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DE1808425C - 3 Oxo 17beta hydroxy 17 alpha (but 2 myl> 13 beta C tief 1 bis C tief 3 alkyl gona 4,9,11 tnene - Google Patents

3 Oxo 17beta hydroxy 17 alpha (but 2 myl> 13 beta C tief 1 bis C tief 3 alkyl gona 4,9,11 tnene

Info

Publication number
DE1808425C
DE1808425C DE1808425C DE 1808425 C DE1808425 C DE 1808425C DE 1808425 C DE1808425 C DE 1808425C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
triene
gona
deep
ynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Noisy Ie See Muller Georges Dr Nogent sur Marne Pierdet (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Publication date

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Description

[η der britischen Patentschrift 1 048 231, der österreichischen Patentschrift 252 473, der belgischen Patentschrift 644 138 sowie der USA.-Patentschrift 3 257 278 sind in ganz allgemeiner Form die 3-Oxo- und 3-Oximino-gona-4,9,l 1-triene, insbesondre die in 17ii-Stellung substituierten Derivate beschrieben. Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen in 17«-Stellung eine charakteristische But-2'-inyl-Gruppe auf; sie besitzen gegenüber dem bekannten 17(i-Äthinylderivat wesentlich bessere progestomimetische Eigenschaften bei gleichzeitiger Abwesenheit östrogener Nebenwirkungen.
Die Erfindung betrifft 3-Oxo-17p'-hydroxy-17«-(but-2'-inyl)-13/i-Cr bis -Cj-alkyl-gona-^ll-triene der allgemeinen Formell:
17-oxo-gona-4,9,l 1-trien der allgemeinen Formel
= O
R|VON=i
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ίο darstellt und R™ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, und dabei ein 3-Oximido-13/i-R-17(i-(but-2'-inyl)-17/i-hydroxygona-4,9,ll-trien der allgemeinen Formel
OH
CH2-C=C-CH3
CH2-C=C-CH3
(D
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr intensive hormonale Aktivität. Sie besitzen insbesondere eine starke progestomimetische Wirkung, die derjenigen der bereits bekannten anderen 13[i,\7<i-Dialkyl-gonatriene deutlich überlegen ist.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein besonderes Interesse besitzen, seien die folgenden genannt:
- das 3-Oxo-17<i-(but-2'-inyl)-17fi-hydroxy-östra-4,9,11-trien;
- das 3-Oxo-13fi-äthyl-17«-(but-2'-inyl)-17/<-hydroxy-gona-4,9,11-trien.
Das aktuelle, große therapeutische Interesse an Verbindungen mit gleicher Wirkung wie das Progesteron ist bekannt. Sie werden insbesondere verwendet: entweder als progestative Substanzen zur Kompensation der Unzulänglichkeiten der Luteinsekretion bei der Frau, und um eine merkliche Besserung verschiedener endokriner Funktionsstörungen junger Frauen oder bezüglich der Psyche der Frau in der Menopause herbeizuführen; oder als Anti-androgen zur Blockierung der gonadotropen Hypophysensekretion (LH) und gegen Störungen, die an eine testikulare Überfunktion gebunden sind.
Sie finden unter anderem eine besonders wichtige Anwendung als Mittel zur Schwangerschaftsverhütung ohne endokrine oder hypophysäre Folgen. Verabreicht man sie in sehr schwachen Dosen (0,1 bis 0,5 mg) täglich, so ziehen sie erhebliche Änderungen, des pH-Wertes und der Konsistenz des Cervicalschleimes sowie der Tropliizilät des Endometrums nach sich. Deswegen ist es möglich, sie ohne Beimischung östrogener Substanzen und ohne großen Einfluß auf das Hormongleichgewicht zu verabreichen.
Diese Eigenschaften sind nur starken Progesto· &> mimetika eigen,
Darüber hinaus ist zu beachten, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine bemerkenswerte hypophysenhemmende Wirkung besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel t können «5 dadurch hergestellt werden, daß man ein Metall-ibut-2-inylHerivat, in dem das Metall Magnesium, Zink oder Aluminium ist. mit einem 3-Oxlmido-13/?-R-erhält, in der R und RIV die vorgenannten Bedeutungen besitzen, letzteres einer sauren Hydrolyse unterwirft und ein 3-Oxo-13/*-R-17a-(bi.'t-2'-inyl)-17/ihydroxy-gona-4,9,11-trien der allgemeinen Formel
OH
CH2-C=C-CH3
isoliert, in der R die obengenannte Bedeutung besitzt. Das Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden: das Metall-(but-2-inyl)-derivat ist ein Halogenid des (But-2-inyl)-magnesiums, wie das Chlorid, Bromid oder Jodid des But-2-inylmagnesiums; die saure Hydrolyse wird mit Hilfe einer organischen Säure, wie Glyoxylsäure, durchgeführt.
Beispiel 1
3-Oxo-17a-(but-2'-inyl)-17^-hydroxy-östra-4,9,11-trien
Stufe A
3-Oximido-17u-(but-2'-inyl)-17/?-.hydroxyöstra-4,9,11-trien
Man mischt unter Rühren 5 g Magnesium, 20 mg QuecksilberillJ-chlorid und 0,2 cm3 l-Broin-2-butin in 10 cm3 Äther; nachdem die Reaktion angesprungen ist, fügt man langsam eine Lösung von 9,31 g 1-Brom-2-butin in 70 cm3 Äther bei Raumtemperatur hinzu und rührt noch 1 Stunde und 30 Minuten weiter.
Zur oben erhaltenen Magnesiumlösung gibt man eine Lösung von 1,981 g 3-Oximido-i7-oxo-östra-4,9,11-trien in 25 cm3 Tetrahydrofuran, fügt 35 cm3 Tetrahydrofuran zu und rührt 17 Stunden lang bei Raumtemperatur; man gießt die Reaktionsmischung in eine Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man gewinnt 3,4 g amorphes Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit einem Benzol-Äthylacetatgemisch (7:3) reinigt, man erhält 1,46g der 17a-(Sut-2'-inyl)-Verblndung, die man so wie sie ist
in der folgenden Stufe verwendet. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite atur nicht beschrieben.
Das l-Brom-2-butin ist von P e t r ο v, Journal de Chimie Generale Sovietique, 1323, 25 (1955), durch Einwirkung von Phosphortribromid auf But-2-in-l-ol hergesteilt worden.
Das Ausgangsprodukt 3-Oximido-17-oxo-östra-4, 9,11-trien kann nach dem in der französischen Patentschrift 1 426 077 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Stufe B
3-Oxo-17it-(but-2'-inyl)-17/Miydroxyöstra-4,9,H-trien
15
Man löst unter Stickstoff 700 mg 3-Oximido-17.i-(but-2'-inyl)-17,'i-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien in 3,5 cm3 Aceton mit 30% Wasser, fügt 700 mg Glyoxylsäure hinzu und rührt 20 Stunden lang bei Raumtemperatur; man gibt Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert unter Vakuum bis zur Trockne; man gewinnt 0,770 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Kieselgel, Eluieren mit einem Äther-Petroläther-Gemisch (1:1) und Anteigen in Äther reinigt; man erhält 196 mg 3-Ox-. -17a-(but-2'-inyl)-17/Miydroxyöstra-4,9,11-trien, Fp. = 1600C, das man aus Benzol umkristallisiert.
Das 3-Oxo-17a-(but-2'-inyl)-17/i-bvdroxy-östra-4,9,11-trien hegt in Form eines festen gelben Produktes vor, das in Alkohol und Chloroform löslich ist, mäßig löslich ist in Benzol und in Wasser unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt, auf dem Kofler-Block bestimmt, liegt bei 166' C. Sein Dreh vermögen ist [«1 = - 103° ± 2,5 (c = 0.6%, Äthanol).
Analyse: C22H26O2= 322,43.
Berechnet ... C 81,95, H 8,13%; gefunden ... C 81,8, H 8,4 %.
UV-Spektrum:
).max bei 238 bis 239 ηΐμ.
Inflexion um 270 πΐμ,
/m„ bei 341 bis 342 ΐημ, f = 30 000.
IR-Spektrum:
Anwesenheit von.OH bei 3535cm"1, Anwesenheit einer Trienon-Struktur.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
3-Oxo-13/?-äthyl-17n-(but-2'-inyl)· 170-hydraxy gona-4,9,11-trien
Stufe A
3-Oximido-13/i-äthyl-17a-(but-2'-inylM7/J-hydfoxygona-4,9,11-trien
Man trägt 17 g Magnesium in 35 emJ Äther ein, gibt 60 mg Quecksilber(ll>chlorid und 0,6 cm3 Butinylbromid, dann eine Lösung von 33 g Butinylbfomid in 250 cm* Äther hinzu, man hält die Innentemperatur auf ungefähr +200C; man rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang, dann gibt man eine Lösung 7.105 b 3·Oximido- 13/f-äthyl- 17-oxo-gona-
4o 4,9,1 1-trien (erhalten gemäß dem in der belgischen Patentschrift 679 368 beschriebenen Verfahren) in 250 cm3 Tetrahydrofuran hinzu; man gibt 30 cm3 Tetrahydrofuran zu und rührt 18 Stunden lang bei Raumtemperatur; man gibt eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man erhält 15,350 g 3 - Oximido - 13/( - äthyl -17« - (but -T- inyl) -17/1 - hydroxy-gona-4,9,11-trien, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-Oxo-13,;-äthyl-17«-(but-2'-inyl)-17/i-hydroxygona-4,9,11-trien
Man trägt 13 g 3-Oximido-13/i-äthyl-17rx-(but-2'-inyl)-17/f-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien in 28 cm3 Aceton und 12 cm3 Wasser ein, fügt 7 g Glyoxylsäure hinzu und rührt 72 Stunden lang bei Raumtemperatur und unter Inertatmosphäre; man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; der Rückstand wird durch Chromatographie am Kieselgel, Eluieren mit einem Benzol-Äthylenacetat-Gemisch (7:3) und Absaugen aus eiskaltem Isopropyläther gereinigt; man gewinnt 1,42 g 3 - Oxo -13/ί - äthyl -17α - (but - T- inyl) -1 Ίβ - hydroxy östra-4,9,11-trien.
Das 3-Oxo- 13/i-äthyl- 17it-(but-2'-inyl)- Πβ-hydroxy-gona-4,9,11-trien präsentiert sich in Form eines festen farblosen Produktes, löslich in Alkohol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt, auf dem Kofler-Block bestimmt, liegt bei 13TC. Sein Drehvermögen ist [„]£■■ = -88°(c = 0,5%, Äthanol).
Analyse für solvatisiertes Produkt: HO SSO^
45 Berechnet
gefunden
C 81,92, H 8,46%; C 81,5 , H 8,4 %.
55 UV-Spektrum (Äthanol):
Am„bei 239 ηΐμ EH = 155
Inflexion um 271 πΐμ Ε|* = 101
kmax bei 341 πΐμ EH = 850 , « 28 600
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Wie oben bereits ausgeführt, besitzen die Produkte der allgemeinen Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine erhebliche progestomimelische Wirkung und eine bemerkenswerte hypophysenhernmende Aktivität.
Sie können verwendet werden zur Behandlung von Amenorrhöen,Hypermenorrhöeß,Metrorrhagien,Me· norrhagien, Sterilität, Fehlgeburt, allen hyperfolliku· linischen Manifestationen, nervösen und psychischen Symptomen, die damit verbunden sind, von Anzeichen von Hypogalaktie und auf allgemeinere Art zur Behandlung von allen Störungen, die mit einem Mangel von Luteohormon verbunden sind.
Andererseits können sie auf Grund ihrer hypophysenhemmenden Aktivität zur Behandlung des
Prostataadenoms, der Hyperandrogenie, der Akne und des Hirsutismus verwendet werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I werden oral, perlingual, transkutan oder rektal angewendet.
Die geeignete Dosierung liegt zwischen 0,t mg und 50 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und der therapeutischen Indikationen.
Versuchsbericht
I. Progestomimetische Aktivität
Diese Aktivität wurde nach dem Test von C 1 a u b e r g untersucht, wobei die Resultate in VlacPhaj'.-Einheiten gemessen werden. Die Produkte werden auf oralem Weg verabreicht. Man bestimmt die zur Erzielung eines MacPhail-Werts von 2 erforderliche Mindestdosis. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Produkte
Minimaldosis
1 (in ··) für einen
Mac Phail-Wert
von 2
3-Oxo-l Tyy
4.9,11-tnen (bekannt)
25
zwischen
500 und 2500
■etwa 100
zwischen
5 und 10
10
35
iyyathinyl
13/i-äthyl-gona-4,9,11-trien (bekannt)
3-Oxo-l 7ff-hydroxy-17f<-(but-2'-iny])-östra-4,9,ll-trien (erfindungsgemäß}
3-Oxo-l 7/i-hydroxy-17«-(but-2 '-iny I)-13/i-äthyl-gona-4,9,l 1-trien (erfindungsgemäß)
II. Uterotrope Aktivität
(Test von Rubin)
Die Verabreichung von 3-Oxo-17,-y-hydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9,l 1-trien während 3 Tagen in einer . täglichen Dosis von 50 ·,· an noch nicht ausgewachsene Mäuse verursacht eine Gewichtssteigerung des Uterus. Das 3- Oxo - llfi- hydroxy- 17« -(but - 2'- inyl)-östra-4,9,11-trien und das entsprechende 13/i-Äthylgonatrien weisen bei subkutaner Verabreichung während 3 Tagen an nocf; nicht ausgewachsene Mäuse keine uterotrope Aktivität auf. Die Butinylderivatc zeigen im Gegenteil bei demselben Test eine antiöstrogene Wirkung. Tatsächlich inhibieren sie die Gewichtszunahme des Uterus, wenn sie gleichzeitig mit östradiol verabreicht werden.
So ergibt 3-Oxo-13/i-äthyJ-17f/-hydroxy-17.i-bu·· tinyl-gona-4,9,11-trien bei seiner Verabreichung in Gesamtdosen von 3,3 ;■ und 10 γ zusammen min 0,27 ■/ östradiol an Mäuse eine Verringerung des Uterusgewichts von 42 bzw. 66% gegenüber den Kontrolltieren, die nur östradiol erhalten haben. Beim 13-Methylderivat beträgt die Gewichtsverringerung des Uterus 50% bei einer Dosis von 10 ;·.
III. Schlußfolgerung
Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen besitzen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine pro-· gestomimetische Aktivität, die üei von östrogene^ Nebenwirkungen ist.

Claims (4)

, Patentansprüche:
1.3- Oxo - 17,; - hydroxy -17« - (but - T- inyl) 13/i-C,-bis C3 - alkyl -gona -4,9,11-triene der allgemeinen Formel
R OH
CH2-C=C-CH3
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3 - Oxo-17«-(but-2'-inyl)-17/i-hydroxy-ostra-4.9.11-trien als Wirkstoff.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3 - Oxo-13/i-äthyl-17«-(but-2'-inyI)-17/(-hydroxy-gona- 4,9,11-trien als Wirkstoff.

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