsgemäßen Verbindungen größer als bei Dextropropoxyphen, was auf eine gegenüber der Vergleichssubstanz bessere Resorption schließen läßt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Herstellungsbeispiele
Beispiel 1

2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-allyl-amino]-imidazolin-(2)

2,0 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 3 ml Allylbromid und 1 ml Pyridin in 10 ml absolutem Methanol etwa 15 Stunden lang im Rohr auf 100⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand in wenig verdünnter Salzsäure gelöst. Zu ihrer Reinigung wird die salzsaure Lösung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte verworfen. Die hierauf mit 5 η-Natronlauge freigesetzte ölige Imidazolinbase kristallisiert nach einiger Zeit unter Eiskühlung durch. Sie wird abgesaugt, mit destilliertem Wasser

15

gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,5 g, das sind 83,8% der Theorie.

Fp. 130-131⁰C. Das auf übliche Weise hergestellte Nitrat schmilzt bei 136—138°C.

Beispiel 2

2-[N-(2,6-DichIorphenyl)-N-(cis-chlorallyl)-amino]-imidazolin-(2)

283 g (0,123 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imida- |_O zolin-(2) werden zusammen mit 20,4 g (150%) cis-1,3-Dichlorpropen-2 vom Kp.₇₆, = 103°C und 14,3 g (110%) Natriumcarbonat in 100 ml n-Butanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Umsetzung praktisch vollständig. Die Reaktionsmischung wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen. Die klare, gelbgefärbte saure Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert (Ätherextrakte werden verworfen) und über Aktivohle gereinigt. Sodann wird bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Das Alkalisieren erfolgt am zweckmäßigsten mit 1 bis 2-n-Natronlauge. Die Ätherextrakte, welche die cis-Chlorallyl-Verbindung enthalten werden vereinigt, über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es 2*> hinterbleiben 24 g, das entspricht 64,2% der Theorie, 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-cis-chlorallyl-amino]imidazolin-(2) vom Fp. 115,5-117°C.

B e i s ρ i e 1 3

2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(trans-chlorallyl)-amino]-imidazolin-(2)

9,16 g (0,04 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 7,5 ml trans-^-Dichlor- 3s propen-(2) vom Kp._7M=112,1°C in 50ml absolutem Methanol 16 Stunden im Rohr auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionslösung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen. Die klare, saure Lösung wird nach Abstumpfen mit 2 η-Natronlauge bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Diejenigen Extrakte, welche die neue Imidazolinbase in reiner Form enthalten (Nachweis durch Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert im System Benzol zu Dioxan zu Äthanol zu Ammoniak = 50 :40 :5 :5 ist kleiner als der des Ausgangsimidazolins) werden vereinigt, über MgSOi getrocknet und im Vakuum abgezogen. Als Rückstand verbleiben 2,94 g (entsprechend 24,2% der Theorie) 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-trans-chlorallylamino]-imidazolin-(2) vom Fp. 131 bis 133⁰C.

Beispiel 4

2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(3,3-dimethylallyl)-

amino]-imidazolin-(2)

9,2 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 7,5 ml 3,3-Dimethylallylchlorid in 50 ml absolutem Methanol im Rohr 12 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch im bo Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen und die Lösung bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte, welche die Dimethylallyllmidazolinbase in reiner Form enthalten, werden vereinigt, über MgSÜ4 getrocknet und der Äther abgezogen. Im Rückstand verbleiben 4,0 g zunächst in öliger Form, 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(3,3-dimethylallyl)-amino]-imidazolin-(2), welches nach kurzer Zeit durchkristallisiert (entsprechend 33,5% der Theorie).
Fp. 78 bis 80° C.

Verwendungsbeispiele	Tabletten	10 mg
Beispiel A	2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-allyl-	65 mg
amino]-imidazolin-(2)-nitrat	125 mg
Milchzucker	40 mg
Maisstärke	3 mg
sek. Calciumphosphat	3 mg
Lösliche Stärke	4 mg
Magnejiumstearat
Kolloidale Kieselsäure

Insgesamt

250 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.

Beispiel B

Ampullen

2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(cis-

chlorallyl}-amino]-imidazolin-

(2)-hydrochlorid

Natriumchlorid

Dest. Wasser ad

Herstellung

1,0 mg

18,0 mg

2,0 ml

Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.

Beispiel C

Tropfen

2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(3,3-dimethy!allyl)-amino]-
imidazolin-(2)-hydrojodid
p-Hydroxybenzoesäuremethylester
p- Hydroxybenzoesäurepropylester
Entmineralisiertes Wasser ad

0,02 g
0,07 g
0,03 g
100 ml

Claims

IO Patentansprüche:

1. Substituierte 2-[N-(^!,6-dichlorphenyl) N-allylamino]-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I

(I)

worin R Allyl, 3-Chlorallyl oder 3,3-Dimethylallyl bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Il