DE19529425A1 - Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen ortho
substituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung als pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des
Zentralnervensystems, insbesondere von Epilepsien verschiedener Formen.
Bekannt sind 1-Aryl-imidazolin-2,4-dione, die durch Umsetzung von Arylglycinen
mit Harnstoff (Ber. 10 2045 (1970); Khim. Geterosikl. Soed. 1978, 87)
Natriumcyanat (JP 05178802) oder Kaliumcyanat (J. pr. Chem. 1926 (113), 233)
beziehungsweise durch Cyclisierung von N-Acylurethanen (Drug Res.
1968, 1 (1), 189) hergestellt werden können.
Die bekannten Verfahren schließen die Herstellung von Imidazolin-2,4-dionen, die
in 1-Stellung einen orthosubstituierten Arylrest enthalten, aus.
Imidazolin-2,4-dione mit einen orthosubstituierten Phenylrest in 1-Stellung
wurden bisher nicht beschrieben.
Weiterhin ist ein 1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dion, das am Benzylrest mit einer
Methoxygruppe orthosubstituiert ist, beschrieben (JP 05178802).
1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dione können erhalten werden, wenn entsprechende
Aralkylglycine oder Aralkylglycinester mit Kaliumcyanat umgesetzt und
anschließend in chlorwasserstoffhaltigem Eisessig cyclisiert werden (J. het.
Chem. 11, (1974)).
Eine antikonvulsive Wirkung wird für keine dieser Verbindungen erwähnt oder
nahegelegt.
Bekannt sind eine Vielzahl antikonvulsiv wirksamer Verbindungen. Doch auch
heute können noch nicht alle epileptischen Erkrankungen zufriedenstellend
behandelt werden.
Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit günstigen
pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die beispielsweise
als antiepileptisch wirkende Arzneimittel einsetzbar sind.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen
1-Ar(alk)yl-imidazolin-2,4-dione der allgemeinen Formel 1
worin
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten.
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten.
Die Anzahl der CH₂-Gruppen beträgt entweder 0 (1-Aryl-imidazolin-2,4-dione)
oder 1(1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dione).
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
1-(2,3-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Fluorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazolin2,4-dion
1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2
1-(2,3-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Fluorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazolin2,4-dion
1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2
worin
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten, mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden.
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten, mit Chlorsulfonylisocyanat hergestellt werden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen -20°C und 120°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen bevorzugt
halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielweise Methylenchlorid,
Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff in Frage. Aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzen und Toluen, sowie aliphatische Ether wie Diethylether,
Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan sind ebenfalls geeignete Lösungsmittel.
1-Aralkyl-imidazolin-2,4-dione können auch analog J. het. Chem. 11 (1974)
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zu
sammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Zur
Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen
pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden.
Die Arzneimittel können parenteral (zum Beispiel intravenös, intramuskulär
subkutan) oder oral angewendet werden.
Die Applikationsformen können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein
bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antikonvulsive Wirkungen
auf.
Sie wurden in vivo nach i.p.-Applikation an Mäusen nach dem international
üblichen Standard ( Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic
Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung
getestet (Tabelle 1).
Beispielsweise wurde für die Verbindung 8 (1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4-
dion) bei der Maus für den maximalen Elektroschock die ED₅₀ (i.p.) zu 36 mg/kg,
im s.c. Pentetrazol-Test die ED₅₀ zu 50 mg/kg und für die Neurotoxizität die NT₅₀
(i.p.) zu 123 mg/kg bestimmt.
Im Vergleich dazu wirken bekannte Antiepileptika wie Carbamazepin und
Kalziumvalproat entweder im Modell maximalen Elektroschock oder im
Pentetrazol-Test.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen soll anhand von
Beispielen erläutert werden.
0,2 mol N-Arylglycinester der allgemeinen Formel 2 werden in 250 ml
Dichlormethan gelöst. Bei einer Temperatur von -15 bis -20°C wird tropfenweise
0,25 mol Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Nach zwei Stunden Reaktionszeit
wird ausgefallenes Sulfamoylchlorid abgetrennt (bei mehrfach substituiertem
Arylrest) oder das Methylenchlorid bis zur Trockene abdestilliert (mono
substituierter Arylrest). Der feste Rückstand wird mit 300 ml Wasser eine Stunde
bei 80°C verrührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt und
anschließend mit 200 ml 20 prozentiger Salzsäure zwei Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die klare Lösung wird im Eisbad gekühlt und der anfallende Kristallbrei
aus Ethanol umkristallisiert.
Analog J. het. Chem. 11 (1974) werden 0,2 mol N-Aralkylglycinester der
allgemeinen Formel 2 in 40 ml 33 prozentiger Salzsäure gelöst. Bei
Raumtemperatur werden 0,25 ml Kaliumcyanat, gelöst in 50 ml Wasser, langsam
zugetropft. Nach 8 Stunden wird die Reaktionsmasse mit Chloroform extrahiert,
die organische Phase abgetrennt und das Chloroform abdestilliert. Der ölige
Rückstand wird anschließend mit 100 ml 25%ige Salzsäure zwei Stunden auf
100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Rohprodukt abgetrennt und aus
Ethanol umkristallisiert.
Claims (7)
1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten.
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
1-(2,3-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Fluorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazoli n-2,4-dion
1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,3-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Fluorphenyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazoli n-2,4-dion
1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-imidazolin-2,4-dion
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindungen der allgemeinen
Formel 2
worin
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten, mit Chlorsulfonylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20°C und 120°C umsetzt.
X = C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen und
Y = Wasserstoff, Halogen
bedeuten, mit Chlorsulfonylisocyanat in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20°C und 120°C umsetzt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive
Substanz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und
gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet,
daß sie als aktive Substanz mindestens eine der Verbindungen gemäß
Anspruch 2 enthalten.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
Priority Applications (25)
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| PCT/EP1996/003296 WO1997006149A1 (de) | 1995-08-10 | 1996-07-26 | Neue, antikonvulsiv wirkende imidazolin-2,4-dione, die in 1-stellung einen orthosubstituierten ar(alk)yl-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung |
| CN96196190A CN1192736A (zh) | 1995-08-10 | 1996-07-26 | 新的具有抗惊厥活性且1－位上含有邻位取代芳(烷)基的咪唑啉－2,4－二酮化合物及其制法 |
| PL96327452A PL327452A1 (en) | 1995-08-10 | 1996-07-26 | Novel anticonvulsive imidazolyn-2,4-diones containing at their 1-st position an ortho-substituted aryl (alkyl) radical as well as method of obtaining them |
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