DE1950990A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen triazacyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) ' Case CIN 35/1+2/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von neuen triazacyclischen Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 6-Amino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5i^-d]pyriraidinen mit dem Kern der Formel

insbesondere solchen, in Vielehen die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest substituiert ist und die 5-Stellung unsubstituiert oder durch einen

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gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen . heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, substituiert ist, oder Tautomeren davon.

Die Aminogruppe steht für eine primäre, sekundäre oder insbesondere tertiäre Aminogruppe. In den beiden letzteren enthält das Stickstoffatom gegebenenfalls substituierte aliphatischen cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste als Substituenten; wenn zusammengenommen, können zwei Substituenten auch einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, in welchem die Kettenkohlenstoffatome durch Heteroatome unterbrochen sein können.

Kohlenwasserstoffreste in 3-Stellung sind in erster y Linie aliphatische, cycloaliphatische oder eyeloaliphatischaliphatische, sowie aromatische oder araliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, wobei aliphatische und cycloaliphatische Reste vorteilhafterweise gesättigt sind. In cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten ist der cyclische Teil vorzugsweise monocyclisch, . kann aber auch bicyclisch oder polycyclisch sein.

Ein gegebenenfalls substituierter KohlenwasserStoffrest in 5-Stellung ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer,

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aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. In cycloaliphatischen, cyeloaiiphatisch-aliphatischen, aromatischen und araliphatischen Gruppen ist der ringförmige Rest vorzugsweise monocyclisch, kann aber auch bicyclisch oder polycyclisch sein.

In einer heterocyclischen oder heterocyclisch-allphatischen Gruppe in 5-Stellung steht der heterocyclische Teil vorzugsweise für eine mono-,, sowie bicyclische, aza-, oxa- oder thiacyclische Gruppe aromatischen Charakters.

Der Ausdruck "nieder", der untenstehend im Zusammenhang mit der Definition von organischen Verbindungen, Gruppen und Radikalen verwendet wird, bedeutet, dass solche Verbindungen, Gruppen und Radikale vorzugsweise bis und mit sieben Kohlenstoffatome enthalten.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Alkyl-, sowie ein Alkenyl- oder Alkinylrest, insbesondere ein geradkettiger oder verzweigter, in irgend-

einer geeigneten Stellung verbundener Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest. Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind z.B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy- oder Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome, oder Amino-, insbesondere tert.-Aminogruppen, wie z.B. die oben und unten genannten Gruppen dieser Art. Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in

erster Linie ein mono-, sowie polycyclischer Cycloalkylrest

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mit z.B. bis zu 12 inkl., vorzugsweise 3 bis IG Ringkohlenstoff-, atomen. Er kann auch für einen mono-., sowie polycyclischen Cycloalkenylrest mit z.B. bis zu 12 inkl., vorzugsweise 5 bis Ringkohlenstoffatomen stehen.

In einer cycloaliphatisch-ali- '

phatischen Kohlenwasserstoffgruppe hat der cycloaliphatische · Rest z.B. die obgenannte Bedeutung und steht vorzugsweise für einen mono-, sowie^polycyclischen Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylrest. Der aliphatische Teil eines solchen cycloaliphatisch- ' W aliphatischen Restes ist z.B. ein Alkylen-, vorzugsweise ein Niederalkylen-, sowie ein Alkenylen-, z.B. ein Niederalkenylenrest. In den obigen cycloaliphatischen und cycloaliphatischaliphatischen Kohlenwasserstoffresten können Ring- und Ketten-

« ■

kohlenstoffatome z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl- oder HaIogen-niederalkylgruppen, oder durch die obgenannten freien, verätherten oder veresterten Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Amino-, insbesondere tert.-Aminogruppen substituiert sein.

Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, inkl. der

aromatische Rest einer araliphatischen Kohlenwasserstoffgrup-

pe, ist vorzugsweise ein mono-, sowie ein bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere eine Phenyl-, sowie eine Naphthylgruppe. Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Arylalkyl-, insbesondere ein Aryl-nie-

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deralkyl-, z.B. Phenyl-, sowie Naphthyl-niederalkylrest, sowie auch ein Arylalkenyl-, insbesondere Aryl-niederalkenyl-, z.B. Phenyl-, sowie Naphthyl_Tniederalkenylrest. Der aromatische Kohlenwasserstoffrest, sowie der aliphatische Teil eines araliphatischen Kohlenwasserstoffrestes können z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Reste, sowie durch Nitro- oder Niederalkylendioxygruppen substituiert sein.

Eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, inkl. der entsprechende Teil in einem heterocyclisch-aliphati-. sehen Rest ist in erster Linie eine mono-, sowie bicyclische, mon'oaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe aromatischen Charakters, die z.B. wie die obgenannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann. In heterocyclisch-, aliphatischen Gruppen hat der aliphatische Rest dieselbe Bedeutung wie in einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest.

Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der zusammen mit dem durch diesen substituierten Stickstoffatom eine tert.-Aminogruppe bildet, ist in erster Linie ein Alkylen-, sowie ein Alkenylenrest mit z.B. bis zu 7 inkl. Kettenkohlenstoffatomen. Letztere können z.B. durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein, wobei Substituenten des Stickstoffatoms· z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffatome darstellen; sie können ebenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte

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aliphatischen aromatische oder arallphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sein. In das Stickstoffatom einer tert.-Aminogruppe substituierenden bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind Heteroatome, welche die Kettenkohlenstoffatome unterbrechen, vorzugsweise durch mindestens 2, in erster Linie durch 2-3 Kettenkohlenstoffatome vom Aminostickstoffatom getrennt.

Niederalkylgruppen sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppenj Niederalkenyl- sind z.B. Vinyl-, Allyl- oder Methallyl-, und Niederalkinyl- z.B. Propargylgruppen.

Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Aethoxyr* n-Propyloxy-,'Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppen, und Niederalkenyloxygruppen sind z.B. Vinyloxy- oder AlIyIoxygruppen.

Niederalkylmercaptogruppen sind z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen.

Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von weniger als 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome , können aber auch Jodatome sein.

Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, / Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Adamantylgriippe, eine Cycloalkenylgruppe z.B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 2- oder 3-Cyclohexenylgruppe.

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Eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe ist z.B. ein Cyclopropylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, Cyclopentylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, oder -1,2- oder -1,3-propyl-, Cyclohexylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyi-, oder -1,2- oder -1,3-propyl-, oder Cycloheptylmethylrest, während, ein Cycloalkenylniederalkylrest z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, oder 1-, 2- oder 3-^cydohexenylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthylgruppe darstellt. Eine Cycloalkyl-nieder-' alkenylgruppe ist z.B. eine Cyclopentylvinyl- oder -allyl-, .oder Cyclohexylvinyl- oder -allylgruppe, und eine Cycloalkenyl -niederalkenylgruppe z.B. eine 2- oder 3-Cyclopenfrenyl-• vinyl- oder -allyl-, oder 2- oder 3-Cyclohexenylvinyl- oder -allylgruppe.

Halogen-niederalkylgruppen sind in erster Linie Trifluormethylgruppen·

Ein Naphthylrest kann eine 1-Naphthyl- oder eine 2-Naphthylgruppe darstellen.

Eine Niederalkylendioxygruppe ist in erster Linie

eine Methylendioxygruppe, kann aber auch eine 1,1- oder 1,2-Aethylendioxygruppe darstellen.

Monoazacyclische Reste aromatischen Charakters sind Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder ^-Pyridyl-, sowie Chinolyl- oder Isochinolyl-, z.B. 2- oder 4-Chinolyl- oder 1-Isochinolylgruppen, während monooxacyclische und monothiacyclische Reste aromatischen Charakters z.B. Furyl-, wie 2-Furyl-, bzw. Thienyl-, wie 2-Thienylgruppen darstellen. Entsprechende hetero-

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cyclisch-aliphatische Reste sind z.B. Pyridyl-niederalkyl-, wie 2- oder 4-Picolyl-, Chinolyl-niederalkyl- oder Isochinolylniederalkyl-, wie 2- oder 4-Chinolylmethyl- oder 1-Isochinolylmethyl-, Furyl-niederalkyl-, wie Furfuryl-, oder Thienylniederalkyl-, wie 2-Thenylgruppen.

Sekundäre und tertiäre Aminogruppen sind z.B. N-Niederalkylamino- oder Ν,Ν-Diniederalkylamino-, wie Methylamino-, Dimethylamine-,, Aethylamino-, N-Aethy 1 -N-methylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-, Isopropylamino-, Diisopropylamino- oder Di-n-butylaminogruppen, N-Hydroxy-niederalkyl-amino-, N-Hydroxy-niederalkyl-N-niederalkylamino- oder Ν,Ν-Di-hydroxy-niederalkylaminogruppen, worin die Hydroxygruppe durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, wie 2-Hydroxyäthylamino-, N-2-Hydroxyäthyl-N-methyl-' amino- oder N,N-Di-2-hydroxyäthylaminogruppen, Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppen, worin die Diniederalkylaminogruppe durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, z.B. 2-D1-methylamino-äthylamino-, 2-Diäthylamino-äthylamino- oder 3-Dimethylamino-propylgruppen, Alkylenamino-niederalkylaminogruppen, worin die Alkylenaminogruppe 3-8, vorzugsweise 5-7 ,Ringglieder hat und durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, z.B. 2-Pyrrolidinoäthylamino- oder 2-Piperidino-äthylaminogruppen,

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Oxa- oder Thiaalkylenamino-niederalkylaminogruppen, worin die Oxa-- oder Thiaalkylenaminogruppe.6 Ringglieder hat, wobei die Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind ,und durch mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, z.B. 2-(4-Morpholino)-äthylamino- oder 2-(4-Thiomorpholino)-äthylaminogruppen, oder Azaalkylenamino-niederalkylaminogruppen, worin in der Azaalkylenaminogruppe, die 6-8, vorzugsweise 6 Ringglieder enthält, der Azastickstoff gegebenenfalls, z.B. durch eine Niederalkylgruppe, substituiert ist und diese durch ' mindestens 2, vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, z.B. 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylaminogruppen, Cycloalkylamino- oder N-Cycloalkyl-N-niederalkylamino-, wie Cyclohexylamino- oder N-Cyclopentyl-N-methylaminogruppen, Phenyl-niederalkylamino- oder N-Phenyl-niederalkyl-N-niederalkylamino-, z.B. Benzylamino- oder N-Benzyl-N-methylaminogruppen, Ν,Ν-Alkylenaminogruppen mit 3-8., vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, wie Pyrrolidino-, I,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Aethylpiperidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppen, Ν,Ν-Alkenylenaminogruppen, vorzugsweise mit 5-7 Ringgliedern, wie die 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe, N,N-Azaalkylenaminogruppen mit 6-8, vorzugsweise 6, Ringgliedern, wobei das Azastickstoffatom unsubstituiert oder vorzugsweise, z.B. durch eine gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder- Pyridylgruppe substituiert und

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vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie Piperazino-,. 4-Methyl-piperazino- oder ^- {2-Hydroxyäthy1)-piperaz inogruppen, N,N-Thiaalkylenaminogruppen, vorzugsweise mit 6 Ringgliedern, in welchen das Thiaschwefelatom vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 4-Thiomorpholino- oder 2,6-Dimethyl-4-thiomorpholinogruppen, und insbesondere N,N-Oxaalkylenaminogruppen, vorzugsv/eise mit 6 Ringgliedern, worin das Oxasauerstoffatom vom Aminostickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, v;ie 4-Morpholine~ oder 2,6-Dirnethyl-K-morpholinogruppen.

Die neuen Verbindungen weisen viertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Ausser psychotropen Wirkungen zeigen sie in erster Linie zentraldämpfende, -insbesondere, hypnotisch-sedative Wirkungen, die sich z.B. durch Tierversu-.che unter Verwendung von Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Testtieremittels Dosen von etwa 0,01 g/kg k bis etwa 0,5 g/kg bei oraler oder intravenöser Verabreichung nachweisen lassen. Die neuen Verbindungen können deshalb als zentraldämpfende, insbesondere hypnotisch-sedativ wirksame Verbindungen verwendet werden. Ferner lassen sie sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung .von anderen wertvollen,

insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwenden. Besonders wertvolle zentraldämpfende, insbesondere hypnotisch-sedative Eigenschaften zeigen 3-R₁-5-Rp~^^^m~^- 0xo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j^-d]pyrimidine der Formel

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worin B- einen aliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere Niederalkyl-, oder einen cycloaliphatischen oder cycloalipha-. tisch-aliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere einen Cycloalkyl-niederalkylrest, in welchem der Cycloalkylrest

3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, R₂ für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen Niederalkylrest, sowie einen im monocycIisehen Arylrest gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome,substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und Am eine tert.-Amino-, insbesondere eine N,N-Alkylenaminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, eine am Azastickstoffatom, das von der Aminogruppe durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkylgruppen substituierte Azaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, oder insbesondere eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, worin das Oxasauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome von der Aminogruppe getrennt ist, in erster Linie eine 4-Morpholinogruppe darstellt. Besonders genannt seien das 3j5-DinieT.hyl-6-(4-rnorpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-iGothiazolo[5j^-d]pyrimidin, das 3-Aethy1-5-methyΙο-(h-morpholino)-4-ΟΧΟ-4,5-dihydro-isothiazolol5j^-d]pyrimidin, das 5-Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-3-n-pentyl-4,5-• dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-n-Hexyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazoloC5,4-d]pyrimi-

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BAD ORiGtNAL'

din, das 3-Cyclopentylmeth;£-5-roethyl-6-(4-morpholino)-*-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5.>4-d3 pyrimidin, das 3-Isopropyl-5 methyl-6-f4-morpholino) —4-0X0-4, 5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das jJ-n-Heptyl-S-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, das 3-sek.-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4'_i5-dihydro-isothiazolo [5,4-dJpyrimidin und das 3-n-Propyl-5-methyl-6-(4-marpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, die bei oraler oder intravenöser Verabreichung z.B. an Mäusen, Katzen oder Kaninchen bei Dosen von etwa 0,1 g/kg bis etwa 0,5 g/kg hervorragende sedative und-hypnotische Eigenschaften aufweisen. So zeigen sie z.B. Ataxie an Mäusen im Rotierstabversuch; sie hemmen den poly- und monosynaptischen Reflex in anästhesierten Katzen und vermitteln einen Schutz gegen elektrisch oder durch Metrazol ausgelöste Konvulsionen.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So erhält man sie z.B., wenn man in einem 6-X-4-0xo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, worin X einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest darstellt, X in eine Aminogruppe überführt.

Ein in eine Aminogruppe überführbarer Rest X ist z.B. ein durch eine Aminogruppe austauschbarer Rest, in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vorzugsweise eine Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure (d.h. ein Halogen-, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfon-,'wie starke aromatische

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BAD ORfGINAL

Sulfon-, z.B. Benzolsulfon-, 4-Brombenzolsulfön- oder h-Toluolsulfonsäure, vere.sterte Hydroxygruppe. Der Rest X kann aber auch eine freie oder verätherte Mercapto-, wie eine Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto-, oder eine Aryl-niederalkylmercapto-, z.B.. Benzylmercaptogruppe, ferner eine geeignete verätherte Hydroxy-, wie eine Niederalkoxy-, z.B. Methoxy- oder Aethoxy-, oder eine Aryl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxygruppe, eine Ammoniumgruppe, wie eine Triniederalkylammonium-, z.B. Trimethylammoniumgruppe, eine SuIfonylgruppe, wie eine Niederalkyl-sulfonyl-, z.B. Methylsulfqnylgruppe oder eine Cyangruppe, bedeuten.

Die Ueberführung der obigen Ausgangsstoffe in·die gewünschten Endprodukte wird durch Behandeln' mit Ammoniak oder einem diesen abgebenden Mittel oder mit einem primären oder sekundären Arnin, wenn erwünscht, einem Ueberschuss davon durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur arbeitet.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man ein 5-Amino-(Z, )methylenamino-4-Y-isothiazol, worin Y eine reaktionsfähige, zusammen mit der Gruppe Z. . unter Ringschluss die Ringamidgruppierung bildende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Tautomeres davon ringschliesst, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung, welche in 4-Steilung einen in eine Oxogruppe überführbaren, von dieser verschiedenen Rest aufweist, diesen in die Öxogruppe überführt.

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Eine reaktionsfähige,, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Y ist vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe, in erster Linie eine Carbo-niederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe; sie kann auch eine Cyangruppe sein, Eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Y ist ferner eine gegebenenfalls N-monosubstituierte Carbamoyl-, sowie Thiocarbamoylgruppe.

Die Gruppe Z- ist je nach Art der funktionell ab-

^w gewandelten Carboxylgruppe Y eine stickstoffhaltige oder -freie Gruppe. Letztere ist z.B. eine freie oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto-., wie eine Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, oder Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercaptogruppejbeim Ringschluss bildet eine solche Gruppe zusammen mit einer gegebenenfalls N-monosubstituierten Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe Y die erwünschte Ringamidgruppierung. Eine stickstoffhaltige Gruppe Z, ist z.B. eine gegebenenfalls mo.-.osubstituierte Aminogruppen die beim Ringschluss zusammen mit der

reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carboxylgruppe Y, insbesondere einer veresterten Carboxyl-, sowie einer Cyangruppe, die erwünschte Ringamidgruppierung ergibt.

Der Ringschluss wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels vorgenommen. In einer erhältlichen Verbindung, in welcher die 4-Stellung einen in die Oxogruppe überführbaren Rest enthält, kann dieser in an sich bekannter V/eise^

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vorzugsweise hydrolytisch, eine Iminogruppe z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Säure, wie verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure, eine Thionogruppe z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxyd in Gegenwart, eines . geeigneten Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd, in die Oxogruppe übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden, wenn man eine 4-Amino-(Zp)methylaminocar.bonyl-5-amino-isöthiazolverbindung oder ein Tautomeres davon, worin Zp eine zusammen mit einem Wasserstoffatom abspaltbare Gruppe darstellt, ringschliesst.

Eine Gruppe Zp ist z.B. eine Aminogruppe, sowie eine freie oder insbesondere reaktionsfähige verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie eine Niederalkoxy- oder Niederalkylmercapto-, z.B. Methoxy- oder Methylmercaptogruppe. Eine solche Gruppe wird zusammen mit Wasserstoff, z.B. in der Form von Ammoniak, Wasser oder eines Alkohols oder Mercaptans, abgespalten.

Der-Ringschluss wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondonsationsmittels durchgeführt.

Die cbgenannten Reaktionen werden in bevorzugter Weise in Gegenwart von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln, wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators oder eines Kondensationsmittels, unter erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.

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BADORfGiNAL

Innerhalb des gegebenen Rahmens können in erhältlichen Verbindungen Substituenten ineinander umgewandelt, eingeführt oder abgespalten werden. So kann man in Verbin- ■ düngen mit unsubstituierter 5-Stellung das entsprechende Wasserstoffatom durch einen geeigneten organischen Rest ersetzen, z.B. indem man die freie Verbindung oder ein Salz, insbesondere ein Metall-, wie Alkalimetall-, z.B. Kaliumoder Natriumsalz..davonj. mit einem reaktionsfähigen Ester einer W geeigneten organischen Hydroxylverbindung, insbesondere mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, oder einer entsprechenden Sulfonyloxy-, z.B. ρ-Toluolsulfonyloxyverbindung, bei Verwendung der freien Verbindung Vorzugs-

weise in Gegenwart eines geeigneten basischen Kondensatiohsmittels, umsetzt.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere Säureadditionssalze; Salze werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter V/eise in andere Salze oder in die entsprechenden freien Verbindungen, z.B. durch Behandeln mit Basen, wie Alkalihydrozy-ien, oder reei"eneten Ionenaustauschern, übergeführt werden. Cäureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte, z.B. bei der Reinigung der freien Verbindungen (z.B. durch Ueberführen einer freien Verbindung in ein Salz,

C 0 9 8 2 C / 1 9 3 6 ^BAD O^RIG1NAL

Isolieren des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken (z.B. die Pikrate) verwendet werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie diejenigen mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-,' Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-^ Phenylessig-, Benzoe-, Ψ-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-,2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzol sulfön-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfaminsäuren. Salze mit Säuren, wie den obigen, werden in üblicher WeJjaa-r—z^B-^-dureh Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher, hergestellt.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

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Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Ab-

änderungen des vorliegenden Verfahrens, nach welchen ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsstoff verwendet wird und die restlichen Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach die Reaktionskomponenten unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form ihrer Derivate, wie z.B. ihrer Salze, verwendet werden. Die Erfindung, umfasst ebenfalls verfahrensgemäss erhältliche neue Zwischenprodukte.

Vorzugsweise verwendet man im obigen Verfahren diejenigen Ausgangsstoffe, weiche zu den als bevorzugt beschriebenen Produkten führen.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls neue Ausgangsstoffe, sowie deren Herstellung. Es betrifft dies in erster Linie die e-X-Jf-Oxo-^-dihydro-isothiazolol^iJ-d] pyrimidinverbindungen, insbesondere Verbindungen der Formel

(II)

worin X_Q für ein Halogen-, insbesondere ein Chlor-, sowie Bromatom steht und R, und R die oben gegebene Bedeutung haben,

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die man durch Umsetzen von 6-Hydroxy-4-OXO-4,5-dihydroverbindungen oder den entsprechenden Tautomeren, insbesondere der Formel

f Ν—R

DH

oder Tautomeren davon, mit halogenierenden Mitteln, die eine Hydroxygruppe in ein Halogenatom überzuführen vermögen, wie Phosphorhalogenide oder -oxyhalogenide, z.B. Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, erhält, wobei man.in einer gegebenenfalls als Zwischenprodukt erhältlichen, in 5-Stellung unsubstituierten 4,6-Dihalogeno-isothiazolo[5,4-d] pyrimidinverbindung, wie einer Verbindung der Formel

^Xo

(IV)

das Halogenatom in 4-Stellung, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Ease, wie wässrigem Alkalimetall-, wie Natriumhydroxyd, selektiv zur Hydroxygruppo hydrolysieren kann. Unter Verwendung anderer veresterrvder Mittel kann die Hydroxygruppe in ü-Stellung in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen z.B. durch eine starke organische SuIfonsäure veresterte Hydroxygruppen übergeführt werden.

BAD ORIGINAL

CG982: / 1 9 36

Die obigen Ausgangsstoffe, in welchen X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen z.B. ein Halogenatom, steht, können durch Behandeln mit geeigneten Mitteln,, wie z.B. Alkalimetallverbindungen von Alkoholen oder Mercaptanen, tert.-Aminen, SuIfinsäurealkalimetallsalzen oder Alkalimetallcyaniden, in an sich bekannter Weise in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden, in denen X eine von einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe verschiedene Ψ Gruppe, z.B. eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine Ammoniumgruppe, eine Sulfonylgruppe bzw. eine Cyanogruppe, darstellt, Mercapto-Ausgangsstoffe können auch aus den obgenannten Dioxoverbindungen, z.B. durch Behandeln mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasülfid, erhalten werden; wenn erwünscht, kann die Mercaptoverbindung oder ein Alkalimetallsalz davon durch Behandeln z.B. mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, freie Verbindungen vorteil-, hafterweise in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, veräthert werden. Durch Oxydation einer Mercaptoverbindung mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, kann ferner die entsprechende Sulfonylverbindung gebildet werden.

5-Amino-(Z, ) -methylenarnino-4-Y-isothiazol -Ausgangsstoffe, worin Y eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte,

.· -C C 9820/193 6'

insbesondere veresterte Carboxylgruppe darstellt, und worin Z. eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, die auch ohne isoliert zu werden in situ gebildet werden können, erhält man z.B., wenn man ein ^-Y-S-Amino-isothiazol, worin die Aminogruppe unsubstituiert ist, mit einem Isothioharnstoff, worin das Schwefelatom gegebenenfalls substituiert sein kann, oder einem Tautomeren davon oder einem Salz davon umsetzt. Im Isothioharnstoffreagens stellt eine substituierte Mercaptogruppe vorzugsweise eine verätherte Mercapto-, wie eine Niederalkylmercapto-, besonders Methylmercaptogruppe, dar. Salze des Isothioharnstoffreagens, das, falls die Mercaptogruppe unsubstituiert ist, auch in der Form des entsprechenden Thioharnstoffs verwendet werden kann, sind insbesondere solche mit Mineral-, in erster Linie mit Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure.

4-Amino-(Zp)-methylaminocarbonyl-5-amino-isothiazol-Ausgangsstoffe, in welchen Z_p z.B. für eine Aminogruppe steht,' können durch Behandeln eines 5-Amino-4-isothiazolcarbonsäureesters mit einem Guanidin, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanoats, hergestellt werden, wobei das Ausgangsmaterial ohne isoliert zu werden direkt zum Endprodukt ringschliessen kann.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Medikamente z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sich zur enteralen, z.B.

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oralen, oder parenteralen-Verabreichung eignen und die Aktivstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, z.B. Wasser, Zucker, wie Glukose, Fruktose, Laktose oder Saccharose, Stärken, wie Weizen-, Reis-, Mais- oder Pfeilwurzstärke, Stearylalkohol, Stearinsäure und ihre Salze, wie Magne· siumstearat oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyathylenglykole, oder andere medizinisch verwendbare Trägermaterialien. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Die pharmazeutischen Präparate, welche auch andere therapeutisch verwendbare Substanzen enthalten können, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die neuen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin, z.B'. in Form von veterinärmedizinisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, sowie in der Form von Tierfutter- und Tierfutterzusatzmitteln, wobei die üblichen Streck- und

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Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel zur Anwendung gelangen, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben* Falls nichts anderes angegeben ist, wird jeweils die Menge an Ausgangsmaterial eingesetzt, die gemäss der Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten wird.

BAD ORIGINAL

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Beispiel 1;

Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl~4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j^-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben), 3 g Triäthylamin und 2,5 g Morpholin in 30 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. k Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das J>,5-Dimethyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin der Formel

II

"N 0

F. 129-130°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden:

0 0 9 8 2 0/1936 ·»

Ein Gemisch von 4,5 g-3i5-Dirnethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wird in einem Oelbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft; der Rückstand wird in 10 ml Toluol gelöst und . das Lösungsmittel nochmals unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt; das 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über .wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 2; /

Ein Gemisch von 6-ChIor-3*5-dimethy1-4-oxo-4,5- / dihydro-isothiazolo[5*4-d]pyrimidin, hergestellt nach decr im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol/ ent-

• IJ

haltend 3 g Triäthylamin und 3 g Octahydroazocin, wi#d während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann untrer ver-

'/ mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthyl^ster extrahiert. Die organische Schicht wird .über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der-yftückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chrojuatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Ge-

INSPECTED 009820/1936 .

- 2β -

misch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3.>5~Dimethyl-6-octahydroazocinyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel

r—CH,

P. 95-97 .

Beispiel 3:

Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5i^-d]pyrimidin, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3 g 2,5-Dimethyl-pyrrolidin,wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann.unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd Chromatograph!ert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält das 3*5-Dimethyl-6-(2,5-dimethyl-pyrroli-

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dlno)-4-0X0-^,5-dihydro-isothiazolo[5j^-d]pyrimidin der Formel

F. 109-110 .

Beispiel· 4;

Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-ⁱ!--oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 S Triäthylamin und 3*1 S 2,6-Dimethyl-morpholin, wird während 3 Stünden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über v/asser freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird an 50 g neutralem Alurniniuinoxyd chron:atographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisiert; man erhält das 3*5~D1-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin der Formel

00982 0/1936

Τ V

CH

OH

F. 144-146°.

Beispiel 5'· ■ ■

Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin,, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 S Triäthylamin und J>_t2 g l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aethanol und Aether trituriertj das erhaltene feste Material wird aus einem Gemisch von Aether und Essigsäureäthylester umkristallisiert und man erhält so das 3j5-Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazino]-4-oxo-²)-, 5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidin der Formel

00982 0/1936

P. 143-145 .

Beispiel 6ϊ

Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin, hergestellt nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 30 nil Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 2,5 g Piperidin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mehrmals mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert; das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Man erhält das 3j5-D1-methyl-6-piperidino-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]. pyrimidin der Formel -

N/

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P. 153-135°. Die freie Base wird.durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff in ihr Hydrochloric! übergeführt und das Hydrochlorid aus Aethanol/Aether umkristallisiert, Sein Schmelzpunkt ist l83-l85°.

Beispiel 7:

Ein Gemisch von 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin_J hergestellt nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren, in 30 ml Toluol, enthaltend 3 g Triäthylamin und 3 g 1-Methyl-piperazin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser, behandelt und mit Essigester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und das Eluat mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält das 3.»5-Dimethyl-6-(4-methyl-l-piperazino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d] pyrimidin der Formel ο

009 8 2 0/1936

Beispiel 8:

Ein Gemisch von 5-Aethyl-6-chlor-3-methyl-4-oxo-4,5-dihy2ro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidin (hergestellt nach dem untenstehenden Verfahren), 2 g Triäthylamin und 2 g Mbrpholin in 30 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur.Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chrömatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-Aethyl-3-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,,5-dihydro-isothiazolo[5,4-dJpyrimidin der Formel

P. 125-127°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 9,5 g ^-Carbäthoxy-S-N-carbophenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol und 50 ml einer 40#igen äthanolischen Lösung von Aethylamin wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trock-

009820/1936

ne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält das 5-N-(N-Aethyl-carbamoyl)-amino-4-carbäthoxy-3-methyl-isothiazol, F. 173-175°.

Eine Lösung von 1 g Natrium in 35 ml Aethanol wird mit 8 g 5-N-(N-Aethyl-carbamoyl)-amino-4-carbäthoxy-3-methylisothiazol versetzt und während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Das feste Material wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert] man erhält das 5-Aethyl_r4_J5-dioxo-3-methyl-4,5/6,7*-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, P. l82-l84°.

Ein Gemisch von 4 g 5-Aethyl-4,6-dioxo-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N-Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss in einem Oelbad erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml . Eiswasser behandelt; das erhaltene 5-Aethyl-ö-chlor^-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5i4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

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Beispiel 9;

Ein Gemisch von 5-n-Butyl-6-chlor-3-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5i^-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) in 40 ml Toluol, enthaltend 2,2 g Triäthylamin und 2,1 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-n-Butyl-3-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazoloC5,4-d] pyrimidin der Formel

Jl (CH ) -CH

Jl (CH ) -CH

^H3°l—il ^

F. 98-100°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie . folgt hergestellt werden:

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Eine Lösung von 9 g ^-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol in 25 ml Aethanol wird mit 3*5 g n-Butylamin während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhalt so das 5-N-(N-n-Butyl-carbamoyl)-amino-4-carbäthoxy-3-methylisothiazole F. 152-154°.

' Eine Lösung von 1 g Natrium in 35 ml Aethanol wird mit 7 g 5-N-(N-n-Butyl-carbamoyl)-amino-4-carbäthoxy-3-methyl-isothiazol behandelt und das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Das feste Material wird^: abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält das 5-n-Butyl-4,6-dioxo-3-methyl-) 4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, F. 128-130°.

Ein Gemisch von 4 g 5-n-Butyl-4,6-dioxo-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N-Dimethyl-anilin wird in einem Oelbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueber-_, schuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft; 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und j das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt; das 5-n-Butyl-6-chlor-3-methyl-4-0X0-4,5-dihydro-isöthiazolo[5.»4-d]pyrimidin wird mit Methy-

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ORIGINAL INSPECTED · ·

lenchlorid extrahiert; die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 10;

Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methyl-5-(2-methylphenyl)-4-oxo-4_J5-dihydro-isothiazolo[5i^-d]pyrimidih (hergestellt wie unten beschrieben) und 15 ml Morpholin wird während 3 Stunden . *^;

unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert; man erhält so das 3-Methyl-5-(2-methyl-phenyl)-ö-^l-morpholinoJ-^ dihydrq-isothiazolo[5i^-d]pyrimidin der Formel

νΜλ

F. 190-192°.

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Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von l8 g ^-Carbäthoxy-S-N-carbophenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol und 6 g o-Toluidin wird bei 150° während 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das feste Material mit verdünnter wässriger Essigsäure trituriert und dann abfiltriert. Das Produkt wird aus wässriger Essigsäure umkristallisiert; man erhält das 4-Carbäthoxy-3-methyl-5-N-[N.-(2-methyl-phenyl)-carbamoyl]-amino-isothiazol, F. l80-182°. ■ '

Ein Gemisch von 16 g 4-Carbäthoxy-;3-methyl-5-N-[N-(2-

methy1-phenyl)-carbamoyl]-amino-isothiazol und l60 ml 4-n.

<
wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Ma-' terial gelöst ist. Man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt dann ab und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol kristallisiert; man erhält das 4,6-Dioxo-3-methyl-5-(2-methyl-phenyl)-4,5,6_i,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, F. 263-265°.

Ein Gemisch von 4,5 g 4,6-Dioxo-3-methyl-5-(2-methyl-phenyl)-4_J5i6,7-tetrahydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin, 25 ml Phosphoroxychlorid und 4 ml Ν,Μ-Dimethylanilin wird in einem Oelbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt." Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand

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wird mit 100 ml Eiswasser"behandelt und das 6-ChIor-3-methyl-5-(2-methyl-phenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5.,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 11:

Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methyl-5-(2-methylphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin (hergestellt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren) und ■ 20 ml einer 33#igen äthanolischen Lösung von Dirnethylamin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt •und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert; das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol kristallisiert. Man erhält so das 6-Dimethylamino-3-methyl-5-(2-methyl-phenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel

P. 216-217°.

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Beispiel 12;

Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methyl-4-oxo-5-(3-tri-

-phenyli

fluormethyl^l)-4,5-dihydro-isothiazolo[5*²<--d]pyriinidin (hergestellt wie unten beschrieben) und 30 ml Toluol, enthaltend 1j5 g Triäthylamin und 1,2 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-5-(3-trifluormethyl-phenyl)-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel

P. 194-196°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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Ein Gemisch von.4,5 g 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-methyl-isothiazol und 2,4 g 3-Trifluormethyl-anilin wird bei 150° während 4 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünnter wässriger Essigsäure trituriert. Das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-3-methyl-5-N-[N-(3-trifluormethyl-phenyl)-carbamoyl]-amino-isothiazol, F. 207-210°.

Eine Lösung von 1 g Natrium in 40 ml Aethanol wird mit 10 g 4-Carbäthoxy-3-methyl-5-N-[N-(3-trifluormefhylphenyl)'-carbamoyl]-amino-isothiazol behandelt und das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und das Gemisch angesäuert und filtriert. Der Rückstand wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das •4,6-Dioxo-3-methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin, F. l4l-l46°.

Ein Gemisch von 2,5 g 4,6-Dioxo-3-methyl-5-(3-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d] pyrimidin, 10 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml· N,N-Dimethylanilin wird in einem Oelbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck eingedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und das 6-Chlor-3-

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- 4ο - ·

niethyl-^-οχο-5-(3-trifluormethyl-phenyl)-4,5-dihydro-isothiazolo [5,4-d]pyrimidin mit Methylenchlorid extrahiert; die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 13:

Ein Gemisch von 3-A^ethyl-6-chlor-5-methyl-4-oxo~ k 4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin (hergestellt wie

unten beschrieben), 3 g Triäthylamin und 2,5 S Morpholin in 30 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis.wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat mit Chloroform wird eingedampft und der Rückstand wird aus \ einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Aethyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5>4-d]pyrimidin der Formel

0
I

VSrv

P. 120-121⁰.

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Das oben verwendete Ausgängsmaterial lässt sich wie folgt herstellen:

Ein Gemisch von 26 g Kalium-thiocyanat und 75 ml. trockenes Acetonitril wird bei 10-15° und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 43 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von J>6 g 2-Amino-1 -butencarbonsaureäthylester in 50 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-15° gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 15 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 750 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser' gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert^ man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-pententhioyl)-N-carbophenyl-oxyamin, P. 116°: . "

Eine Suspension von 40 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-pententhioyl)-N-carbophenyl-oxyamin in 80 ml Essigsäureäthylester wird auf 10 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 15 ml Brom in 60 ml Essigsäureäthyiester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn nur ein kleiner Üebersehuss von Brom mit Kaliumjodid-Sfcärfcepapier nachgewiesen werden kann. Dann wird ein Ueberßchuss von Aether zur Lösung gegeben> der Niederschlag wird

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abfiltriert und in Aethanol gelöst und die Lösung mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan kristallisiert^ man erhält so das 3-Aethyl-ⁱl-carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-araino-isothiazol, P. 8I-83 ·

Eine Lösung von 10 g 3-Aethyl-4-carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol in 50 ml Aethanol und 50 ml einer 33#igen äthanolischen Lösung von Methylamin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird ™ unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Aethyl-4-carbäthoxy-5-N-(N-methylcarbamoyl)-amiho~isothiazol, P. I8I-I83 ·

Ein Gemisch von 9 g 3-Aethyl-4-carbäthoxy-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazol und 90 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisierti man · erhält so das 3-Aethyl-4/6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin, F. 2l6-2l8°.

Ein Gemisch von 4,5 g ^-Äethyl-^ö-dlöxo-S-methyl- ^,SjojY-tetrahydro-isothiazolotSi^-dlpyrimidiniäS ml Phosphor-■ oxychlorid und 2,5 ml N, N -Dimethyl anil in wird in einem OeI-bad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Uebex*- sehuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck

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abgedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt und das 3-Aei>hyl-6-chlor-5-methyl-

4-0X0-4,5-dIhydrö-isothiazolo[5,4-d)pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über vrasser-'freiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel l4t

·■ Ein Gemisch von 3-Aethyl-6-chlor-5-(2-phenyläthyl)-4-oxo-4_#5-dihydro-isothiazolo[5f4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) und 40 ml Toluol, enthaltend 2,g Triäthylamin und 1,5 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck 2ur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiertj man erhält so das 3-Aethyl-5-(2-phenylÄfchyl)-6-(4-morpholino)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo t5*4-d]pyrimidin der Formel

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1960990

F. 114-115°. ' .

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 4,8 g3-Aethyl-4-carbä'thoxy-5-N-carbdphenyloxy-amino-isothiazöl (hergestellt wie in Beispiel 13 gezeigt) in 25 ml Aethariol wird mit 2 g 2-Phenyläthylamin versetzt und während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsaureathylester und Hexan kristallisiert. Man erhält so das 3-Aethyl-4-carbäthoxy-5-N-[N-(2-phenyläthyl)-carbamoyl]-amino-isothiazol, P. 159-161°.

Eine Lösung von O,5gNatriüm in 35 ml Methanol wird mit 4,5g 3-Aethyl-4-carbäthoxy-5-N-[N-(2-phenyläthyl)-carbamoyl]-amino-isothiazol versetzt und während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Das FiItrat wird angesäuert und das feste Material abfiltriert, gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 3-Aethy1-4,6-dioxo-5-(2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d] pyrimidin, F. 185-I88⁰;

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Ein Gemisch von, 4 g 3-Aethyl-4,6-dioxo-5-(2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 15 nil . Phosphoroxychlorid und 2 ml Dirnethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser, behandelt und das 3-Aethyl-6-chlor-5-(2-phenyläthyl)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 15;

Ein Gemisch von ö-Chlor^-methyl^-n-propyl-^-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j^-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben), 50 ml Toluol, enthaltend 5 nil Triäthylamin und 4,5 ml Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft^ der Rückstand wird an 50 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-Methyl-6-|4-morpholino)-4-oxo-3-n-propyl-4,5-dihydro-isothiazolo[5_J4-dl

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pyrimidin der Formel

P. 103-105°i

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: ■ ·

* Ein Gemisch von 13*8 g Kaliumthiocyanat und 60 ml trockenes Acetonitril wird bei 10-15° und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 2,6 g Chlorameisensäurephenylester versetzt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 20,9 S 2-Amino-1-pentencarbonsäureäthylester in 40 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-15 gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 15° und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser 'gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aether und ι Hexan trituriert und filtriert; man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-hexenthioyl)-N-carbophenylox"y-amin,welches nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 113-115° schmilzt,

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Eine Suspension von 35 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-hexenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 80 ml Essigsäureäthylester wird auf 10° abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12 ml Brom in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner Ueberschuss von Brom mit Kaliumiodid-Stärkepapier nachgewiesen wird. Dann wird ein Ueberschuss von Aether zur Lösung gegeben; man erhält ein öliges Produkt, welches in 25 ml A-ethanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 250 ml Eiswasser verdünnt. Das organische Material wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand stellt das ^-Carbäthoxy-^-N-carbophenyloxyaraino-3-n-propyl-isothiazol dar und wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Lösung von 20 g des rohen öligen 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-n-propyl-isothiazols in 50 ml Aethanol wird mit 35 ml einer 33$igen äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt. Die Lösung wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-3-n-propylisothiazol, P. 171-173°.

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Ein Gemisch des Obigen 4-Carbäthoxy-5-N-(N-methylr carbamoyl)-amino-3-n-propyl-isothiazols und l4O ml 4-n. wässriges Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert dann an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-5-methyl-3-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, F. °

Ein Gemisch von 8 g ^,ö
4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-cl]pyrimidin, 40 ml Phosphoroxychlorid und 4 ml N,N-Dime"thylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoröxybhlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, 15 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser behandelt; das 6-Chlor-5-methyl-3-n-propyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazöloC5.» 4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel l6:

Ein Gemisch von 6-Chlor-3-isopropyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5i4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) und 15 ml Toluol, enthaltend 1,6 g Triäthyl amin und 1,5 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rück-

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fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird · eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-I^sopropyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5.,4-d3 pyrimidin der Formel

F. 133-135°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt · hergestellt werden:

Ein Gemisch von 6,9 g Kalium-thiocyanat und 20 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-15 und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 11,3 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 10,5 g 2-Amino-3-methyl~l-butenearbonsäureäthylestör in 15 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-15? gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch

BAD ORIGINAL

während weiteren 15 Minuten bei 15° und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 300 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das organische Material wird mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert\ man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-4-methyl-2-pententhioyl)-N-carbophenyloxy-amin, P. XO5-1O7 · ' .

, Ein Gemisch von 13 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-4-methyi~2-pententhioyl)-N-carbophenyioxy--aminimd 25 ml Essigsäureäthylester wird gerührt und auf 10 abgekühlt. Eine Lösung von 4,5 ml Brom in 10 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise zugegeben* bis ein kleiner Ueberschuss Brom nachgewiesen werden kann. Dann wird ein Ueberschuss von Aether zur Lösung gegeben^ das ölige Hydrobromidsalz wird nach Abgiessen des Lösungsmittels isoliert. Der Rückstand wird in Äethanol gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser verdünnt und die Base mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige 4-Carbäthoxy~5-N-carbophenyloxy-amino-3-isopropyl-isothiazol wird in_tder . ο nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Jj^ ' Sine Lösung des .'o.bige:n -.4-Garbäthpxy-5-N-carbophenyl-

Ο oxy-amino-3-isopropyl-ispthiazol.s In 12 jtnl Äethanol wird mit

Γί 9 ml einer 33^ißeⁿ a^^hanpii^chen Löjsung von Methylamin be- Φ hanaeiti das _;Gemisc:h ,wird ,wÄhre.nd 3 ;SJiW#ⁿ unter .RuCjkiiu^ ephitÄt. jDas Lp^wngsjni.fctel „w4x_fd dar^n ujftfcer vermij^der t^m

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ORtQINALlNSPECTEO

verdampft, der Rückstand mit Eiswasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-3-isopropyl-5-N-(N-me thylcarbamoyl)-amino-isothiazol,-P. 208-210°.

Ein Gemisch von 4 g 4-Carbäthoxy-3-isopropyl.-5-N-.(N-methyleaFfearaoyl)-amlno-isothiazol und 40 ml 4-n. wässrigem Natriiimtiydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man erhitzt

während Kelteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem AeifiaLHol umkristallisiertj man erhält so das 4,6-Dioxo-3-isopropyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolot5/^-dl pyrimidin». F. 188-191°.

Ein Gemisch von 2,5 g 4,6-Dioxo-3-isopropyl-5-methyl-4_#5,6_#7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 12,5 ml Phosphoroxyehlorid und 1,25 ml N,N-Dimethylanilin wird während 5 Stnoäen in einem Oelbad unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxyehlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, 5 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Eiswasser behandelt; das ö-Chlor-O-isopropyl^-methyl-¹!-oxo-*!, 5-dihydroisothiazolo[5j4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet -und eingedampft.

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Beispiel 17t

Das 3-n-Butyl-6-chlor-5-methyl-4-oxo-4.,5-dihydroisothiazolo[5_A4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) wird in 150 ml Toluol gelöst und mit 10 ml Triäthylamin und 8 ml Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und Eiswasser zum kalten Rückstand gegeben. Das organische Material wird.mit Essigsäureäthylester w extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, das Benzol -Eluat eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristall!-

siert; man erhält so das 3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro.-isothiazolo[5>4-d]pyrimidin der Formel

-CH₃

, Ν

F. 84-86°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 34 g Kalium-thiocyanat und 85 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-15° unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 60 g Chlorameisensäure -phenylestei behandelt. Nach v/eiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 52 g

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2-Amino-1-hexencarbonsaureathylester in 60 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben;,die Innentemperatur wird bei 10-15° gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 15° und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 1000 ml Wasser ausgegossen und während einer Stunde gerührt; das feste Material wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und dann abfiltriert. Man erhält.so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-heptenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin, P. 115-116 .

Eine Suspension von 48 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-heptenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 90 ml Essigsäureäthylester wird auf 10 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit. einer Lösung von 20 ml Brom in 40 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner Ueberschuss von Brom mit Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen werden kann. Dann werden 400 ml Aether zur Lösung gegeben, das Hydrobromidsalz wird abfiltriert, in 50 ml Aetha-' nol gelöst und mit 500 ml Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5- N-carbophenyloxy-amino-isothiazol,. P. 6.4-65°.

Eine Lösung von 34 g 3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol wird mit 100 ml einer 33#igen äthanolischen Lösung von Methylamin versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und mit 300 ml Eiswasser verdünnt.

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Das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazole F. 171-175°.

Ein Gemisch von 27 g 3-n-Butyl ^-carbäthoxy-S-N-(lime thyl-carbamoyl)-amino-isothiazQl und 250 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man erhitzt während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aetha-

* nol umkris£allisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-4,6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, F. 156-158°.

Ein Gemisch von 16,5 S 3-n~Butyl-4,6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, So ml Phosphoroxychlorid und 8 ml N,N-Dimethylanilin wird in einem Oelbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, - 25 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Eiswasser behandelt; das 3-n-Butyl-6-chlor-5-methyl-4-OXO-4,5-dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

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Beispiel l8t

Ein Gemisch von 2,9 g 3-n-Butyl-6-chior-5-methyl-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5,²*-d]pyrimidin,2,5 ml Triäthyl· amin und 2 g Thiamorpholin in 50 ml Toluol wird während Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Alurainiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-thiamorpholino)-4-0X0-4,5-dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel

O I

F. 95-96°.

Beispiel 19:

Eine Lösung von

4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) in 10 ml Toluol wird mit 0,5 g Triäthylamin und 0,5 s Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden

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unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswässer wird zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Isobutyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel

5\

-CH₃

F. 110-111°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 3 g Kalium-thiocyanat und 10 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-15° unter Rühren innerhalb

^von 10 Minuten tropfenweise mit 6 g Chlorameisensäurephenyl-

ooester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung

°von 5/6 g 2-Amino-4-methyl-l-pentencarbonsäureäthylester in

colO ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur tu

^OTwird unter 15 gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiterer 30 Minuten bei 15° und 60 Minuten bei Zimmer-

temperatur gerührt. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und während 30 Minuten kräftig gerührt. Das organische Material wird mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und abfiltriert; man erhält so das N-p-Amino-2-carbäthoxy-5-methyl-2-hexenthioyl)-N-carbophenyloxyamin, P. 105-110 .

Eine bei 10 gehaltene Suspension von 4 g N-ß-Amino-2-carbäthoxy-5-methyl-2-hexenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 10 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3 ml Brom in 7 ml Essigsäureäthylester behandelt, bis ein kleiner Ueberschuss von Brom mit Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen werden kann. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wird ein Ueberschuss an Aether zugegeben. Das ölige Hydrobromidsalz wird in 10 ml Aethanol gelöst und mit Eiswasser verdünnt. Die freie Base wird mit Aether extrahiert,' die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gekocht und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird zur. Trockne eingedampft und das als öligen Rückstand erhaltene ^-Carbäthoxy-S-N-carbophenyloxy-amino-^-isobutyl-isothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

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Eine Lösung von 3 S des rohen öligen 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-isobutyl-isothiazols in 10 ml Aethanol wird mit 20 ml einer ^y^l^en äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt. Die Lösung wird in einem Oelbad Während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert und abfiltriertj das feste Material wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert und man erhält so das 4-Carbäthoxy-3-isobutyl-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-

ψ amino-isothiazol, P. 18I-I83⁰.

Ein Gemisch von 2 g 4-Carbäthoxy-3-isobutyl-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazol und 20 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man erhitzt währen v/eiterer 5 Minuten. Mach dem Abkühlen und Ansäuern mit Salzsäure wird das feste Material abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-3-isobutyl-5-

P. 142-144°. '

Ein Gemisch von 1,1 g 4,6-Dloxo-3-isobutyl-5-niethyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin, 5 ml Phosphoroxychlorid und 0,5 ml N,N-Dimethyl-anilin wird während 5 Stunden in einem Oelbad unter Rückfluss erhitzt. Der-Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, 10 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird nochmals unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und das 6-Chlor-3-isobutyl- "

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5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 20t
Ein Gemisch von
4,5-dihydro-isothiazolo[5*4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben), 3 g Triäthylamin und 2,5 g Morpholin in 50 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert; man erhält so das 5-Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-3-n-pentyl-4,5-dihydro-isothiazolo[5/4-d]pyrimidin der Formel

0
Ii

F. 68-70°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

'009820/1936

Ein Gemisch von 12,2 g Kalium-thiocyanat und 40 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-15 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 20,2 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung , von 21,4 g 2-Amino-l-heptencarbonsäureäthylester in 30 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Die Innentemperatur wird bei 10-15° gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 15 und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 500 ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Aether und Hexan trituriert und filtriert? man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-octenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin, F. 101-105°.

Eine Suspension von 25,5 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2-octenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 150 ml Essigsäureäthylester wird auf 10° abgekühlt und unter Rühren tropfen-) weise mit einer Lösung von 7 ml Brom in 20 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein kleiner Ueberschuss an Brom mit Kaliumjodid-Starkepapier nachgewiesen wird. Dann wird ein Ueberschuss von Aether zur - Lösung gegeben, das ausgefallene Hydrobromidsalz wird abfiltriert, in Aethanol gelöst und mit Eiswasser verdünnt. Die freie Base wird mit Aether extrahiert, die ätherische Schicht

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wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hexan gekocht und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und das als öliger Rückstand erhaltene 4-Carbäthoxy-5-N-carbQphenyloxy-amino-3-n-pentyl-isothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Lösung von 14 g rohes öliges ^-Carbäthoxy-S-N-carbophenyloxy-amino-3-n-pentyl-isothiazol in 50 ml Aethanol wird mit 35 ml einer 33$igen äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt. Die Lösung wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert und abfiltriert. Das feste Material wird aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N-(N-niethylcarbamoyl)-amino-3-n-pentyl-isothiazole P. l64-166°. ·

Ein Gemisch von 12 g ⁱl--Carbäthoxy-5-N-(N-methylcarbamoyl)-amino-3-^ri-pentyl-isothiazol und 200 ml 4-n, wässrigem Natriumhydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man erhitzt' während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert dann mit Salzsäure an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol-kristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-5-methyl-3-n-pentyl-4,,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[5,4-d3pyrlmidin, P. 128-I30⁰.

Ein Gemisch von 5,5 S 4,6-Dioxo-5-methyl-3-n-pen-

tyl-4,5,6,7~tetrahydro-isothiazolo[5,4~d]pyrimidin, 25 ml

0 0 9820/1936

BAD

Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N>N-Dimethy!anilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, ^N 25 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und das 6-Chlor-5-methyl-4-oxo-3-n~pentyl-4,5-dihydro-isothiazolo[5jⁱi--d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 21;

Eine Lösung von 6-Chlor-3-n-heptyl-5-methy1-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5>^-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben) in 50 ml Toluol wird mit 3 ml Triethylamin und 2,5 ml Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-' Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert j man erhält so das 3-n-Heptyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4_i5-dihydro-isothiazolo[5i4-d]pyrimidin der Formel

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• '(I

Il

CH,- (CH₉) r-n rf^/N—CH,

F. 68-70°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 11 g Kaliumthlocyanat und 40 ml trockenem Acetonitril wird bei 10-15 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 17*1 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 21,3 g 2-Amino-l-nonancarbbnsäureäthylester in 30 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Die Innentemperatur wird bei 10-15° gehalten. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird weitere 15 Minuten bei 15° und dann J50 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 5OO ml Wasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und.das Lösungsmittel teilweise verdampft. Nach Zugabe von Hexan wird das N-O-Amino-2-carbäthoxy-2-decenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin, F. 96-97°, abfiltriert.

Eine Suspension von 16,5 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-

_o 2-decenthioyl)-N-carbophenyloxy-amin in 50 ml Essigsäureäthyl-

ester wird auf 10° abgekühlt und unter Rühren tropfenweise

ο mit einer Lösung von 10 ml Brom in 15 ml Essigsäureäthylester

"-* versetzt. Die Zugabe von Brom wird unterbrochen, wenn ein

cn kleiner Ueberschuss an Brom mit Kaliumjodid-Stärkepapier nachgewiesen wird. Dann wird ein Ueberschuss von Aether zur Lö-

BAD ORIGINAL

sung gegeben, das ausgefallene Hydrobromidsalz wird abfiltriert, in Aethanol gelöst'und mit Eiswasser verdünnt. Die freie Base wird abfiltriert und aus Hexan umkriställisiertj " man erhält so das ^Carbäthoxy-S-N-carbophenyloxy-amino-3-n-heptyl-isothiazol, F. 53-54°.

Eine'Lösung von 8,5 g 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyl-(-5-n-heptyl_/
oxy-aminoM.sothiazol in 50 ml Aethanol wird mit 40 ml einer

n äthanolischen Lösung von Methylamin 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, Eiswasser wird zum Rückstand gegeben, das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält so das ^-C qarbamoyl)-amino-jJ-n-heptyl-isorhiazol, F. I50 .

Ein Gemisch von 9 g 4-Carbäthoxy-5-N-(N-methylcarbamoyl)-amino-3-n-heptyl-isothiazol und 100 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man erhitzt während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-3-n-heptyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d] pyrimidin, F. 130⁰.

Ein Gemisch von 4,5 g 4,6-Dioxo-3-n-heptyl-5-methyl-4,5j6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrirnidin, ^ ml Phosphoroxychlorid und 2,5 ml N,N-Dimethylanilin wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphor-

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oxychlorid wird unter vermindertem Druck verdampft, 20 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt; das 6-Chlbr-3-n-heptyl-5-methyl-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 22;

Ein Gemisch von 6-Chlor-3-^ri-hexyl-5-methyl-ⁱl—oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben), 9 g Triäthylamin und 8 g Morpholin in 200 ml Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird eingedampft, der erhaltene ölige Rückstand wird mit. Hexan trituriert und in einem Eisbad gekühlt. Das feste Material wird abfiltriert und umkristallisiert; man erhält so das 3-n-Hexyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydraisothiazolo[5/4-d]pyrimidin der Formel

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Γ—CH-

•Ν O

P. 57-59°. .

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;

Ein Gemisch von 13 g Kaliumthiocyanat und 50 ml trockenem. Acetonitril wird bei 10-15 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 22 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung von 25 g 2-Amino-l-octen-carbonsäureäthylester in 40 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-15° gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten bei 15° und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 500 ml Vfasser gegossen und während einer Stunde gerührt. Das Produkt wird mit Aether extrahiert,, die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisiert; man erhält so das N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2.-nonen thioyl)-N-carbophenyloxy-amin, F. 105-107 ·

Ein Gemisch von 23 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-2~ nonen thioyl ).-N-carbophenyloxy-amin und 60 ml Essigsäureäthylester wird bei 10° gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 7 wl Brom in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt, bis ein

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kleiner Ueberschuss von Brom nachgewiesen wird. Ein Ueberschuss von Aether wird zugegeben und das ölige Hydrobromid^ salz wird durch Dekantieren des Lösungsmittels abgetrennt und in Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und die Base mit Aether extrahiert; der ätherische Extrakt • wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein öliges Produkt, welches mit 100 ml Hexan gekocht, abfiltriert und gekühlt wird. Man erhält so das 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxyamino-3-n-hexyl-isothiazol, F. 50-52°.

Ein Gemisch von 27 g {l-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-n-hexyl-isothiazol in 50 ml Aethanol wird mit 100 ml einer 33/6igen äthanolischen Lösung von Methylamin behandelt und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird mit Eiswasser trituriert, abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristallisiert; man erhält das 4-Carbäthoxy-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-3-n-hexyl-isothiazol, F. l47-149°.

Ein Gemisch von 30 g 4-Carbäthoxy-5-N-(N-raethylcarbamoyl)-amino-3-n-hexyl-isothiazol und 400 ml 4-n. wässrigem Natriumhydroxyd wird erhitzt, bis das feste Material gelöst ist; man erhitzt während weiteren 5 Minuten. Nach dem Abkühlen und Ansäuern wird das feste Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; man erhält so das 4,6-Dioxo-3-n-hexyl-5-methyl-4,5,6,7-

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tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, P. 127-128°.

Ein Gemisch von ΐβ g 4,6-Dioxo-3-n-hexyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, 80 ml Phosphoroxychlorid und 8 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wird während 5 Stunden in einem Oelbad unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phospharoxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, Toluol wird zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird nochmals unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Eiswasser behandelt, das ölige 6-Chlor-3-n-hexyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin wird ' mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Beispiel 23;

Ein Gemisch von o-Chlor-^-cyclopentylmethyl-S-methyl-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrieben), 3 ml Triäthylamin und 3 nil Morpholin wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben. Das organische Material wird mit Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert, das Benzol-Eluat eingedampft und der

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Rückstand abgekühlt und mit Hexan trituriert; das erhaltene feste Material wird abfiltriert und aus Hexan kristallisiert. Man erhält so das 3-Cyclopentylmethyl-5-methyl-6-(ⁱf-morpholino)-4-oxo-4.,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel

OE

F. 107-109°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 8 g Kaliumthiocyanat und 30 ml · trockenem Acetonitril wird bei 10-15 unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 13*5 g Chlorameisensäurephenylester behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wird eine Lösung' von 13 g 3-Amino-4-cyclopentyl-crotonsaureäthylester in 25 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben; die Innentemperatur wird bei 10-15° gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch während 30 Minuten bei 15° und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird dann in 300 ml Wasser gegossen und . während einer Stunde gerührt und das Produkt mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkri-

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stallisiert; man erhält so das .N-(3-Amino-2-carbäthoxy-4-cyclopentyl-thiocrotonyl)-N-carbophenyloxy-amin, F. 136-138°^

Ein Gemisch von l8 g N-(3-Amino-2-carbäthoxy-4-cyclopentyl-thiocrotonyl)-N-carbophenyloxy-amin und 125 Essigsäureäthylester wird bei 10° gekühlt. Ein Gemisch von 6 ml Brom in 25 ml Essigsäureäthylester wird tropfenweise zugegeben, bis ein kleiner Ueberschuss von Brom nachgewiesen wird. Nach Zugabe eines Ueberschusses von Aether wird das feste Material abfiltriert. Das feste Hydrobromidsalz wird in 20 ml Aethanol gelöst und ein Ueberschuss von Wasser zugegeben; das erhaltene OeI wird mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das ölige 4-Carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-3-cyclopentyl-methyl-isothiazol wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung des oben erhaltenen ^-Carbäthoxy-S-N-carbophenyloxy-amino-^-cyelopentyl-methyl-isothiazole in 50 ml Aethanol wird mit 100 ml einer 33/^igen äthanolischen Lösung von Methylamin während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Aethanol wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit Eiswasser verdünnt. Das feste Material wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol kristalli siertjman erhält so das ^-Carbäthoxy^-cyclopentylmethyl-S-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazol, F. 193-195°·

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Ein Gemisch von 8,5 g ^-Carbäthoxy-^-cyclopentylmethyi-5-N-(N-methyl-carbamoyl)-amino-isothiazol wird mit 1 g Natrium, gelöst in 50 ml Aethanol, versetzt und dann während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck verdampft, 100 ml Eiswasser werden zum Rückstand gegeben, das Gemisch wird vorsichtig schwach angesäuert und dann filtriert. Das feste Material wird aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-Cyclopentylmethyl-4,6-dioxo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin,

F. 151-153°

Ein Gemisch von 6,5 g 3-Cyelopentyl-methyl-*l·,6-

36 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml N,N-Dimethylanilin wird in einem Oelbad während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an* Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem. Druck abgedampft, 15 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben

und das Lösungsmittel wird nochmals unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt; das 6-Chlor-3-cyclopentyl-methyl-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

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• . Beispiel 24:

Ein Gemisch von 3-n-Butyl-6-chlor-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo[5j4-d]pyrimidin (hergestellt wie unten beschrie-" ben) und 25 ml Toluol, enthaltend 1 ml Triäthylamin und 1,5 g Morpholin, wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, Eiswasser wird zum kalten Rückstand gegeben und das organische Material wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält ein festes Material, welches aus Aethanol kristallisiert, das 3-n-Butyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin der Formel

Il

/Sh

ergibt, F. 223-225°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10 g J>-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-N-carbophenyloxy-amino-isothiazol wird mit 200 ml einer äthanolischen Ammoniaklösung versetzt, während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und ab-

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filtriert. Der abfiltrierte Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert; man erhält.so das 3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-N-carbamoyl-amino-isothiazol, F. 272-275°.

Ein Gemisch von 15 g 3-n-Butyl-4-carbäthoxy-5-N-carbamoyl-amino-isothiazol und 250 ml 2-n. wässrigem Natrium-· hydroxyd wird bis zur Lösung erhitzt; man kocht während weiteren 5 Minuten, kühlt und säuert an. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-n-Butyl-K,6-dioxo-4,5_i6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,^-d]pyrimidin,,P. 280-282°.

Das obige 3-n-Butyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-" isothiazoloüSj^-djpyrimidin wird mit 25 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Ν,Ν-Dimethylanilin während 5 Stunden .unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft 15 ml Toluol werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel nochmals verdampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wird zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und verdampft. Man erhält so das ölige J-n-Butyl-^o-dichlor-isothiazolol^^-d] pyrimidin, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Ein Gemisch von 5 g 3-n-Butyl-4,6-dichlor-isothiazolo[5j^-d]pyrimidin, 125 ml 1-n. wässrigem Natriumhydroxyd und Ko ml Tetrahydrofuran wird während K Stunden, bei Zimmer-

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temperatur gerührt. Die Lösung wird rasch abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das gelbe, feste Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan kristallisiert; man erhält so das 3-n-Butyl-6-chior-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin, P. 163-165°. , ,

Beispiel 25

Ein Gemisch von 3,3 g 6-Chlor-3,5-dimethyl-4-oxo-P 4,5-dihydre-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, 2,5 g 2-Methoxy-äthylamin und 3 g Triäthylamin in 30 ml Toluol wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser behandelt, mit 2-n wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält das 3,5-Dimethyl-6-(ß-methoxy-äthylamino-)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin der Formel 0

CH-

N - CH

N NH- CH^ - CH - O - CH

p, 190 - 192⁰.

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Beispiel 26

Das wie unten beschrieben hergestellte 3-Methyl-6-chlor-^Jl-oxo-5-(3-pyridyl)-ⁱl,5-dihydrb-isothiazolo[5i¹t-d] pyrimidin wird in 30 ml Toluol mit 1 ml Triethylamin und ■ 1 ml Morpholin 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsaureäthylester verteilt, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedämpft. Das zurückbleibende OeI wird in benzolischer Lösung über eine kurze Aluminiumoxyd-Säule chromatographiert. Das Benzol-Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aether trituriert.Das feste Material wird aus einer Mischung von Essigsaureäthylester und Hexan umkristallisiert und man erhält das 3-Methyl-5-(3-pyridyl)-6-(4-morpholino)-¹l-oxo-ⁱl,5-dihydro-isothiazole»15»4-d] pyrimidin der Formel

Il

CH.

IT

S N

F. 171-17¹»⁰.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 4,5 g 3-Methyl-4-carbäthoxy-5-N-

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carbophenyloxy-amino-isothiazol· und 1,5 g 3-Amino-pyridin wird 30 Minuten auf 100° erhitzt. Das so erhaltene feste Material wird mit Hexan digeriert und filtriert. Durch Umkristallisation aus verdünntem Aethanol erhält man N-(3-pyridyl)-N' -(3-methyl-4-carbathoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff vom F. 244-246.°.

8 g N-(3-pyridyl-)-N^f-(3-methyl-4-carbäthoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff werden zu einer Lösung von 1 g Natrium in 50 ml Aethanol gegeben und 1 /2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Aethan'ol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand_wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Aethanol umkristallisiert. Man erhall; das 3-Methyl-5-(3-pyridyl)-4,6-dioxo-ⁱl,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidin, P. 330-332°, 'das zwei Mol Kristallwasser enthält.

Eine Mischung von 4 g 3-Methyl-5-(3-pyridyl)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5.»4-d]pyrimidin, 30 ml

Phosphoroxychlorid und 10 g Phosphorpentachlorid wird auf einem Oelbad l8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der überschuss an Phosphoroxychlorid wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit zerkleinertem Eis .behandelt. Darauf wird bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-

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net und eingedampft. Man erhält das 3-Methyl-6-chlor-4-oxo-5-(3-pyridyl )-4,5-dihydro-isothiazolo[5*4-d]pyrimidin.

Beispiel 27 .

Das wie unten beschrieben hergestellte 3-Methyl-6-chlor-4-oxo-5-(3-pieolyl)-4,5-dihydro-isothiazolo[5.,ⁱUd] pyrimidin wird in 35 ml Toluol mit 2 ml Triäthylamin und 3 ml Morpholin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Chloroform-Lösung über eine kurze Aluminiumoxyd-Säule chromatographiert. Das Chloroform-Eluat wird zur Trockne eingedampft und das OeI mit Chlorwasserstoff und Isopropanol behandelt. Das feste Hydrochlorid wird aus einer Mischung aus Aethanol und Aether umkristallisiert und man erhält das 3-Methyl-5-(3-picolyl)-6-(4-morpholino)-4-oxo-4_i5-dihydro-isothiazolo[5j^-d]pyrimidinhydrochlorid der Formel

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HCl ,

S N

F. 245-250°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 9 g 3-Methyl-4-carbäthoxy-5-N-oarbophenyloxy-amino-isothiazol in 50 ml Aethanol und 3 g 3-Picolylamto werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Aethanol unter vermintertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben und das feste Material abfiltriert. Es wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Man erhält N-(3-picolyl)~N'-(3-methyl-ⁱi-carbäthoxy-5-isothiazolyl)-harnstoff vom F. 172-174°.

7 g N-O-picolyli-N'-D-methyl^-carbäthoxy^-isothiazolyl)-harnstoff werden zu einer Lösung von 0,7" g Natrium in 35 ml Aethanol gegeben und 1 /2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Aethanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Methyl-5-(3-picolyl)-'4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin, P.250-252°.

Eine Mischung von 4 g 3-Methyl-5-(3-picolyl)-4,6-

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dioxo-¹l,5j6,7-tetrahydro-Isothiazolo[5iⁱt-d]pyrimidin, 20 ml Phosphoroxychlorid und 200 ml Dimethylanilin wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Phosphoroxychlorid wird darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit zerkleinertem Eis behandelt. Darauf wird bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Methylchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,· über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Methyl-6-chlor-ⁱt-oxo-5-(5-picolyl)-4,5-dihydro-isothiazolo[5,¹i-d]pyrimidin.

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Beispiel 28 ;

Tabletten, enthaltend O,05 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 5000 Tabletten);

3- n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpho-

lino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d] pyrimidin 250 g

Maisstärke 650 g

Talk . 70 g

Magnesiumstearat - 30 S

Destilliertes Wasser . q.s.

Das 3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5>4-d]pyrimidin und 500 g der Maisstärke
werden gut miteinander vermischt und mit einer aus. 150 g Maisstärke und 300 g destilliertem V/asser bereiteten Paste behandelt. Die
Masse wird gut durchgeknetet, granuliert und bei 45 getrocknet.
Ein Gemisch des Talks und des Magnesiumstearats wird zum Granulat gegeben und mit diesem gut; vermischt. Das Granulat wird in Tabletten von 0.2 g Gewicht verarbeitet.

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Claims (8)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Απι1ηο-4-οχο-Λ,5-dihydro-isothiazoloES^-dJpyrimidinen und Tautomeren davon, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 6-X-4-0xo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d] pyrimidin, worin X einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest darstellt, X in eine Aminogruppe überführt, oder ein 5-Amino-(Z,)methylehamlno-4-Y-isothiazol, worin Y eine reaktionsfähige, zusammen mit der Gruppe Z. unter Ringschluss die Ringamidgruppierung bildende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Tautomeres davon ringsehliesst, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung, welche in 4-Stellung einen in eine Oxogruppe überführbaren, von die-. ser verschiedenen Rest aufweist, diesen in die Oxogruppe überführt, oder eine 4-Amino-(Z₂)methylaminocarbonyl-5-amino- ; isothiazolverbindung oder ein Tautomeres davon, worin Z₂ eine zusammen mit einem Wasserstoffatom abspaltbare Gruppe darstellt, ringschliesst,. und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Ver-. bindung Substituenten ineinander umwandelt, einführt oder abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. " .·

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rest X einen durch eine Aminogruppe austausch baren Rest darstellt.

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt.

4. , Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3.» dadurch gekennzeichnet, dass X eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

5· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie oder verätherte Mercaptogruppe darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine verätherte Hydroxygruppe darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Ammoniumgruppe darstellt.

8. ' Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Sulfonylgruppe darstellt.

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9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Cyangruppe darstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Ammoniak oder einem ammoniakabgebenden Mittel oder mit einem primären oder sekundären Amin behandelt.

11. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine veresterte Carboxylgruppe darstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Cyangruppe darstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine gegebenenfalls N-monosubstituierte Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe darstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ eine gegebenenfalls monosubstituierte Aminogruppe darstellt.

15. "Verfahren nach Anspruch 1 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass Z, eine freie oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt.

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16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 12 und 14, ■ dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche in 4-Stellung eine Iminogruppe enthält, diese durch Behandeln mit wässriger Säure in eine Oxogruppe überführt. ·

17. Verfahren' nach einem der Ansprüche 1, 13 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbin-

fc dung eine Thionogruppe in 4-Stellung durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxyd in Gegenwart eines Oxydationsmittels in die Oxogruppe überführt.

l8*. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z₂ eine Aminogruppe oder eine freie oder reaktionsfähige verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11-18,

" dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Kondensationsmittels ringschliesst.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19* dadurch gekennzeichnet, dass ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsstoff verwendet wird und die restlichen Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch, gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form ihrer Derivate verwendet werden.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest substituiert ist und die 5-Stellung unsubstituiert oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest,· worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder Tautomere davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch I₁ worin die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und die 5-Stellung gegebenenfalls die im Anspruch 22 genannten Substituenten aufweist, und eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-allphati- . sehe', aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste ·

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oder einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Kettenkohlenstoffatome durch Heteroatome unterbrochen sein können, als Substituenten aufweist, Tautomere davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

2k. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

A-R₂

(I)

Am

worin R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, Rp für einen aliphatischen oder einen im monocyciischen Aryl-, rest gegebenenfalls substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und Am für eine tertiäre Aminogruppe steht, oder Tautomere davon oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2h oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R, einen Niederalkylrest oder einen Cycloalkyl-nieder-

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alkylrest, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält,, bedeutet, R₂ einen Niederalkylrest oder einen im monocyclischen Arylrest gegebenenfalls durch Ni'ederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Am für eine N,N-Alkylenaminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, eine am Azastickstoffatom, das von der AmI-* nogruppe durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkylgruppen substituierte Azaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, oder eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, worin das Oxasauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome von der Aminogruppe getrennt ist, darstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 24 oder Salze davon herstellt, worin R. die im

•L ■ ι

Anspruch 25 gegebene Bedeutung hat, R₂ für eine Niederalkylgruppe und Am für eine Morpholinogruppe steht·

27· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3*5-öimethyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo£5,^-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.

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28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aethyl-5-methyl-6-(4-morpholine·)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt. '

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-3-n-pentyl-4,5-dihydro-isothiazolo[5/4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche- 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-ⁿ-Hexyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.«

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cyclcpentylmethyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt. -

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33· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-IsoprQpyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin oder Sal2e davon herstellt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch

gekennzeichnet, dass man 3-n-Heptyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-sek.Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-n-P*Opyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5₄4-d]pyrimidin oder Salze davon herstellt.

37· Das in den Beispielen I-25 beschriebene Verfahren«

3.8. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-36 erhältlichen Verbindungen.

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39» Die nach dem Verfahren der Beispiele I-25 erhältlichen Verbindungen.

'40. . 6-Amino-4-oxo-4,5-dihydro-isothläzolo[5,4-d]pyrimidine.

4l. Verbindungen gemäss Anspruch 40, worin die 3-Stellung durch- einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser-Stoffrest substituiert ist und die 5-Stellung unsubstituiert ist oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heteroeyelisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter hat, aufweist.

42. Verbindungen gemäss Anspruch 4ö;, worin die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten aliphatischen, eycl©aliphatischen oder eyeloaliphatisehaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und die 5-Stellung gegebenenfalls die im Anspruch 38 genannten Substituenten aufweist, und eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe gegebenenfalls substituierte aliphatischen cycloaliphatische ₄ cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder einen gegebenenfalls substituierten bivalenten aliphatischen Kohlen-

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wasserstoffrest, in welchem die Kettenkohlenstoffatome durch Heteroatome unterbrochen sein können, als Substituenten aufweist.

Verbindungen der Formel

(I)

worin R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R_p für einen aliphatischen oder einen im monocyclischen Arylrest gegebenenfalls substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und Am für eine tertiäre Aminogruppe steht.

44. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 43 , worin R. einen Niederalkylrest oder einen Cycloalkyl-niederalkylrest, Worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, R_p einen Niederalkylrest oder einen im monocyclischen Arylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Am für eine N,N-Alkylenaminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, eine am Azastickstoffatom, das von der Aminogruppe durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, gegebenen-

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ORIGINAL INSPECTED

falls durch Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkylgruppen substituierte Azaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, oder eine Oxaalkylenaminogruppe mit 6 Ringgliedern, worin das Oxasauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome von der Aminogruppe getrennt ist, darstellt.

45. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 43.» worin R₁ die im Anspruch 44 gegebene Bedeutung hat, Rp für eine Niederalkylgruppe und Am für eine Morpholinogruppe steht.

46. 3,5-Dimethyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo[5j4-d]pyrimidin.

47. 3,5-Dimethyl-6-octahydroazocinyl-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo[5>4-d]pyrimidin.

48. 3,5-Dimethyl-6-(2,5-dimethyl-pyrrolidino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

^ 9. 3,5-Dimethyl-6-(2,6-dimethyl-4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

5°. 3,5-Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazino]-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

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OfUGlNAL INSPECTED

51. 3,5-Dimethyl-6-piperidino-4-oxo-4,5-dihydro-iso-■-.hiazolo[5.»4-d]pyrimidin. .

52. 3,5-Dimethyl-6-(4-methyl-1-piperazino)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5i4-d]pyrimidin.

53. 5-Aethyl-3-methyl-6-(4-morpholino)-4-0X0-4,5^1-hydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin.

54. 5-n-Butyl-3-methyl-β-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin.

55. 3-Methyl-5-(2-methyl-phenyl)-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5*4-d]pyrimidin.,.

56,- 6-Dimethylamino-3-methyl-5-(2-methyl-phenyl)-4-

oxo-4_J5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

57. 3-Methyl-o-(4-morpholino)-4-oxo-5-(3-trifluorraethyl-

phenyl)-4_J5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

58 . 3-Aethyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazoloC5,4-d]pyrimidin.

. 3-Aethyl-5-(2-phenyläthyl)-6-(4-raorpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5*4-d]pyriraldin.

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60. 5-Methyl-6-^-morpholino)-4-oxo-3-n-propyl-4,5-dihydro-isothiazolo[5j4-d]pyrimidin.

61. 3-I^sopropyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

62. · 3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

3-n-Butyl-5-methyl-6-(4-thiamorpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

64.. 3-Isobutyl-5-methyl-6-(4-morpholinb)-4-0X0-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

65. ■ 5-Methyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-3-n-pentyl-4_<,5-dihydro-isothiazolo[5/4-d]pyrimidin.

66. 3-n-Heptyl-5-methyl-6-(4-morphollno)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5i4-d]pyrimldin.

67. 3-Ii-Hexyl-5-raethyl-6- (4-morpholino) -4-oxo-4,5- dihydro-isothiazolo[5#4-d]pyrimidin.

68. 3-Cyclopentylraethy^-5-methyI-6-C4-Inorpholino)-4-OXO-4, S-dihydro-isathiazololS, 4-

69. 3-n-Butyl-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydroisothiazolo[5*^-d]pyriraidin.

70. 3,5-Dimethyl-6-(ß-methoxy-äthylamino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

71. 3-Methyl-5-(3-pyridyl)-6-(4-morpholino)-4-oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

72. 3-Methyl-5-(3-picoly1)-6-(4-morpholino) -4 -oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5»ⁱ*-d]pyrimidin.

73. Tautomere der Verbindungen gemäss Ansprüchen HO-te.

7*j. Die Verbindungen gemäss Ansprüchen ²IO- 73 in freier

Fora ·

75. Salze der Verbindungen gemäss Ansprüchen 40-73·

76. Nicht-toxische Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 40-73.

77. 6-X-4-Oxo-4,5-dihydro-isothiazolo[5,4 -dlpyrimidin, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe dar stellt« oder Tautomere davon·

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γ8. Verbindungen gemäss Anspruch 77j worin die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest substituiert ist und die 5-Stellung unsubstituiert oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest aromatischen

Charakters oder einen heterocycliseh-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder Tautomere davon. ·

79. Verbindungen gemäss Anspruch 77, worin die 3- · Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten, gesättig« ten aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, und die 5-Stellung gegebenenfalls die im Anspruch 78 genannten Substituenten aufweist, oder Tautomere davon. .

80. Verbindungen der Formel

⁸I

Il

(II) ,

worin X_Q ein Halogenatom darstellt, R einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreet darstellt und R₂ für einen aliphatischen oder einen im monocyclisehen Arylrest gegebenenfalls substi-

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ORiGINALINSPECTED

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tuierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.

81. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 80, worin R einen Niederalkylrest oder einen Cycloalkyl-niederalkylrest, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Rp einen Niederalkylrest oder einen im monocyclischen Arylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatome substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

82. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 80, worin R. die im Anspruch 8l gegebene Bedeutung hat, R_ für eine Niederalkylgruppe und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

83- 4,6-Dihalogeno-isothiazolo[5,4-d]pyrimidin.

84. Verbindungen gemäss Anspruch 83, worin die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest substituiert ist.

85. Verbindungen gemäss Anspruch 83* worin die 3-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten, gesättig-

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ten aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist.

86. Verbindungen der Formel

(IV)

worin X für ein Halogenatom steht und FL einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellt.

87. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 86,

worin X für ein Chlor- oder Bromatom steht und worin R. ο 1

einen Niederalkylrest oder einen Cycloalkyl-niederalkylrest, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet.

88. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

89. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der Verbindungen der Ansprüche 40- 7²I und 76 zusammen mit einem Trägermaterial.

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