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DE1801312C - 2 (4 biphenylyloxy) -heptanoic acid, its alkali and alkaline earth salts and these compounds fertilize the medicinal products they contain - Google Patents

2 (4 biphenylyloxy) -heptanoic acid, its alkali and alkaline earth salts and these compounds fertilize the medicinal products they contain

Info

Publication number
DE1801312C
DE1801312C DE1801312C DE 1801312 C DE1801312 C DE 1801312C DE 1801312 C DE1801312 C DE 1801312C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
biphenylyloxy
alkali
heptanoic acid
alkaline earth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
German (de)
Original Assignee
J R Geigy AG, Basel (Schweiz)
Publication date

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Description

Die Erfindung betrifft die 2-(4-Biphenylyloxy)-he pt ansäure und ihre Alkali- und Erdalkalisalze mit wertvollen pharmakologischcn Eigenschaften, sowie Arzneimittel, die diese Säure oder i ire Salze enthalten.The invention relates to 2- (4-biphenylyloxy) -he pt anic acid and its alkali and alkaline earth salts with valuable pharmacological properties, as well as drugs containing this acid or its salts.

Die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure der Formel I,The 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid of the formula I,

CH2- CH2 — CH2 — CH2 — CH3 CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3

CH — CO — OH (I)CH - CO - OH (I)

und ihre Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht beschrieben worden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Säure und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen läßt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach F ο 1 c h , J. Biol. Chem., 226, S. 497 (1957). Die Triglyceride werden nach Kessler und L e d e r e r , Technicon Symposia, Bd. I (1965), und das Cholesterin nach Block et al., Technicon Symposia, Bd. I (1965), mit einem automatischen Analysiergerät bestimmt. and their alkali and alkaline earth salts have not yet been described. As has now been found to own this acid and its salts have valuable pharmacological properties. They particularly show hypolipemic Effectiveness in the broad sense, which z. B. in lowering cholesterol and triglyceride levels can be detected in the blood and liver after repeated oral administration to male rats. the The serum and liver lipids are extracted according to F o 1 c h, J. Biol. Chem., 226, p. 497 (1957). The triglycerides are according to Kessler and L e d e r e r, Technicon Symposia, Vol. I (1965), and the cholesterol according to Block et al., Technicon Symposia, Vol. I. (1965), determined with an automatic analyzer.

Die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihre Alkali- und Erdalkalisalze .',eichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie. 2- (4-Biphenylyloxy) -heptanoic acid and its alkali and alkaline earth salts. ', are further calibrated long residence time in plasma and low toxicity. They are suitable for oral and rectal administration in mammals for the treatment of hyperlipemic conditions such. B. Hypercholesterolemia.

Zur Herstellung der 2-(4-BiphenyIyIoxy)-heptansäure und ihrer Alkali und Erdalkalisalze hydrolysiert man ein funktionelles Derivat derselben, setzt gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Säure frei und/oder führt eine erhaltene Säure oder, durch doppelte Umsetzung, direkt das zunächst erhaltene Salz in ein bzw. ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz über. Als funktioneile Derivate der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure eignen sich beispielsweise deren Ester der allgemeinen Formel H,Hydrolyzed to produce 2- (4-BiphenyIyIoxy) -heptanoic acid and its alkali and alkaline earth salts if a functional derivative thereof is used, the acid is obtained from a salt obtained, if desired free and / or leads an acid obtained or, by double conversion, directly the initially obtained Salt into one or another alkali or alkaline earth salt. As functional derivatives of 2- (4-biphenylyloxy) heptanoic acid are, for example, their esters of the general formula H,

s—Oso

CHa—CK2-CH2-CH2-CH3 CH a -CK 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

CH-CO-O-R1 (II)CH-CO-OR 1 (II)

in welcher R1 einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niederen Alkylrest, .den Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeutetin which R 1 is a hydrocarbon radical, in particular a lower alkyl radical, denotes the cyclohexyl, phenyl or benzyl radical

Ferner kommen z. B. auch die Nitrile, Amide und niederen Imidoalkylester in Betracht. Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wäßrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen. Aus den dabei zunächst erhaltenen Alkalisalzlösungin der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure kann man ent-Furthermore come z. B. also the nitriles, amides and lower imido alkyl esters into consideration. The hydrolysis takes place, for example, by heating in alkanolic liquids or aqueous-alkanolic alkali hydroxide solutions. From the initially obtained alkali salt solution in the 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid can be

weder durch Einengen bzw. Eindampfen und Umkristallisieren direkt das entsprechende reine Alkalisalz gewinnen oder zunächst die Säure freisetzen, anschließend z. B. durch Umkristallisation reinigen und gewünschtenfalls wiederum in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführen. Funktionelle Derivate der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure lassen sich ferner auch in saurem Medium ζ. B. durch Erwärmen in einem Gemisch von 60 bis 7O°/Oiger- Schwefelsäure oder in alkanolischer-wäßriger Salzsäure, in die freie Säure überführen.neither by concentration or evaporation and recrystallization directly win the corresponding pure alkali salt or first release the acid, then z. B. purify by recrystallization and, if desired, convert it into another alkali or alkaline earth salt. Functional derivatives of 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid can also be used in an acidic medium ζ. B. by heating in a mixture of 60 to 70 ° / O iger sulfuric acid or in alkanolic aqueous hydrochloric acid, converted into the free acid.

Die Ester der allgemeinen Formel II wie auch die entsprechenden Nitrile, Amide und niederen Imidoalkylester sind ihrerseits neue Verbindungen. Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel II setzt manThe esters of the general formula II as well as the corresponding nitriles, amides and lower imidoalkyl esters are themselves new connections. To prepare the esters of the general formula II, one uses

»5 ein Alkalisalz des p-Phenylphenols mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 2-Hydroxy-heptansäureesters der allgemeinen Formel III,»5 an alkali salt of p-phenylphenol with a reactive one Derivative of a 2-hydroxy-heptanoic acid ester of the general formula III,

CH2 — CH2 — CH2 — CH2 — CH3
HO — CH — CO — O — R1 (III)
CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3
HO - CH - CO - O - R 1 (III)

in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.in which R 1 has the meaning given under formula I. in a suitable solvent, such as. B.

in Äthanol bei dessen Siedetemperatur oder in Dimethylformamid bei 40 bis 1300C, vorzugsweise 60 bis 900C, um. Das benötigte Alkalisalz des p-Phenylphenols kann als solches eing:setzt oder vor der Reaktion in situ, in Äthanol z. B. mittels des entsprechenden Alkaliäthylats oder in Dimethylformamid mit Hilfe eines geeigneten Alkalihydrids, insbesondere Natrium- oder Lithiumhydrid, hergestellt werden.in ethanol at its boiling point or in dimethylformamide at 40 to 130 ° C., preferably 60 to 90 ° C., to. The required alkali salt of p-phenylphenol can be used as such: or before the reaction in situ, in ethanol z. B. by means of the corresponding alkali ethylate or in dimethylformamide with the aid of a suitable alkali hydride, especially sodium or lithium hydride.

Als reaktionsfähige Derivate von 2-Hydroxyheptansäureestern der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise Halogenide, d. h. Ester von 2-Halogenheptansäure, sowie Arensulfonsäure- und Alkansulfonsäurederivate, wie 2-(4-Toluolsulfonyloxy)- und 2-Methansulfonyloxy-heptansäureester, in Betracht. Einzelne derartige Verbindungen, z. B. der 2-Bromheptansäureäthylester, sind bekannt; weitere sind analog den bekannten Verbindungen und/oder entsprechenden Derivaten von niedrigeren Alkansäuren herstellbar. Analog den reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich auch reaktionsfähige Ester des 2-Hydroxyheptansäurenitrils, z. B. das bekannte 2-Brom-heptansäurenitril, mit Alkalisalzen des p-Phenylphenols umsetzen. Das erhaltene Nitril der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure wird entweder direkt zur Säure hydrolysiert oder gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in das entsprechende Amid oder einen niederen Imidoalkylester bzw. dessen Hydrohalogenid, d. h. in weitere, für die Hydrolyse zur 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure bzw. deren Salzen geeignete Ausgangsstoffe umgewandelt.As reactive derivatives of 2-hydroxyheptanoic acid esters of the general formula III are, for example, halides, d. H. Esters of 2-haloheptanoic acid, as well as arenesulfonic acid and alkanesulfonic acid derivatives, such as 2- (4-toluenesulfonyloxy) and 2-methanesulfonyloxy-heptanoic acid esters, into consideration. Individual such compounds, e.g. B. the 2-bromoheptanoic acid ethyl ester, are known; others are analogous to the known compounds and / or corresponding Derivatives of lower alkanoic acids can be prepared. Analogous to the reactive esters of compounds of the general formula III can also be reactive esters of 2-Hydroxyheptansäurenitrils, z. B. the well-known 2-bromo-heptanoic acid nitrile, react with alkali salts of p-phenylphenol. The received Nitrile of 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid is either hydrolyzed directly to the acid or if desired in a manner known per se into the corresponding amide or a lower imidoalkyl ester or its Hydrohalide, d. H. in others for the hydrolysis to 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid or its salts converted into suitable starting materials.

Das Nitril und das Amid der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäurc lassen sich im weiteren auch ausgehend von niederen (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-cyanessigsäure-alkylestern, deren Herstellung weiter unten er-The nitrile and the amide of 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acidc can also be started from lower (4-biphenylyloxy) -n-pentyl-cyanoacetic acid alkyl esters, whose production is described below

läutert ist, herstellen. Durch partielle Hydrolyse mit wäßrig-aikanolischer Kalilauge oder Natronlauge beiis purified, to produce. By partial hydrolysis with aqueous-aicanolic potassium hydroxide solution or sodium hydroxide solution

der ungefähr äquimolaren Menge einer wäßrigen oder mäßig erhöhten Temperaturen und nachfolgendes An-the approximately equimolar amount of an aqueous or moderately elevated temperature and subsequent

alkanolischen Alkalihydroxidlösung, Ansäuern und säuern erhalten. Vorzugsweise erhitzt man ein funk-Alkanolic alkali hydroxide solution, acidification and acidification obtained. It is preferable to heat a radio

Decarboxylieren erhält man das gewünschte NitriL tionelles Derivat der genannten Dicarbonsäure, be«-Decarboxylation gives the desired nitrile derivative of the dicarboxylic acid mentioned.

Beim Erhitzen der genannten substituierten Cyanessig- 5 spielsweise einen der bereits erwähnten niederen Di-When heating the substituted cyanoacetic acid mentioned, for example, one of the lower di-

säurealkylester mit überschüssiger alkanolischer Al- alkylester oder Nitrilalkylester sowie z. B. auch dasacid alkyl esters with excess alkanolic alkyl alkyl esters or nitrile alkyl esters as well as z. B. also that

kalilauge und Ansäuern entsteht das Monoamid der Dinitril, mit einer wasserhaltigen Mineralsäure, wobeiPotassium hydroxide solution and acidification creates the monoamide of dinitrile, with a water-containing mineral acid, whereby

substituierten Malonsäure, gegebenenfalls im Gemisch die durch Hydrolyse entstehende Dicarbonsäure untersubstituted malonic acid, optionally mixed with the dicarboxylic acid formed by hydrolysis

mit der freien, substituierten Malonsäure und der als den Reaktionsbedingungen unmittelbar zur 2-(4-Bi-with the free, substituted malonic acid and as the reaction conditions directly to the 2- (4-Bi-

Endprodukt gewünschten 2-(4-Biphenylyloxy)-heptan- xo phenylyloxy)-heptansäure decarboxyliert wird. AlsEnd product desired 2- (4-biphenylyloxy) -heptan-xo phenylyloxy) -heptanoic acid is decarboxylated. When

säure der Formel I. Durch Decarboxylieren erhält man wasserhaltige Mineralsäure verwendet man beispiels-acid of the formula I. By decarboxylation, water-containing mineral acids are obtained, for example

das Amid der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure bzw. weise 60- bis 70°/oige Schwefelsäure oder im ge-the amide of the 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid or example 60 to 70 ° / o by weight sulfuric acid or in the overall

ein Gemisch derselben mit der freien Säure, das gleich schlossenen Gefäß auch konzentrierte Salzsäure, dera mixture of these with the free acid, the vessel closed at the same time also concentrated hydrochloric acid, the

wie das reine Amid in das einheitliche Endprodukt über- ein organisches, wasserlösliches oder mit Wasserlike the pure amide into the uniform end product via an organic, water-soluble or with water

geführt werden kann. 15 mischbares Lösungsmittel von geeignetem Siedepunkt,can be performed. 15 miscible solvent with a suitable boiling point,

Nach einem zweiten Verfahren stellt man die z. B. Essigsäure, beigefügt sein kann.
2-(4-BiphenylyIoxy)-heptansäure und ihre Alkali- und Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 2-(4-Bi-Erdalkalisal e her, indem man ein funktionales Deri- phenylyloxy)-heptansäure und ihrer Alkali- und Erdvat der (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-malonsäure, ins- alkalisalze besteht darin, daß man ein Alkalisalz des besondere einen niederen Dialkylester, ferner einen 20 p-Phenylphenols mit einem Salz eines reaktionsfähigen niederen Nitrilalkylester oder das Dinitril, mit einer Derivats der 2-Hydroxyheptansäure umsetzt, geanorganischen oder organischen Base bis zur Abspal- wünschtenfalls aus dem erhaltenen Salz der 2-(4-Bitung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt phenylyloxy)-heptansäure die Säure freisetzt und/oder und gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Salz der gewünschtenfalls die letztere oder, durch doppelte Um-2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure die Säure freisetzt 35 setzung, direkt das zunächst erhaltene Salz in ein Al- und letztere oder das zunächst erhaltene Salz in ein kali- oder Erdalkalisalz überführt. Die Umsetzung Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise wird vorzugsweise in einem Lösungs- bzw. Verdünerhit7t man (4-Biphenylyloxy)-n-pentylmalonsäure-di- nungsmittel, z. B. in einem niederen, gegebenenfalls alkylester mit überschüssiger alkanolischer Alkali- wasserhaltigen Alkohol, wie Äthanol oder Butanol, lauge, z. B. mit methanolischer Kalilauge, einige 30 oder in Dimethylformamid bei einer Temperatur von Stunden unter Rückfluß. Die Umwandlung der Nitril- etwa 8O0C bis Siedetemperatur des Reaktionsmediums alkylester und des Dinitrils wird analog, aber unter durchgeführt. Die Bildung der als unmittelbare Reenergischeren Bedingungen, z. B. mit längeren Reak- aktionskomponenten benötigten Salze aus dem freien tionszeiten und/oder bei höherer Temperatur im ge- p-Phenylphenol bzw. der freien Säure erfolgt vorzugsschlossenen Gefäß durchgeführt. 35 weise in situ, z. B. durch Zusatz eines Alkalialkoholats,
According to a second method, the z. B. acetic acid, may be added.
2- (4-BiphenylyIoxy) -heptanoic acid and its alkali and alkaline earth salts -Biphenylyloxy) -n-pentyl-malonic acid, ins- alkali salts consists in the fact that an alkali salt of the particular lower dialkyl ester, furthermore a 20 p-phenylphenol with a salt of a reactive lower nitrile alkyl ester or the dinitrile, with a derivative of 2-hydroxyheptanoic acid converts, inorganic or organic base up to the splitting if desired from the obtained salt of 2- (4-biting of the equimolar amount of carbon dioxide heated phenylyloxy) -heptanoic acid liberates the acid and / or and, if desired, from the obtained salt of the latter or, if desired, by double um-2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid releases the acid, directly convert the salt initially obtained into an Al and the latter or the salt initially obtained into a potassium od he transferred alkaline earth salt. The conversion to alkali or alkaline earth salt. For example, (4-biphenylyloxy) -n-pentylmalonic acid thinning agent, e.g. B. in a lower, optionally alkyl ester with excess alkanolic alkali water-containing alcohol, such as ethanol or butanol, lye, z. B. with methanolic potassium hydroxide solution, some 30 or in dimethylformamide at a temperature of hours under reflux. The conversion of the nitrile about 8O 0 C to the boiling point of the reaction medium alkyl ester and the dinitrile is carried out analogously, but below. The formation of the more immediate reenergic conditions, e.g. For example, salts from the free tion times required with longer reaction components and / or at a higher temperature in the p-phenylphenol or the free acid are carried out in a preferably closed vessel. 35 wise in situ, e.g. B. by adding an alkali alcoholate,

Die niederen Dialkylester, die Nitril-alky'e iter und eines Alkalihydroxide bzw. Alkalihydrids, je nachdem, das Dinitril der (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-malonsäure ob als Reaktionsmedium ein wasserfreies Alkanol, ein sind, wie diese Säure selbst, neue Verbindungen. Sie wasserhaltiges Alkanol bzw. Dimethylformamid verlassen sich beispielsweise analog den Estern der all- wendet wird. Als reaktionsfähige Ester der 2-Hydroxygemeinen Formel III durch Umsetzung von Brom- 40 heptansäure kommen z. B. Halogenide, Arensulfon- oder Chlor-n-pentyl-malonsäuredialkylestern oder -cy- säureester und Alkansulfonsäureester in Frage; als anessigsäure-alkylestern oder dem Brom-n-pentyl-ma- bekannte Beispiele seien die 2-Bromheptansäure und lonsäurenitril mit Alkalisalzen des p-Phenyl-phenols, die 2-Chlor-heptansäure genannt,
z. B. in siedendem absolutem Äthanol, herstellen. Die Als gewünschtenfalls herzustellende Salze der hierzu benötigten Brom- bzw. Chlorverbindungen 45 2-(4-BiphenylyIoxy)-heptansäure kommen zur Verwerden beispielsweise durch Halogenierung analog wendung als therapeutische Wirkstoffe allgemein solche entsprechenden, bekannten Verbindungen mit niedri- in Frage, deren Kation in den in Betracht kommenden gerer Alkylgruppe, z. B. dem Brom-n-butyl-malonsäure- Dosierungen keine oder aber eine erwünschte biolodiäthylester (J. Am. Chem. Soc, 44, S. 1578 bis 1581 gische Eigenwirkung besitzt und deren Löslichkeit im [1922]), hergestellt. 50 Magen- und Darminhalt eine ausreichende Resorption
The lower dialkyl esters, the nitrile alky'e iters and an alkali hydroxide or alkali hydride, depending on whether the dinitrile of (4-biphenylyloxy) -n-pentyl-malonic acid is an anhydrous alkanol as the reaction medium, like this acid itself, new connections. They rely on water-containing alkanol or dimethylformamide, for example, analogously to the esters that are commonly used. As reactive esters of the 2-hydroxy common formula III by reaction of bromine 40 heptanoic acid come z. B. halides, arenesulfonic or chloro-n-pentyl-malonic acid dialkyl esters or -cycyl esters and alkanesulfonic acid esters in question; Examples of known anacetic acid alkyl esters or bromo-n-pentyl-ma are 2-bromoheptanoic acid and ionic acid nitrile with alkali metal salts of p-phenylphenol, 2-chloro-heptanoic acid,
z. B. in boiling absolute ethanol. The salts, if desired, of the bromine or chlorine compounds required for this purpose, 2- (4-biphenylyIoxy) -heptanoic acid, can be used, for example, by halogenation, analogously to use as therapeutic agents, generally those corresponding, known compounds with low, whose cations are in the eligible lower alkyl group, e.g. B. the bromo-n-butyl-malonic acid dosages no or a desired biolodiethyl ester (J. Am. Chem. Soc, 44, pp. 1578 to 1581 gische own effect and their solubility in [1922]), produced. 50 gastric and intestinal contents sufficient absorption

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der 2-(4-Bi- gewährleistet. Salze, die diesen Anforderungin nichtA third process for the preparation of the 2- (4-Bi- guarantees. Salts that do not meet this requirement

phenylyloxy)-heptansäure und ihrer Alkali- und Erd- entsprechen, aber z. B. gut kristallisieren, können ge-phenylyloxy) -heptanoic acid and its alkali and earth correspond, but z. B. crystallize well, can

alkalisalze besteht darin, daß man die (4-Biphenylyl- gebenenfalls im Verlaufe der Reindarstellung derAlkali salts consists in that the (4-biphenylyl- if necessary in the course of the pure preparation of the

oxy)-n-pental-malonsäure oder ein saures Salz der- Säure oder von andern Salzen nützlich sein. Als Salzeoxy) -n-pental-malonic acid or an acidic salt of the acid or other salts may be useful. As salts

selben mit einer anorganischen oder organischen Base, 55 der erfindungsgemäß herstellbaren 2-(4-Biphenylyl-same with an inorganic or organic base, 55 of the 2- (4-biphenylyl-

insbesondere ein Monoalkalisalz derselben, bis zur oxy)-heptansäure eignen sich die Alkalisalze, wie dasin particular a monoalkali metal salt thereof, up to oxy) -heptanoic acid, the alkali metal salts, like that, are suitable

Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid Kaliumsalz, das Lithiumsalz und, vor allem, das Na-Elimination of the equimolar amount of carbon dioxide, the potassium salt, the lithium salt and, above all, the sodium

erhitzt und die bei Verwendung der freien Dicarbon- triumsalz, ferner Erdalkalisalze, wie das Calciumsalz,heated and when using the free dicarbon trium salt, also alkaline earth salts, such as the calcium salt,

säure erhaltene Säure gewünschtenfalls in ein Alkali- das Magnesiumsalz. Die Herstellung der Salze erfolgtAcid obtained acid, if desired, into an alkali metal salt. The salts are produced

oder Erdalkalisalz überführt. Beispielsweise erhitzt 60 im allgemeinen durch Zusammengeben von Säure undor alkaline earth salt transferred. For example, 60 is generally heated by adding acid and

man die genannte Dicarbonsäure auf Temperaturen Base in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methans!,one said dicarboxylic acid at temperatures base in suitable solvents, such as methane!

zwischen 130 und 2000C, bis die Kohlendioxident- .gegebenenfalls Abfiltrieren ausgefallener Salze oderbetween 130 and 200 0 C, until the carbon dioxide. If necessary, filtering off the precipitated salts or

wicklung beendet ist. Die 2-(4-Biphenylyloxy)-malon- Eindampfen der Salzlösungen. An Stelle von freienwinding is finished. The 2- (4-biphenylyloxy) -malon- Evaporation of the salt solutions. Instead of free

säure wird beispielsweise durch Hydrolyse ihrer nie- Basen können auch entsprechende, lösliche Carbonate,acid is produced, for example, by hydrolysis of its never-bases can also correspond to soluble carbonates,

deren Dialkylester oder von entsprechenden Nitril- 65 z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat,their dialkyl esters or of the corresponding nitrile 65 z. B. sodium or potassium carbonate or bicarbonate,

alkylestern, d. h. (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-malon- verwendet werden. Ferner lassen sich Salze, die im ver-alkyl esters, d. H. (4-biphenylyloxy) -n-pentyl-malon- can be used. Furthermore, salts that are

säure-dialkylestem bzw. (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl- wendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind,acid dialkyl esters or (4-biphenylyloxy) -n-pentyl- used solvents are relatively sparingly soluble,

cyanessigsäure-alkylestern, mit alkanolischer oder auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzescyanoacetic acid alkyl esters, with alkanolic or by double conversion of another salt

5 65 6

der Säure mit einem geeigneten Salz der Base her- schichtchromatogramm außer der Säure nur nochthe acid with a suitable salt of the base layer chromatogram apart from the acid only

stellen. Spuren an Säureamid zu sehen.) Die Reaktionslösungput. Traces of acid amide can be seen.) The reaction solution

Die 2-(4-BiphenyIyloxy)-heptansä.tre und ihre Al- wird mit 2n-Salzsäure angesäuert, das Äthanol imThe 2- (4-BiphenyIyloxy) -heptansä.tre and its Al- is acidified with 2N hydrochloric acid, the ethanol in

kali- und Erdalkalisalze werden, wie vorstehend er- Vakuum verdampft und die wäßrige Phase ausgeäthertPotash and alkaline earth salts are evaporated in vacuo, as above, and the aqueous phase is extracted with ether

wähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen 5 und der Äther zweimal mit Wasser gewaschen. Nachthinks it is administered orally or rectally. The daily 5 and the ether washed twice with water. To

Dosen bewegen sich zwischen 50 und 500 mg für er- dem Trocknen mit MgSO4 erhält man aus der Äther-Doses range between 50 and 500 mg for drying with MgSO 4 is obtained from the ether

wachsene Patienten. Geeignete Doseneinhdtsformen, phase die rohe 2-(4-Biphenyl>loxy)-heptansäure, diegrown patients. Suitable can unit forms, phase the crude 2- (4-biphenyl> loxy) -heptanoic acid, the

wie Dragees, Tabletten, Suppositorien enthalten als aus einem Gemisch Benzol/Benzin umkristallisiertsuch as dragees, tablets, suppositories contain as recrystallized from a benzene / gasoline mixture

Wirkstc? vorzugsweise 10 bis 250 mg, z. B. 50 oder wird, Schmp 115 bis 116°C.Are you? preferably 10 to 250 mg, e.g. B. 50 or will, m.p. 115 to 116 ° C.

ICO mg der Säure oder eines Alkali- oder Erdalkali- io Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(4-Biphenylyl·ICO mg of the acid or an alkali or alkaline earth metal used as starting material 2- (4-biphenylyl ·

salzes. oxy)-heptansäurenitril wird wie folgt hergestellt:salt. oxy) -heptanoic acid nitrile is produced as follows:

Iη Doseneinhehsformen für die perorale Anwendung b) In einem mit Rührer, Rückflußkühler, Tropfliegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen trichter und Kaliumhydroxid enthaltenden Trocken-10 und 90%. rohr versehenen Rundkolben werden 57,0 g (0,5 Mol)Iη Doseneinhehsformen for oral use b) In one with stirrer, reflux condenser, drip fly the content of active ingredient preferably between funnel and potassium hydroxide-containing dry 10 and 90%. tube-fitted round-bottom flasks are 57.0 g (0.5 mol)

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Her- 15 Cyanessigsäureäthylester in 200 ml absolutem ÄthanolThe following examples explain the ethyl cyanoacetate in 200 ml of absolute ethanol

stellung der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihrer gelöst. Um ein Ansteigen der Temperatur auf über 6O0Cposition of 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid and its dissolved. In order to increase the temperature to over 6O 0 C

Alkali- und Erdalkalisalze. zu vermeiden, werden 11,5 g (0,3 Mol) metallischesAlkali and alkaline earth salts. to avoid, 11.5 g (0.3 mol) are metallic

. I1 Natrium nur in kleinen Portionen zur Lösung hinzu-. I only add 1 sodium to the solution in small portions.

Beispiel 1 gegeben. Nach etwa 2 Stunden, wenn sich das hinzu-Example 1 given. After about 2 hours, when the

10 g (0,031 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure- 20 gegebene metallische Natrium vollständig gelöst hat, äthylcstcr werden mit 2,1 g (0,038 Mol) Kalium- werden 75,5 g (0,5 Mol) n-Pentyl-bromid bei einer hydroxid in 50 ml Methanol 1 Stunde unter Rückfluß Temperatur von 40 bis 50°C hinzugitropft, und das erhitzt. Dann dampft man die Lösung bis zur sirup- erhaltene Gemisch wird anschließend 2 Stunden zum artigen Konsistenz ein und versetzt sie mit Wasser. Sieden unter Rückfluß erwärmt.
Datei soll eine klare Lösung entstehen, andernfalls ist 25 Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Ungelöste durch Waschen mit Äther zu entfernen. das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und Hierauf wird die alkalische Lösung mit 2- η-Salzsäure Wasser gegossen, das sich abscheidende öl in Äther angesäuert. Die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptans.'iure fällt aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Rezunächst als öl aus. das langsam, besonders beim An- aktion gewaschen. Die erhaltene Ätherlösung wird reiten mit etwas Methanol, kristallisiert. Durch Um- 30 über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ankristallisieren aus Methanol/Wasser, aus Aceton/Was- schließend im Rotationsverdampfer eingedampft. Der ser cder aus Hexan wird sie gereinigt und besitzt dann Rückstand wird im Vakuum bei einer Olbadtemperaden Schmp. 115 bis 116"C. tür von 140 bis 1500C destilliert. Der n-Pentyl-cyan-
10 g (0.031 mol) 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid- 20 given metallic sodium has completely dissolved, ethyl acetate with 2.1 g (0.038 mol) potassium will be 75.5 g (0.5 mol) n- Pentyl bromide is added dropwise with a hydroxide in 50 ml of methanol for 1 hour under reflux temperature of 40 to 50 ° C, and heated. The solution is then evaporated until the syrupy mixture is obtained, which is then concentrated to a similar consistency for 2 hours, and water is added to it. Heated to reflux.
File should result in a clear solution, otherwise it is 25 After cooling to room temperature, the undissolved material is removed by washing with ether. the reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water, the alkaline solution is then poured with 2-η hydrochloric acid, and the oil which separates out is acidified in ether. The 2- (4-biphenylyloxy) -heptane acid is absorbed and initially precipitated as an oil with water until it becomes neutral. that washed slowly, especially during the action. The ether solution obtained is ridden with a little methanol, crystallized. Dryed by circulating over sodium sulfate, filtered and crystallized from methanol / water, then evaporated from acetone / water in a rotary evaporator. The ser CDER of hexane is cleaned and then it has residue in vacuo at a Olbadtemperaden mp. 115-116 "C. Door distilled of 140 to 150 0 C. The n-pentyl-cyano-

29,84 g (0,1 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure essigsäure-äthylester siedet bei 117 bis 119°C/12 Torr,29.84 g (0.1 mol) of 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid-ethyl ester boils at 117 to 119 ° C / 12 Torr,

werden in 200 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lö- 35 c) In einem mit Rührer, Rückflußkühler und Tropf-are dissolved in 200 ml of methanol. To the obtained solution 35 c) In a with stirrer, reflux condenser and drop

sung fügt man 3,8 g (0,095 Mol) carbonatfreies Na- trichter versehenen Kolben werden 36,6 g (0,2 Mol)solution is added 3.8 g (0.095 mol) of carbonate-free sodium funnel provided flask, 36.6 g (0.2 mol)

triumhydroxid und dampft zur Trockne ein. Der Rück- n-Pentyl-cyanessigsäure-äthylester, 160 ml H2O, 20,5 gtrium hydroxide and evaporated to dryness. The reverse n-pentyl cyanoacetic acid ethyl ester, 160 ml H 2 O, 20.5 g

stand wird durch Extraktion mit Äther vom Ausgangs- (0,25 Mol) Natriumacetat und eine Spatelspitze Phthal-stand is obtained by extraction with ether from the starting (0.25 mol) sodium acetate and a spatula tip of phthalic

stoff befreit, worauf das reine Natriumsalz zurück- monopersäure hinzugegeben und zu diesem Gemischfreed of substance, whereupon the pure sodium salt was added back-monoperic acid and added to this mixture

bleibt, das bis 35O°C nicht schmilzt. 40 unter gutem Rühren 32 g (0,2 Mol) Brom bei Raum-remains that does not melt up to 35O ° C. 40 with thorough stirring 32 g (0.2 mol) of bromine at room

Der als Ausgangsstoff benötigte Ester wird wie folgt temperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wirdThe ester required as starting material is added dropwise at temperature as follows. The reaction mixture will

hergestellt: anschließend 2V2 Stunden auf 60° C erwärmt und nachproduced: then heated to 60 ° C for 2V 2 hours and after

a) In einem mit Rührer, Rückflußkühler und Ka- dem Abkühlen mit Äther aufgenommen. Die erhaltenea) In one with a stirrer, reflux condenser and cauldron cooling taken with ether. The received

liumhydroxid enthaltenden Trockenrohr versehenen Ätherlösung wird dann nacheinander mit einer ver-lium hydroxide-containing ether solution provided is then successively with a

Rundkolben löst man 3,68 g (0,16 Mol) Natrium in 45 dünnten Natriumbisulfitlösung, verdünnter Natrium-Round-bottomed flask dissolve 3.68 g (0.16 mol) of sodium in 45 dilute sodium bisulfite solution, dilute sodium

150 ml absolutem Äthanol. Der so hergestellten Na- bicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Re-150 ml of absolute ethanol. The sodium carbonate solution produced in this way and water until neutral

triumäthylatlösung werden 27,2 g (0,16 Mol) pulveri- aktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,trium ethylate solution, 27.2 g (0.16 mol) of powder action are washed, dried over sodium sulfate,

siertes p-Phenylphenol zugefügt und in der entstände- nitriert und anschließend im RotationsverdampferSated p-phenylphenol is added and nitrated in the resulting product and then in a rotary evaporator

nen Lösung des Natriumsalzes des p-Phenylphenols an- eingedampft. Der Rückstand wird im VakuumNEN solution of the sodium salt of p-phenylphenol evaporated. The residue is in vacuo

schließend 35 g (0,1475 Mol) 2-Brom-heptansäure- 50 destilliert.then 35 g (0.1475 mol) of 2-bromo-heptanoic acid 50 distilled.

äthylester gelöst. Die erhaltene Reaktionslösung wird Der erhaltene Brom-n-pentyl-cyanessigsäureäthyl-7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich Kalium- ester siedet bei 122 bis 124°C/10 Torr,
bromid atscheidet. Das Äthanol wird abgedampft, der d) In einem mit Rührer, Tropftrichter und Kalium-Rückstand in Äther gelöst und die Lösung solange mit hydroxid enthaltendem Trockenrohr versehenen Rund-0,5 η-Natronlauge ausgeschüttelt, bis eine angesäuerte 55 kolben werden 17,0 g (0,1 Mol) 4-Hydroxybiphenyl Probe des alkalischen Extraktes keine Trübung mehr in 350 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gibt. Dann schüttelt man die Ätherlösung noch dreimal gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,8 g (0,1 Mol) Namit 0,5 η-Natronlauge und hierauf mit Wasser aus. triumhydrid-dispersion(50°/0ige Dispersion in Mineraltrocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. öl) unter Rühren zugesetzt. Nach vollständiger Um-Der erhaltene 2 - (4 - Biphenylyloxy) - heptansäure- 60 setzung zum Natriumsalz werden 26,2 g (0,1 Mol) äthylester ist chromatographisch rein. Rf = 0,9, Kie- Brom-n-pentyl-cyanessigsäure-äthylester bei Raumselsäuregel neutral, Benzol—Äthanol = 100: 15. temperatur zugetropft und das Gemisch anschließend R . . . 1 Stunde unter Rühren auf dem Wasserbad auf eine Beispiel l Temperatur von 60uC erwärmt. Nach dem Abkühlen
ethyl ester dissolved. The resulting reaction solution is heated under reflux for 7 hours, the resulting ethyl bromine-n-pentyl-cyanoacetic acid, the potassium ester boiling at 122 to 124 ° C./10 Torr,
bromide separates. The ethanol is evaporated, the d) dissolved in ether with a stirrer, dropping funnel and potassium residue and the solution is shaken out with a hydroxide-containing drying tube until an acidified 55 flask 17.0 g (0.1 mol) 4-hydroxybiphenyl sample of the alkaline extract is no longer turbid in 350 ml of dimethylformamide at room temperature. Then you shake the ethereal solution three more times. 4.8 g (0.1 mol) of Namit 0.5 η sodium hydroxide solution are added to this solution and then with water. triumhydrid-dispersion (50 ° / 0 by weight dispersion in mineral dried over sodium sulfate and evaporated. oil) was added under stirring. After complete conversion of the 2 - (4 - biphenylyloxy) - heptanoic acid- 60 set to the sodium salt, 26.2 g (0.1 mol) of ethyl ester are chromatographically pure. Rf = 0.9, Kie- bromo-n-pentyl-cyanoacetic acid-ethyl ester with space acid gel neutral, benzene-ethanol = 100:15 at temperature added dropwise and the mixture then R. . . Heated for 1 hour with stirring on the water bath to an example 1 temperature of 60 ° C. After cooling down

a) Ig 2 - (4 - Uiphenylyloxy) - heptansäurenitril 65 wird daserhaltene Reaktionsgemisch auf eine Mischunga) Ig 2 - (4 - uiphenylyloxy) - heptanoic acid nitrile 65, the reaction mixture obtained is converted to a mixture

(0,00358 Mol) werden in einer Lösung von 1 g KOH aus Eis und Wasser gegossen, das sich abscheidende Ol(0.00358 mol) are poured into a solution of 1 g of KOH from ice and water, the oil which separates out

in 35 ml Äthanol und 8 ml Wasser 42 Stunden unter ausgcälhert und mit 1 n-Natronlaugc und Wasser bisin 35 ml of ethanol and 8 ml of water for 42 hours under calcined and with 1 N sodium hydroxide and water up to

Rückfluß zum Sieden erhitzt. (Danach sind im Dünn- zur neutralen Reaktion gewaschen. Die erhalteneReflux heated to boiling. (Afterwards are washed in the thin to neutral reaction. The obtained

Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, fil- 5 η-Schwefelsäure und 100 ml Eisessig 24 Stunden triert und anschließend im Vakuum eingedampft. Der unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktions-Rückstand wird säulenchromatographisch (Kiesel- gemisch wird nach dem Abkühlen auf 800 ml Eissäuregel [0,05 bis 0,2 mm — Merck)], Benzol als Lö- wasser gegossen, wobei sich die 2-(4-Biphenylyloxy)-sungsmittel) gereinigt. Nach dem Eindampfen des Ben- 5 heptansäure in Kristallen ausscheidet. Nach dem Umzols und Trocknen des verbliebenen Rückstandes kristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Benkristallisiert der erhaltene 2-(4-Biphenylyloxy)-n-pen- zin schmilzt die gereinigte Säure bei 114 bis 1150C. tyl-cyanessigsäüre-äthylester aus, Schmp. 56 bis 59°C.Ether solution is dried over sodium sulfate, fil- 5 η-sulfuric acid and 100 ml of glacial acetic acid is triturated for 24 hours and then evaporated in vacuo. The heated to boiling under reflux. The reaction residue is poured by column chromatography (after cooling, the silica mixture is poured onto 800 ml of ice acid gel [0.05 to 0.2 mm - Merck)], benzene as solvent, the 2- (4-biphenylyloxy) - solvent) cleaned. After evaporation of the ben- 5 heptanoic acid precipitates in crystals. After Umzols and drying of the remaining residue of the obtained 2- (4-biphenylyloxy) -n-pen- zin melts crystallized from a mixture of benzene and Benkristallisiert the purified acid at 114-115 0 C. tyl-cyanessigsäüre ethyl ester of m.p. 56 to 59 ° C.

e) In einem mit Magnetrührer versehenen Rundkolben werden 17,6 g (0,05 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)- io B e i s ρ i e I 5
n-pentyl-cyanessigsäureäthylesterund 55 ml 1 n-HaOH
e) In a round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer, 17.6 g (0.05 mol) of 2- (4-biphenylyloxy) - io B is ρ ie I 5
ethyl n-pentyl cyanoacetate and 55 ml of 1 n-HaOH

2 Stunden unter Erwärmen auf 80 bis 90°C gerührt (an a) 1,5 g (0,00285 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-Stirred for 2 hours while warming to 80 to 90 ° C (an a) 1.5 g (0.00285 mol) 2- (4-biphenylyloxy) -n-pentyl-

Stelle von wäßriger 1 n-NaOH kann auch alkoholische cyanessigsäure-äthylester werden in einer Lösung von 1 n-NaOH verwendet werden). Nach dem Abkühlen 0,8 g KOH in 20 ml Äthanol und 2 ml Wasser 21 Stunwird das mit Wasser verdünnte Reaktionsgemisch aus- 15 den unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abgeäthert, die verbliebene wässerige Phase mit Salzsäure dampfen des Äthanols im Vakuum säuert man mit angesäuert und das nun ausgeschiedene öl in Äther 2 η-Salzsäure an, äthert aus, wäscht die Ätherphase mit aufgenommen und anschließend mit Wasser gewaschen. Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Die erhaltene 2-(4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-cyanessig- Eindampfen erhält man ein Gemisch aus 2-(4-Bisäure wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. 20 phenylyloxy)-2-carboxy-heptansäureamid, 2-(4-Biphe-Instead of aqueous 1N NaOH, alcoholic ethyl cyanoacetate can also be used in a solution of 1 n-NaOH can be used). After cooling, 0.8 g of KOH in 20 ml of ethanol and 2 ml of water for 21 hours the reaction mixture diluted with water is heated to boiling under reflux. After the ethereal the remaining aqueous phase with hydrochloric acid evaporate the ethanol in vacuo and acidify with acidified and the now separated oil in ether 2 η-hydrochloric acid, ethers out, washes the ether phase with it taken up and then washed with water. Water and dry over magnesium sulfate. After The 2- (4-biphenylyloxy) -n-pentyl-cyanoacetic evaporation obtained gives a mixture of 2- (4-bisacid is further processed as a raw product. 20 phenylyloxy) -2-carboxy-heptanoic acid amide, 2- (4-biphe-

f) 12,9 g (0,04 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-n-pentyl- nyly!oxy)-heptansäure und 2-(4-Biphenylyloxy)-hepcyanessigsäure und eine Spur metallisches Kupfer- tansäureamid. Dieses Gemisch wird 20 Minuten in pulver werden gut vermischt und in einem Rundkolben Xylol zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen erhält vorsichtig mit der freien Flamme erwärmt. Bei einer man eine Mischung aus 2-(4-Biphenylyloxy)-heptan-Temperiiur von 120° C beginnt die Kohlendioxident- 25 säureamid und der entsprechenden Säure.
wicKlung, wobei die Temperatur schnell auf 19O0C b) Diese Mischung wird in einer Lösung von 1 g ansteigt. Zur vollständigen Decarboxylierung wird die KOH in 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser 40 Stunden Temperatur kurze Zeit (etwa 1 Minute) auf 2000C er- unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend, höht. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand aus wie bei der Verseifung des Nitrils beschrieben (BeiÄthylalkohol in Gegenwart von Tierkohle umkristalli- 30 spiel 2, a), aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren siert. Das erhaltene 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure- aus Benzol/Petroläther schmilzt die erhaltene 2-(4-Binitril schmilzt bei 68 bis 700C. phenylyloxy)-heptansäure bei 115 bis 116°C.
f) 12.9 g (0.04 mol) of 2- (4-biphenylyloxy) -n-pentyl-nyly! oxy) -heptanoic acid and 2- (4-biphenylyloxy) -hepcyanoacetic acid and a trace of metallic copper-tanoic acid amide. This mixture is mixed well in powder for 20 minutes and heated to boiling xylene in a round bottom flask. After evaporation it gets carefully warmed with a free flame. With a mixture of 2- (4-biphenylyloxy) -heptane-Temperiiur of 120 ° C begins the carbon dioxide 25 acid amide and the corresponding acid.
winding, the temperature to 19O 0 C b) this mixture is rapidly rises g in a solution of Figure 1. For complete decarboxylation of the KOH in 40 ml of ethanol and 5 ml of water is 40 hours Temperature short time (about 1 minute) to 200 0 C ER- heated to boiling and then höht under reflux. After cooling, the residue is worked up as described for the saponification of the nitrile (ethyl alcohol recrystallized in the presence of animal charcoal, game 2, a). Siert after recrystallization. The resulting 2- (4-biphenylyloxy) -heptansäure- from benzene / petroleum ether melts the obtained 2- (4-Binitril melts at 68 to 70 0 C. phenylyloxy) -heptanoic acid at 115 to 116 ° C.

c) Das unter Beispiel 3, a) erhaltene Gemisch ausc) The mixture obtained from Example 3, a)

Beispiel3 2-(4- Biphenylyloxy) - 2 - carboxy - heptansäureamid,Example 3 2- (4- biphenylyloxy) -2-carboxy-heptanoic acid amide,

35 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäureamid und 2-(4-Bi-phe-35 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid amide and 2- (4-bi-phe-

a) 16 g (0,04 Mol; roher 4-Biphenylyloxy-n-pentyl- nylyloxy)-heptansäure kann auch sauer verseift werden: malonsäure-diäthylester wird in einer Lösung von 0,6 g des unter 5, a) erhaltenen Gemisches werden 5,4 g KOH (85°/0) in 30 ml Methanol 18 Stunden in einer Mischung aus 34 ml 70°/0iger Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des (V/V) und 17 ml Eisessig 6 Stunden unter Rückfluß Methanols im Vakuum wird der Rückstand in etwa 40 auf eine Temperatur von 9O0C erwärmt. Nach dem 500 ml Eiswasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Verdampfen der Essigsäure im Vakuum, Verdünnen 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die aus- mit Wasser und Ausäthern erhält man nach dem gefallenen farblosen Kristalle werden mit Wasser ge- Trocknen des Äthers die 2-(4-BiphenylyIoxy)-heptanwaschen und in 200 ml Methanol gelöst. Nach dem säure. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ben-Filtrieren wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser 45 zol/Benzin schmilzt die Säure bei 114 bis 116"C.a) 16 g (0.04 mol; crude 4-biphenylyloxy-n-pentyl-nylyloxy) -heptanoic acid can also be saponified acidic: malonic acid diethyl ester is in a solution of 0.6 g of the mixture obtained under 5, a) 5.4 g of KOH (85 ° / 0 ) in 30 ml of methanol were heated under reflux for 18 hours in a mixture of 34 ml of 70 ° / 0 iger sulfuric acid. After evaporation of the (V / V) and 17 ml glacial acetic acid for 6 hours under reflux the methanol in vacuo, the residue is warmed in approximately 40 to a temperature of 9O 0 C. After the 500 ml of ice water is dissolved and the resulting solution is acidified by evaporating the acetic acid in vacuo, diluting 10 ml of concentrated hydrochloric acid. The extracted with water and extracted with ether are obtained after the fallen colorless crystals are dried with water, the 2- (4-biphenylyloxy) -heptane-washed and dissolved in 200 ml of methanol. After the acid. After two recrystallization from Ben filtration, the acid melts at 114 to 116 "C by adding dropwise water 45 zol / gasoline.

die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure ausgefällt, Schmp.the 2- (4-biphenylyloxy) heptanoic acid precipitated, m.p.

114 bis ll'5°C. Beispiel 6114 to 11'5 ° C. Example 6

Der 4-Biphenylyloxy-n-pentyl-malonsäure-diäthyl-The 4-biphenylyloxy-n-pentyl-malonic acid diethyl

ester wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium inester is prepared as follows: To a solution of 2.3 g (0.1 mol) of sodium in

b) Zu einer Lösung von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium 50 120 ml absolutem Äthanol werden 8,5 g (0,05MoI) in 60 ml absolutem Äthanol wird unter CO2-AuS- 4-Hydroxy-biphenyl gegeben. Nach vollständiger Löschluß 8,5 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-biphenyl hinzu- sung der zugefügten Substanz wird auf 0 bis 5" C gegegeben. Zur erhaltenen Lösung werden 15,45 g Brom- kühlt und bei dieser Temperatur 10,45 g (0,05 Mol) n-pentyl-malonsäurediäthylester hinzugegeben und 2-Brom-heptansäure hinzugegeben. Das Reaktions-7 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach 55 gemisch wird zum Sieden erhitzt, der Alkohol abwird der Alkohol im Vakuum abgedampft und der gedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Rückstand in Äther aufgenommen und dreimal mit Lösung mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Die erhaltene 0,5 η-Natronlauge und anschließend bis zur neutralen 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure (farblose Kristalle) Reaktion mit Wasser ausgeschüttelt. schmilzt nach dem Umkristallisieren aus etwa 250 mlb) 8.5 g (0.05 mol) in 60 ml of absolute ethanol are added to a solution of 1.15 g (0.05 mol) of sodium 50 120 ml of absolute ethanol under CO 2 -AuS-4-hydroxy-biphenyl . After the dissolution is complete, 8.5 g (0.05 mol) of 4-hydroxy-biphenyl are added to the added substance at 0 to 5 ° C. 15.45 g of bromine are cooled to the resulting solution and at this temperature 10, 45 g (0.05 mol) of n-pentyl-malonic acid diethyl ester are added and 2-bromo-heptanoic acid is added. The reaction is heated to boiling under reflux for 7 hours. The mixture is then heated to the boil, the alcohol is evaporated off and the alcohol is evaporated in vacuo the evaporated, the residue dissolved in water and the residue taken up in ether and acidified three times with solution with 2η-hydrochloric acid ) Reaction shaken out with water.Melts after recrystallization from about 250 ml

Nach dem Trocknen, Eindampfen und chromato- 60 65°/oigem wäßrigem Äthanol bei 113 bis 115°C.
graphischer Reinigung (Kieselsäuregel Merck, 0,05 bis Man löst 1 g (0,00335 Mol) 2-(4-BiphenylyioJty)-hep-
After drying, evaporation and chromatographic 60 65 ° / o aqueous ethanol at 113 to 115 ° C.
graphic purification (silica gel Merck, 0.05 to 1 g (0.00335 mol) of 2- (4-biphenylyioJty) -hep-

0,2 mm, Eluierungsmittel: Benzol) erthält man ein tansäurc in 20 ml Methanol und gibt sie zu einer Lögelbes öl, n'B s = 1,5334. sung von 0,168 g (0,00254 Mol) KOH (86°/0) in 10 ml0.2 mm, eluent: benzene) a tanic acid is obtained in 20 ml of methanol and added to a Lögelbe oil, n ' B s = 1.5334. Dissolution of 0.168 g (0.00254 mol) KOH (86 ° / 0 ) in 10 ml

Methanol. Die klare Lösung wird zur Trockne ver-Methanol. The clear solution is dried to

B e i s ρ i c 1 4 6S dampft und der Rückstand gut mit Äther gewaschen.B eis ρ ic 1 4 6 S evaporates and the residue washed well with ether.

Man löst die Kristalle in heißem Essigester und filtriert.The crystals are dissolved in hot ethyl acetate and filtered.

8 g 4 - Biphenylyloxy - η - pentyl - malonsäure - di- Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das äthylcster werden in einer Mischung aus 20 ml kristalline Kaliumsalz der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptan-8 g of 4 - biphenylyloxy - η - pentyl - malonic acid - di- After evaporation of the filtrate, this is obtained äthylcster are in a mixture of 20 ml of crystalline potassium salt of 2- (4-biphenylyloxy) -heptan-

säure. Die Kristalle zersetzen sich langsam ab 3000C, ohne zu schmelzen. Sie lösen sich leicht in Chloroform. 0,4 g Ca (0,01 Mol) werden in 40 ml Wasser unter CO2-Ausschluß zersetzt. Zur Suspension von Ca(OH)2 werden 6,5 g (0,0218 MoI) 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure in1 150 ml Methanol hinzugegeben und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird mit Äther verrieben und gut gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird mit heißem Methanol extrahiert. Es werden farblose Kristalle erhalten, die sich ab 29O0C langsam zersetzen, ohne zu schmelzen. Sie lösen sich leicht in Chloroform.acid. The crystals slowly decompose from 300 ° C. without melting. They easily dissolve in chloroform. 0.4 g of Ca (0.01 mol) are decomposed in 40 ml of water with the exclusion of CO 2. To the suspension of Ca (OH) 2, 6.5 g (0.0218 MoI) 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid in 1150 ml of methanol added and heated for 10 minutes to boil. After evaporation to dryness, it is triturated with ether and washed well. The residue obtained is extracted with hot methanol. There are colorless crystals that slowly decompose above 29o 0 C without melting. They easily dissolve in chloroform.

Versuchsbericht Untersucht wurden die folgenden Verbindungen:Test report The following compounds were examined:

I 4 - Chlorphenoxy - isobuttsrsäureäthylester (vgl. die britische Patentschrift S60 303 bzw. USA.-Patentschrift 3 262 850).I 4 - chlorophenoxy - isobutrsic acid ethyl ester (cf. British patent S60 303 or USA patent 3,262,850).

1010

II 2 - (4 - Biphenylyloxy) - 5 - methyl - hexansäure (vgl. Farmaco [Pavia] Ediz. sei. Bd. 20, 1965, S. 456 bis 462, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 63, 1965, Spalte 8248 a bis d).II 2 - (4 - biphenylyloxy) - 5 - methyl - hexanoic acid (cf. Farmaco [Pavia] Ediz. Sei. Vol. 20, 1965, Pp. 456 to 462, reported in Chemical Abstracts, Vol. 63, 1965, Column 8248 a to d).

111 2 - (4 - Biphenylyloxy) - heptansäure (erfindungsgemäße Verbindung).111 2 - (4 - biphenylyloxy) - heptanoic acid (according to the invention Connection).

Die hypolipämische Wirksamkeit wurde durch die Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels inHypolipemic effectiveness was increased by lowering cholesterol and triglyceride levels in

ίο Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachgewiesen. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgte nach F ο 1 c h , J. Biol. Chem., 226, S. 497 (1957). Die Triglyceride werden nach Kessler und Lederer, Technicon Symposia, Bd. I (1965), und das Cholesterin nach B i ο c k et al., Technicon Symposia, Bd. I (1965), mit einem automatischen Analysegerät bestimmt. In der folgenden Tabelle I sind die nach den obengenannten Methoden erhaltenen Werte der hypolipämischen Aktivität zusammengefaßt.ίο blood and liver after repeated oral administration detected in male rats. The serum and liver lipids were extracted according to F ο 1 c h, J. Biol. Chem., 226, p. 497 (1957). The triglycerides are according to Kessler and Lederer, Technicon Symposia, Vol. I (1965), and the cholesterol according to B i ο c k et al., Technicon Symposia, Vol. I (1965), determined with an automatic analyzer. In the following Table I are those after the above Methods obtained values of hypolipemic activity are summarized.

Tabelle ITable I.

Substanzsubstance Dosis
mg/kg p.o.
dose
mg / kg po
Serum
Choi. I Triglyc.
serum
Choi. I triglyc.
-41
-53
-56
-41
-53
-56
Lipid. PLipid. P. Leber
Choi. I Triglyc. I Lipid. P
liver
Choi. I triglyc. I lipid. P.
-55
-71
-71
-55
-71
-71
+ 7+ 7
+ 11+ 11
I
4-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester..
II
2-(4-Biphenylyloxy)-5-methyl-hexansäure
III
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure
I.
4-chlorophenoxy-isobutyric acid ethyl ester ..
II
2- (4-biphenylyloxy) -5-methyl-hexanoic acid
III
2- (4-biphenylyloxy) heptanoic acid
to to toto to to
3 S3 33 S3 3
-37
-48
-56
-37
-48
-56
-38
-42
54
-38
-42
54
-11
-22
-18
-11
-22
-18

Tabelle 11Table 11

Substanzsubstance

I
4-Chlorphcnoxy-isobutter- j
I.
4-chlorophynoxy-isobutter- j

säureäthylester \ acid ethyl ester \

II ιII ι

2-(4-BiphenylyIoxy)-5-methyl-2- (4-biphenylyIoxy) -5-methyl-

hexansäurc hexanoic acid c

2-(4-Biphenylyloxy)-heptan- ι säure I 2- (4-biphenylyloxy) -heptanic acid I

Dosisdose

200 100200 100

200 100200 100

200 100200 100

Hemmunginhibition

-24 -19-24 -19

-50 -30-50 -30

In der nebenstehendenTabelle 11 ist die entzündungshemmende Wirkung der obengenannten Substanzen im Bolus alba Oedem-Test an der Ratte zusammengestellt. In the adjacent table 11 is the anti-inflammatory Effect of the above substances in the bolus alba edema test on rats.

Aus der Tabelle Γ und II geht hervor, daß die erfindungsgemäße Substanz bezüglich der hypolipämischen Aktivität den Vergleichssubstanzen geringfügig bis deutlich überlegen ist und im Hinblick auf die entzündungshemmende Wirkung den genannten Substanzen deutlich überlegen ist. Das Ausmaß dei Überlegenheit der Summe der Wirkungen der erfindungsgemäßen Substanz ist überraschend und wai nicht zu erwarten.From Tables Γ and II it can be seen that the substance according to the invention with respect to the hypolipemic Activity is slightly to significantly superior to the comparison substances and with regard to on the anti-inflammatory effect is clearly superior to the substances mentioned. The extent of the The superiority of the sum of the effects of the substance according to the invention is surprising and wai not to be expected.

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihre Alkali- und Erdalkalisalze.1. 2- (4-Biphenylyloxy) heptanoic acid and its Alkali and alkaline earth salts. 2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Ge-. halt an 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure oder ihren Alkali- bzw. Erdalkalisalzen neben üblichen inerten Träger- und Zuschlagstoffen,2. Medicines, characterized by a Ge. stop at 2- (4-biphenylyloxy) -heptanoic acid or its Alkali or alkaline earth salts in addition to the usual inert carriers and additives,

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