DE1795781A1 - Aroyl-substituierte pyrrole - Google Patents

Description

Aroyl-substituierte Pyrrole

(Ausscheidung aus Patent/Patentanmeldung P 17 70 984.1)

Gegenstand der Erfindung sind 5-Aroyl-pyrrol-alkan-carbonsäuren, deren Derivate und therapeutisch verwendbare Salze, der Formeln

■I

Ar-C

R,

R CH-R,

(la)

Ar-C

(Ib)

niederer Alkylrest

Methyl

Il

Ar₁-C

(IC)

CH₂-R₃

Methyl

Il

CH₂-R₃

N
H

(Id)

in welchen Ar einen Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren der Substituenten: Halogenreste, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthiogruppen oder Cyanreste, substituierten Phenylrest,

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Ar₁ einen Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren der Substituenten: Halogenreste, niedere Alkyl-, und niedere Alkoxyreste, substituierten Phenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder Benzylrest,

R₂ einen der Reste CN, COOH, COO-(nieder Alkyl), CONH₂, CONH-(nieder Alkyl) und CON-(nieder Alkyl)₂ und R₃ einen der Reste COOH, COO-(nieder Alkyl), CONH₂, CONH-(nieder Alkyl) und CON-(nieder Alkyl)₂ bedeuten, mit der Massgabe, daß

^ 1. R für ein Wasserstoffatom, R für einen niederen Alkylrest und R₂ für einen -CN-Rest, eine -COOH-Gruppe oder eine -COO-(niedrig Alkyl)-Gruppe steht, wenn Ar einen nitrosubstituierten Phenylrest oder einen aminosubstituierten Phenylrest bedeutet;

2. dass R₁ für einen niederen Alkylrest und R₂ für eine -COOH- oder -COO-(nieder Alkyl)-Gruppe steht, wenn Ar ^s einen Cyanophenyl- oder Methylthiophenylrest bedeutet; und

3. dass R für ein Wasserstoffatom steht, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Derivate dieser 5-Aroyl-pyrrolalkan-carbonsäuren sind * insbesondere Ester, Nitrile, Amide und substituierte Amide.

Die erfindungsgemäßen, nicht toxischen, therapeutisch verwendbaren Salze dieser Säuren sind Salze mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen.

Die hier erwähnten "niederen Alkylreste" und "niederen Alkoxyreste" können geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen sein, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und ähnliche Alkylreste, beziehungsweise die entsprechenden Alkoxyreste wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,

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Isopropoxyreste etc.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe verschiedener synthetischer Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel I-a, in welchen R2 für einen -CN-Rest oder einen -COO-(niedrig Alkyl)-Rest steht,-im allgemeinen durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Benzoylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid (II) und einem Derivat der Pyrrol-2essigsäure der Formel (III), in der R" ein Cyanrest oder ein niederer Alkoxycarbonylrest ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise einem Metallhalogenid wie Aluminiuiachlorid, hergestellt. Geeignete Lösungs- Λ mittel sind solche, die üblicherweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen angewendet werden, wie beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol und ähnliche. Das so erhaltene Säurederivat (IV) kann dann durch übliche Hydrolyse in entsprechende freie Carbonsäure überführt werden, beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung des Derivats (IV) in wässrigem Methanol mit einem Alkalihydroxyd unter Bildung des Alkalisalzes der Säure und anschließendes Ansäuren des Gemisches. Die beschriebenen Reaktionen können durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.

O Il Ar-C-Cl	+	ΓΊ ■ \Ν^ -CH-R1 ι	AlC Χ3	/	N ι Ri	).	Μι Ar-C- JJ	J
(ID		(III)					ι Ri
NaOH		0 Il HCl ν Ar-C-	R ι CH-COOH

(IV)

Die Benzoylchloride (II) sind allgemein bekannt und können durch überführung der entsprechenden Benzoesäure in das Säurechlorid nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise nach dem in Beispiel 81 gezeigten Verfahren.

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Andererseits wird zur Herstellung der Nitrile, Ester und Carbonsäuren der Formel (Ia), in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, ein Derivat der 5-Benzoyl-pyrrol-2-essigsäure der Formel:

Il

Ar¹- C ~~"\ S* CH₀-R¹ (V)

in der R' die genannte Bedeutung hat, R" einen niederen Alkylrest oder Benzylrest und Ar· einen Phenyl- oder einen mit Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxyresten oder ψ Cyangruppen substituierten Phenylrest bedeuten, mit Hilfe üblicher Alkylierungsverfahren alkyliert, beispielsweise mit einem niederen Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel in Gegenwart einer starken Base wie Natriumamid oder Natriumhydrid, wobei die entsprechenden Nitrile und Ester erhalten werden:

0 ff Γ (nieder Alkyl)

"J ■
Ar'-C —\„ J^J— CH-R¹ (VI)

R"

die man durch übliche Hydrolyse in die entsprechenden Säuren überführt.

Das Carbonsäurederivat (V) kann durch die vorher beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion erhalten werden.

Die Acetonitrile der Formel (VI), in der R" einen niederen Alkylrest bedeutet, werden außerdem durch übliche N-Alkylierung eines N-unsubstituierten 5-Benzoyl-pyrrol-2-acetonitrils der Formel:

Il

Ar'-C

N ²

CH-CH (VII)

erhalten, an die sich eine übliche C-Alkylierung der so erhaltenen N-Alkyl-S-benzoyl-pyrrol-aacetonitrile anschließt.

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Nach Beendigung der Stufe der N-Alkylierung oder der C-Alkylierung können die entsprechenden Carbonsäuren durch übliche Hydrolyseverfahren erhalten werden.

Die Nitrile/ Ester und Carbonsäuren der Formel (Ia), in der Ar ein aminosubstituierter Phenylrest ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden 5-Nitrobenzoyl-l-niedrigalkyl-pyrrol-2-essigsäureestern oder -nitrilen, entsprechend folgendem Reaktionsschema hergestellt, in dem die entsprechenden Paraderivate als Beispiele aufgeführt sind. (R¹ hat dabei die bereits genannte Bedeutung):

Il

-C-Cl

I I

NiT -CH₉-R¹

t ^Z

Alkyl

AlCl.

O₂N-

IC

-C-

UJ

Alkyl

-CH₂-R¹

- qIO-

Alkyl

Hydrolyse

Alkyl

COOH

In der vorhergehenden Reaktionsfolge wird die Nitrofunktion des 5-Nitrobenzoyl-l-niedrig Alkyl-pyrrol-2-essigsäureesters oder -nitrile, (das durch die vorherbeschriebene Friedel-Crafts-Reaktion erhalten wurde), katalytisch hydriert, beispielsweise mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle als Katalysator. Dabei entsteht der entsprechende 5-Aminobenzoyl-lniedrig Alkyl-pyrrol-2ressigsäureester oder das entsprechende Nitril, das anschließend zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert bzw. verseift wird.

Durch Veresterung der Carbonsäuren der Formel Ia mit einem leichten Überschuß eines geeigneten niederen Alkanols resultieren die entsprechenden Ester, in den Fällen, in welchen R₂ den Rest -COO-niedrig Alkyl bedeutet. Vorzugsweise erhält man die Methylester der Formel Ia durch die vorher beschriebene

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Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem, geeigneten Benzoylhalogenid II und einem geeigneten Methyl-pyrrol-2-acetat III.

Die primären Amide der Formel Ia erhält man auf einfache Weise durch teilweise Hydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel Ia. Die Überführung der Nitrile in die Amide erfolgt nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Nitrils mit wässrigem Natriumhydroxyd am Rückfluß während einer relativ kurzen Dauer, d.h. einer Behandlungsdauer, die zur teilweisen Hydrolyse zur Amidstufe genügt, im Gegensatz zur vollständigen Hydrolyse zur Stufe der Carbonfc säure. Die entsprechenden mit niederen Alkylresten substituierten Amide werden vorzugsweise dadurch erhalten, daß man zunächst die Carbonsäurefunktion von Carbonsäuren der Formel Ia in die entsprechende Säurechloridfunktion überführt, was beispielsweise durch Behandlung der Carbonsäure oder ihres Alkalisalzes mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erfolgt, und das so erhaltene Carbonsäurechlorid mit einem geeigneten niederen Alkylamin oder die -niederen Akyl-amin unter Bildung der entsprechenden N-Alkyl- oder N-N-Dialkylamide der Formel Ia umsetzt.

Die Verbindungen der Formel Ib, in der R₃ der Rest -COO-(niedrig Alkyl) ist, vorzugsweise ein Äthoxycarbonylrest, * und Ar keinen Aminophenylrest darstellt, werden vorzugsweise durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem geeigneten Benzoylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid VIII und einem niederen Alkyl-1-niedrig Alkyl-pyrrol-2-propionat IX hergestellt. Die übliche Hydrolyse der so erhaltenen niedrig Alkyl -5-benzoyl-l-niedrig Alkyl-pyrrol-2-propionate X führt zu den entsprechenden freien Carbonsäuren der Formel Ib. Die freien Säuren wiederum können nach üblichen Verfahren unter Verwendung von Ammoniak oder eines geeigneten Alkyl- oder Dialkylamins in die entsprechenden Amide der Formel Ib überführt werden:

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Ar-C-Cl + ^Ν-~^ —CH₂CH₂-COOAlkyl AlCl₃

■■ ₊ υ

(VIII) Alkyl (IX)

*Π_ »JML

C^\,_T/ -CH_oCH_o-C00Alkyl Hydrolyse> Ar-C^-^ N^ -CH

Alkyl Alkyl

(X)

Die Verbindungen der Formel Ib, in der Ar ein Aminophenyl- ä rest ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden niederen Alkylestern der 5-Nitrobenzoyl-l-(niedrig Alkyl)-pyrrol-2-propionsäuren (die durch übliche Friedel-Crafts-Reaktion eines Nitrobenzoylchlorids mit einem Alkylpropionat IX erhalten werden), durch Überführung der Nitrofunktion in eine Aminofunktion gemäß dem vorher für die Verbindungen der Formel Ia beschriebenen Reaktionsschema hergestellt, d.h.

mit Hilfe der katalytischen Hydrierung und nachfolgender Hydrolyse.

Die Alkylpropionate IX können dadurch hergestellt werden, daß man zunächst einen geeigneten N-Alkylpyrrol-2-aldehyd mit

einem geeigneten Alkoxycarbonyl-methylen-triphenyl-phosphoran ' behandelt (R. Jones et al., Canad. Jour. Chem., JJJ, 883 (1965) ) und dann das so erhaltene Alkyl-2-(l-alkyl-2-pyrrolyl)-acrylat, zu dem gewünschten Alkylpropionat IX hydriert, wobei die Doppelbindung der Acrylatfunktxon gesättigt wird.

Die Verbindungen der Formel Ic werden aus einem geeigneten l-Aryl-l,2,3-butantrion-2-oxim (XI) und einem geeigneten Dialkylester der Acetondxcarbonsäure (XII) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Beide Verbindungen werden entsprechend einer Knorr¹sehen Pyrrolsynthöse in Eisessig in Gegenwart von Zinkstaub miteinander umgesetzt, wobei Ringschluß zu dem entsprechenden Pyrrol, nämlich dem Alkylester von 5-Aroyl-3-

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_β-

alkoxycarbonyl-4-methylpyrrol-2-Essigsäure (XIII) stattfindet. Hydrolyse der letzteren Verbindung mit mäßig konzentrierten Alkalien, beispielsweise mit 25 bis 5O %igem, wässrigem Natriumhydroxyd, führt zu der entsprechenden freien Dicarbonsäure XIV, die dann mit Hilfe einer sauren Lösung eines niederen Alkohols teilweise wieder verestert wird, um den entsprechenden Alkylester von 5-Aroyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-essigsäure XV zu erhalten. Dann wird die Decarboxylierung der Carboxygruppe in 3-Stellung durch Erhitzen der Verbindung in einem geeigneten basischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Chinolin. Der erhaltene Alkylester von 5-Aroyl-4-methylpyrrol-essigsäure XVI wird dann auf übliche Weise zu den gewünschten freien Säuren XVII der Formel Ic hydrolysiert. Die Säuren wiederum können mit Hilfe niederer Alkanole zu den entsprechenden niederen Alkylestern der Formel Ic verestert oder nach üblichen Verfahren unter Verwendung von Ammoniak oder einem geeigneten Alkyl- oder Dialkylamin in die entsprechenden Amide der Formel Ic übergeführt werden. Die beschriebene Reaktionsfolge kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:

COO Äthyl

C=O

H,C

Ar₁-C

C=NOH

(XI)

O=C HOAC

CH₂COO Äthyl (XII)

O Mg

.^₁-C-CX

COO Äthyl

CH₂COO Äthyl

(XIII)

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Hydrolyse Ar

iJtX°°^H

(XIV)

,COOH Äthanol}
H⁺

Me

—c—IL J-L

1 ^^^N^^CH^CC

(XV)

COOXthyl

-CO,

CH₀COO Äthyl Hydrolyse ²

Me

I I

(XVI)

(XVII)

Die Verbindungen der Formel Id werden aus dem bekannten Pyrrolester, dem Äthylester von 2,4-Dimethylpyrrol-3-essigsäure (XVIII) hergestellt, der gemäß einer Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines geeigneten Benzoylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids (XIX), als Acylierungsmittel, acyliert wird. Die Methylgruppe in der 2-Stellung des so erhaltenen Äthyl-5-benzoyl-2,4-dimethylpyrrol-3-acetats (XX) wird dann durch Behandlung dieses Esters (XX) mit Sulfurylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, perchloriert, wobei das entsprechende Äthyl-5-benzoyl-4-methyl-2-trichlormethyl-pyrrol-2-acetat (XXI) entsteht. Die Hydrolyse letzterer Verbindung, die beispielsweise während einiger Stunden durch Rückflusserhitzen in wässrigem Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan erfolgt, ergibt die Dicarbonsäure, S-benzoyl^-methyl^-carboxy-pyrrol-S-essigsäure (XXII). Die Carbonsäurefunktion in 2-Stellung wird dann entfernt, beispielsweise durch Erhitzen in einem geeigneten basischen organischen Lösungsmittel, wie Chinolin, um zu den gewünschten freien Säuren (XXIII) der Formel Ic zu gelangen. Diese Säuren wiederum können auf übliche Weise in die entsprechenden Ester und Amide der Formel Ic

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übergeführt werden. Diese beschriebene Reaktionsfolge kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:

CH₂COO Äthyl

(XVIII)

Il

Ar₁-C-Cl

(XIX)

Ar₁-C-

O Me ~CH₉C00Ät:hYl

" S il

3 (XX)

SOCl,

CH₂COO Äthyl

Hydrolyse >

0 η

Me

-CH₂COOH

(XXI)

H (XXII)

-CO,

Ar,

0 -C-

Me

-Ch₂COOH

(XXIII)

Die entsprechenden Salze der Säuren der Formeln Ia, b, c und d werden leicht durch Behandlung der Säuren mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd, u.a. oder mit einem organischen Amin z.B. einem niederen Alkylamin, wie Äthylamin, Propylamin u.a. oder anderen Aminen, wie Benzylamin, Piperidin, Pyrrolidin u.a., hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln Ia, b, c, und d und ihre therapeutisch aktiven Salze, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zum Einsatz in üblichen pharmazeutischen Arzneimittelformulierungen geeignet machen. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des Kaolin-induzierten Pfotenödems bei

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der Ratte und dem. Wattekugelgranulomtest mit Dosen zwischen 5 bis lOO mg/kg Körpergewicht gezeigt wird.

In dem Versuch mit Kaolin-induzierten Rattenpfotenödem misst man die Fähigkeit einer Verbindung, die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der Rattenpfote zu verhindern, in die eine Standardmenge (0,1 ml) einer 10 %igen Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Für Vergleichszwecke misst man die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurden männliche Holtzmann- ™ Ratten verwendet. In diesem Versuch wurde beispielsweise festgestellt, daß die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methyl-pyrrol-2-essigsäure eine entzündungshemmende Wirkung von etwa 35 % in einer Dosis von 12,5 mg/kg, etwa 47 % bei 25 mg/kg und 45 bis 53 % Hemmwirkung in Dosen von 50 bis 100 mg/kg zeigt, während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung von etwa 30 bis 40 % bei 1OO mg/kg aufweist.

In dem Wattekugelgranulomtest prüft man die Fähigkeit einer Verbindung, die 7 Tage lang täglich männlichen

Holtzmann-Ratten oral appliziert wird, die Bildung von I

Granulomgewebe in oder rund um eine Wattekugel zu hemmen, die in der Brustregion des Tieres unter der Haut eingepflanzt wurde. Diese Hemmwirkung wird mit Kontrollversuchen verglichen, die unter Verwendung von Wasser durchgeführt wurden. Diese Methode wird von Charles A. Winter und Mitarbeitern in J. Pharmacol., 141, 369 (1963), beschrieben. Die Untersuchung der Veränderungen wird dazu benutzt, um die Bedeutung der erhaltenen Resultate zu bestimmen. So wurde beispielsweise in diesem Test bei Anwendung der Verbindung 5-(p-Anisoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure ein Granulomgewicht von etwa 71 mg bei einer Dosis von 25 mg/kg erhalten, im Vergleich mit einem Granulomgewicht von 110 mg bei den Kontrollversuchen mit

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Wasser, und die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril ergab ein Granulomgewicht von etwa 98 mg in einer Dosis von 100 mg/kg, verglichen mit 115 mg bei den Kontrollversuchen mit Wasser.

In der folgenden Tabelle ist die entzündungshemmende Aktivität verschiedener Verbindungen der Formeln Ia, b, c und d aufgeführt. Diese Verbindungen sind beispielhaft für die wertvollen Eigenschaften aller Verbindungen, die unter die Formeln Ia, b, c und d fallen und die pharmazeutisch geeigneten basischen Salze dieser Verbindungen, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.

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Tabelle

Test durch kaolininduziertes Rattenphotenödeitt

Dosis Hemmwirkung (p.o.) Durchschnitt mg/kg v. Io Ratten

25	47
25	41
25	44
25	51
25	42
25	42
25	42
25	44
loo	35
25	23
loo	20
25	38

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

5-(m-Chlorbenzoyl)- "

5-(o-Chlorbenzoyl)- "

5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)- "

5-(p-Brombenzoyl)- "

5-(p-Fluorbenzoyl)- "

5-(p-Methoxybenzoyl)- "

5-(p-Methylbenzoyl)- "

5-(p-Nitrobenzoyl)- "

5-(p-Aminobenzoyl) "

5-(p-Cyanbenzoyl) "

5-Benzoyl "

5- (p-Chlorbenzoyl) -oc-methyl-l-inethylpyrrol-2-

essigsäure 50 56

5- (p-Chlorbenzoyl) -oC-äthyl-l-methylpyrrol-2-

essigsäure

5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrole-2-essigsäure 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essig-

säure

l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrole-2-essig-

säure

&thyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-

acetat

Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-

acetat

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetamid 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-l-methylpyrrol-2-

acetamid

5- (p-Chlorbenzoyl) -Ν,Ν-diäthyl-l-inethylpyrrol-

2-acetamid

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propion-

säure

5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methylpyrrol-3-essig-

säure

5-Benzoyl-4-methylpyrrol-2-essigsäure

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25	22
25	32
100	43
50	23
25	37
25	38
50	35
25	25
25	36
25	63
50	43
100	34

Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formeln Ia, b, c und d und deren Salze wertvoll zur Entzündungslinderung und zum Hi Idem der Symptome von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Zuständen. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen Arznexraittelformulierungen zur oralen und parenteralen Applizierung gegeben werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Präparate, injizierbaren Formuliertingen u.a.

Aus dem vorher beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ersichtlich, daß zahlreiche der Verbindungen der Formeln Ia, b, c und d auch als Zwischenprodukte für die Synthese anderer dieser Verbindungen nützlich sind. Beispielsweise stellen die Nitrile und Ester der Formeln IV, V, VI, und VII wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der entsprechenden Säuren dar. Außerdem sind die 5-Nitrobenzoyl-verbindungen der Formeln Ia, und Ib wertvolle Zwischenprodukte in dem Verfahren zur Umwandlung in die entsprechenden 5-Aminobenzoylverbindungen. Darüber hinaus sind die durch die Formeln Ia, b, c und d dargestellten Säuren wichtige Zwischenprodukte für die Umwandlung in die entsprechenden Ester, Amide und Basensalze.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, Beispiel 1

Äthyl 5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat:

Zu einer Lösung von 22,0 g (0,131 Mol) Äthyl-N-methylpyrrol-2-acetat und 24,5 g (0,14 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 120 ml. Schwefelkohlenstoff werden 35,0 g (0,262 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid während 20 Minuten zugesetzt. Dabei wird in Abständen gekühlt, um. die Temperatur bei 25° C zu halten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuteri lang gerührt. Dann wird der als Lösungsmittel dienende Schwefelkohlenstoff abdekantiert und verworfen. Der rote gummiartige Rückstand

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wird mit Hexan und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und Eis wird dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer wässrigen Lösung von Dimethylaminopropylamin ausgeschüttelt und zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Salzlauge gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Tierkohle behandelt. Nach der Entfernung der Tierkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein teilweise kristallines, rotes öl als Rückstand verbleibt. Dieses Produkt wird 3 mal mit je 100 ml siedendem Pentan extrahiert. Die miteinander vereinigten Pentanextrakte werden im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 60 ml kaltem " Methanol kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat in Form eines weißen kristallinen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 74 bis 76° C. Durch Umkristallisieren aus Methylcyklohexan wird der Schmelzpunkt auf 78 bis 80° C erhöht.

Beispiel 2

5- (p-Chlorbenzoyl) -l-itiethylpyrrol-2-essigsäure und deren Natriumsalz

Eine Suspension aus 3,06 g (0,01 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat in 25 ml 0,5 η Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang gerückflusst. Etwa 2/3 dieser Lösung werden abgekühlt, mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene feste Niederschlag wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei wird das gewünschte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191° C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser beträgt der Schmelzpunkt 188 bis 190°. Das verbleibende Drittel der Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, wobei das gelbe Natriumsalz der Säure ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.

5 0 9 8 2 5/1051

Analyse: berechnet für C₁₄H₁₂ClNO₃IC, 6O.54; H, 4.36; N, 5.05 % gefunden C, 60.54; H, 4.37; N, 5.14 %.

Beispiel 3

Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, mit der Abänderung, daß anstelle des im Beispiel 1 verwendeten p-Chlorbenzoylchlorids eine äquivalente Menge Benzoylchlorid verwendet wird, erhält man als entsprechende Produkte Äthyl-5-benzoyl-l-methvl-pyrrol-2-acetat und 5-Benzoyl-l-methyl-pyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 4 S-Benzoyl-l-methylpyrrol-Z-acetonitril;

Zu einer gekühlten Suspension von 9,7 g (0,07 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Methylenchlorid werden 9 ml (O,O7 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 30 ml Methylenchlorid gegeben, während das Reaktionsgemisch von außen mit einem Ammoniumchlorid-Eisbad (Temperatur unterhalb von 5° C) gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei 0° C gerührt und anschließend in ein mit 3 η Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die Säurefraktion wird 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden zusammengegeben und nacheinander mit N, N-Dimethyl-l,3-propandiamin und 3 η Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äthylacetat als nacheinander angewendete Elutionsmittel an der Säule chromatographiert wird. Die ersten Fraktionen mit einer Ultraviolett Absorption im Bereich von 240 bis 260 mu enthalten das gewünschte Produkt. Diese Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft.

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Der ölige Rückstand ergibt nach Verreiben mit Methanol das kristalline Produkt, 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 108° C.

Beispiel 5 5-Benzoyl-l~niethylpyrrol-2-essigsäure

Eine Suspension aus 2,42 g (0,11 Mol) 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril, 0,9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxyd, 6 ml Wasser und 0,5 ml Äthanol wird 1 Stunde lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die wässrige Fraktion wird mit 3 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Hierbei fällt ein weißer Feststoff, 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure aus, der abfiltriert und mit einer Hexan-Ätherlösung gewaschen wird. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 144 bis 145° C.

Analyse; berechnet für ^4H₁₃NO₃: C, 69.12; H, 5.39; N, 5.76 % gefunden. . C, 69.23; H, 5.47; N, 5.78 %

Beispiel 6 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Zu einer gekühlten Suspension von 16,6 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden tropfenweise 23 g (0,12 Mol) m-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 15 g (0,12 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 60 ml 1f2-Dichloräthan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann erhitzt und 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktion wird dadurch beendet, daß man das Gemisch auf mit 3 η Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gießt. Die erhaltenen 2 Fraktionen werden voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird mit Chloro-

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form gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und nacheinander mit NfN-Dimethyl-l/S-propandiamin, S η Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die organische Fraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand mit kaltem Methanol verrieben. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Niederschlags, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das methanolische Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende ölige Rückstand an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel chroitiatographiert. Etwa 2,5 g des gewünschten Produkts werden durch Verdampfen der ersten ätherischen Fraktionen, welche die Verbindung erhalten, gewonnen. Die Feststoffe werden vereinigt und aus: Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6 g 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 127 ° C.

Analyse; berechnet für C₁₄H₁₁ClN₂O: N, lo,83 % gefunden N, 10,52 %

Beispiel 7

5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Ein Gemisch aus 2,8 g (0,01 Mol) 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methyl pyrrol-2-acetonitril, 22 ml 1 η Natriumhydroxydlösung und 5 ml Äthanol wird 15 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Ein gewisser Anteil des Äthanols wird verdampft. Die verbleibende Lösung wird auf mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuertes Eis gegossen. Dabei fällt ein weißer Feststoff, 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure aus, der 2 mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird und . dann einen Schmelzpunkt von 165° C besitzt.

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Analyse; berechnet für C₁₄H₁₂ClNO₃; C, 60.54; H, 4.36; N, 5.05 % gefunden C, 60.61; H, 4.40; N, 4.87 %

Beispiel 8

A. Das Verfahren nach Beispiel 6 wird wiederholt mit Ausnahme, daß anstelle von m-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge p-Brombenzoylchlorid und p-Fluorbenzoylchlorid verwendet werden. Auf diese Weise erhält man als entsprechende Produkte:

5-(p-Brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril, Fp 139-141° C und 5-(p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril,Fp 134-136° C.

B. Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge der eben genannten Acetonitrile anstelle von 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril die folgenden entsprechenden Säuren:

5-(p-Brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, Fp 188° C und 5-(p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, Fp 164-165° C.

Beispiel 9

5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Zu einer gekühlten Suspension aus 14 g (0,105 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Dichloräthan werden tropfenweise 18,5 g (0,105 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (0 C) Lösung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 45 ml Dichloräthan gegeben, wobei die Temperatur bei 10° C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 2O Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Dann wird es auf mit 3 η Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen und die erhaltenen 2 Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird 2 mal mHJChloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und 2 mal mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin, 1 mal mit 3 η Chlorwasserstoffsäure

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und 1 mal mit gesättigter Natriumschloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene öl an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Benzol und Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Substanz enthaltenden Fraktionen enthalten das gewünschte Produkt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene öl durch Behandlung mit Methanol kristallisiert. Der Feststoff, 5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril, wird durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan-Lösung gereinigt und besitzt einen Schmelzpunkt von 80 bis 85 C.

Beispiel 10

5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung aus 2,4 g (0,009 Mol)-5-(o-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril_f 18 ml 1 η Natriumhydroxyd und 18 ml 95 %igem Äthanol wird 7 Stunden lang unter Rühren gerückflusst. Das Äthanol wird verdampft und der erhaltene feste Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 3 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei fällt ein öl aus, das nach Reiben kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Der Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser und dann aus Äther-Hexan gereinigt. Fp: 140 bis 141° C.

Analyse; berechnet für C₁₄H₁₂ClNO₃: C, 60.54; H, 4.36? N, 5.05 % gefunden C, 60.55,· H_f 4.43; N, 4.91 %

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Beispiel 11

5-(2', 4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Zu einer wässrigen Lösung von 16,6 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden 26,2 g (0,125 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung gibt man langsam zu einer Lösung von 15 g (0,125 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 60 ml 1,2-Dichloräthan, wobei das Reaktionsgemisch von außen mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Minuten lang M am Rückfluss erhitzt, dann gießt man es auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3 η Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene rote ölige Rückstand wird an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule chromatographiert und mit Benzol und Äther eluiert. Die ersten, eine Substanz enthaltenden Fraktionen, ergeben nach Verdampfen des Lösungsmittels einen weißen Feststoff, 5-(2', 4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt ' von 129 bis 130° C.

Analyse: berechnet für C₁-H₁₀Cl₂N₂O: N, 9.56 % gefunden N, 9.51 %

Beispiel 12

5-(2', 4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung aus 4,3 g (0,015 Mol) 5-(2',4*-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril in 30 ml 1 η Natriumhydroxyd und 30 ml 95 %igem Äthanol wird über Nacht am Rückfluss erhitzt.

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* α.

Die Lösung wird konzentriert und in verdünnte Chlorwasserstoff säure gegossen. Dabei fällt ein weißer Peststoff, 5-(2', 4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure aus, der aus Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Fp: 165 - 166° C.

Analyse; berechnet für C₁₄H₁₁Cl₂NO₃: C, 53.86; H, 3.55; N, 4.68% gefunden C, 53.97; H, 3.66; N, 4.69%

Beispiel 13

5- (p-Toluoyl) -l-itiethylpyrrol-2-acetonitril

Zu einer gekühlten Suspension aus 26,6 g (0,2 Mol) Aluminium-Chlorid in 8O ml Dichloräthan gibt man tropfenweise 30,8 g (0,2 Mol) p-Toluoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 80 ml Dichloräthan gegeben, die von außen mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische und die wässrige Fraktion werden voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird einmal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden kombiniert und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann verdampft. Nach Verreiben des Rückstands mit Methanol kristallisiert ein Feststoff aus, 5-(p-Toluoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril, der durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wird. Zusätzliches Produkt wird aus den Mutterlaugen isoliert, welche man vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an neutralem Aluminiunoxyd an der Säule chromatographiert, wobei man Hexan, Benzol und

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Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel verwendet. Das Produkt wird durch Konzentrieren der ersten, Substanz enthaltenen Hauptfraktionen (10 % Äther in Benzol) isoliert. Die Feststoffe werden vereinigt aus Methanol und dann aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Fp: 102 - 105° C.

Beispiel 14

5-(p-Toluoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung aus 3,67 g (0,015 Mol) 5-(p-Toluoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril, 24 ml 1 η Natriumhydroxyd und 50 ml 95 %igem Äthanol wird 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Ein weißer Feststoff fällt aus, der mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen weißen Feststoff, 5-(p-Toluoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, der 2 mal aus Isopropanol umkristallisiert wird. Fp: 155 - 157° C.

Beispiel 15

A. Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 11 mit der Aus nahme, daß anstelle von 2,4-Dxchlorbenzoylchlorxd eine äquivalente Menge o-Toluoyl-chlorid, m-Toluoyl-chlorid, p-Äthylbenzoylchlorid und 3,4-Dimethylbenzoylchlorid verwendet werden. Hierbei werden als entsprechende Produkte die entsprechenden S-(o-Toluoyl)-, 5-(m-Toluoyl)-, 5-(p-Äthylbenzoyl)- und 5- (3', 4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von l-Methylpyrrol-2-acetonitril erhalten.

B. Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wird wiederholt, wobei man anstelle von 5-(2', 4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril eine äquivalente Menge jedes der eben be-

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sehr!ebenen Acetonitrile einsetzt. Als Produkte erhält man die entsprechenden 5-(o-Toluoyl)-, 5-(m-Toluoyl)-, 5-(p-Äthylbenzoyl)- und 5-(3'/ 4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von l-Methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 16 Methyl 5- (p-anisgyly-l-methylpyrrol-2-acetat

Eine Lösung aus 17,0 g (0,1 Mol) p-Anisoylchlorid und 13,3 g (0,1 Mol) Aluminiumchlorid in 2OO ml Methylenchlorid werden während einer Zugabedauer von 5 Minuten zu einer bei Eisbadtemperatur gehaltenen Lösung von Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat in 1OO ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten lang gerührt und auf mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuertes Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit einer Lösung von Dimethylaminopropylamin, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird in Vakuum verdampft. Es bleibt ein dunkler öliger Rückstand zurück, der aus 40 ml kaltem Methanol kristallisiert wird. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei weißes kristallines Methyl-5-(p-anisoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat, mit einem Schmelzpunkt von 104 - 105° C, resultiert.

Beispiel 17

5-(p-Anisoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung aus 3,0 g (0,0105 Mol) Methyl-5-(anisoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat in 12 ml (0,012 Mol) 1 η Natriumhydroxydlösung und 5 ml 95 %igem Äthanol wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das

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Äthanol dann im Vakuum verdampft. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei etwa 2,4 g (Ausbeute 87 %) 5-(p-Anisoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weißen Feststoffes erhalten werden. Fp: 170 - 171° C.

Analyse: berechnet für C₁5H₁5NO₄: ^c, 65.92; H, 5.53; N, 5.13 % gefunden C, 66.Öl; H, 5.62; N, 5.12 %

Beispiel 18

Durch Wiederholung der in Beispielen 16 und 17 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, daß zu Beginn anstelle von p-Anisoylchlorid eine äquivalente Menge m-Anisoylchlorid bzw. p-Äthoxybenzoylchlorid verwendet wird, werden als Ester die entsprechenden 5-(m-Anisoyl) und 5-(p-Äthoxybenzoyl)-derivate von Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat und als Säuren die entsprechenden 5-(m-Anisoyl)- und 5-(p-Äthoxybenzoyl)-derivate von l-Methylpyrrol-2-essigsäure erhalten.

Beispiel 19

5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril

21,4 g (0,114 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid werden zu einer Suspension von 15,2 g (0,114 Mol) Aluminiumchlorid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Die erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 13,7 g (O,114 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin,

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3 η Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Ein weißer Feststoff, 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)~l-methylpyrrol-2-acetonitril, fällt nach Verreiben mit Methanol aus dem verbliebenen öligen Rückstand aus. Dieser Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 116 - 118° C.

Analyse; berechnet für C₁₅H₁₃ClN₂O: N, 10.26 % gefunden N, 10.38 %

Beispiel 20

5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung aus 3,5 g (0,0013 Mol) 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril in 18 ml 95 %igem Äthanol und 26 ml 1 η Natriumhydroxyd wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag, 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure wird abfiltriert und durch einmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Fp: 176 - 178° C.

Beispiel 21

Durch Wiederholung der in Beispiel 26 beschriebenen Friedel-Crafts-Reaktionen mit einer äquivalenten Menge des entsprechend substituierten Benzoylchlorids werden die folgenden 5-Aroyl-derivate von Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat erhalten:

Methyl-5-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat; Methyl-5-(3',5'-dinitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat; Methyl-5-(3·-bromo-4'-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat; Methyl-5-(2■,3',5'-tribrombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat und Methyl-5-(3',4',5·-trimethoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat.

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Beispiel 22 ..

Die Überführung einer Essigsäureestergruppe in eine Essigsäuregruppe gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Hydrolysenverfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen jedes der in Beispiel 21 erhaltenen Pyrrolacetate wiederholt. Als jeweilige Produkte werden die entsprechenden 5-Aroyl-l-methylpyrrol-2-essigsäuren erhalten.

Beispiel 23

5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Eine Lösung von 46/4 g (O₇25 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird portionsweise zu einer Suspension von 32,2 g (0,25 Mol) Aluminiumchlorid in 1OO ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Dieses Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 30,0 g (0,25 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 100 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Minuten lang am. Rückfluss erhitzt. Es wird in ein mit 3 η Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin, 3 η Chlorwasserstoffsäure '

und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird mit kaltem Methanol verrieben, aus dem das gewünschte Produkt, 5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril auskristallisiert. Es wird durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp: 167 - 169 C.

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Beispiel 24 Q Δ_m

5-(p-Aminobenzoyl)-l-iiiethylpyrrol-2-acetonitril

Eine Lösung von 7 g (O,O26 Mol) 5-(p-Nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril in 450 ml Äthylacetat, die 1 g Palladium auf Kohle als Katalysator enthält, wird in einem Parr Schüttelautoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 3,1 at hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft. Etwa 6,0 g (Ausbeute 97 %) eines gelben Feststoffes, 5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetoniril, werden erhalten. Fp: 137 - 142° C.

Beispiel 25

5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Suspension aus 6,0 g (0,025 Mol) 5-(p-Aminobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 25 ml 95 %igem Äthanol und 25 ml

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1 η Nafcriumhydroxyd wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird dann im Vakuum verdampft und die verbleibende Suspension auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 5 gebracht wurde. Der erhaltene Feststoff wird zwischen Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die unlöslichen Stoffe werden aus dem 2-Phasengemisch abfiltriert. Die Natriumbicarbonatschicht wird abgetrennt und langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die bei verschiedenen pH-Werten ausfallenden Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das gewünschte Produkt, 5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, fällt bei einem pH-Wert von 3 aus. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 173 - 175° C.

Beispiel 26 Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat

Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 6O ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 3,9 g (O,O3 Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung i(-15° C) von Äthyl-l-methylpyrrol-2-acetat in 50 ml Methylenchlorid. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von -10° C und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin, 3 η Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Aus dem verbleibenden öligen Rückstand kristallisiert ein Feststoff, Äthyl-5-(p-nitro-benzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat, der durch Umkristallisieren aus Methanol isoliert wird. Fp: 103 bis 106° C.

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Beispiel 27

5-(p-Nxtrobenzoyl)-l-methylpyrrol^-essigsaure

Eine Lösung aus 3,2 g (0,01 Mol) Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat und 25 ml Äthanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dieser Lösung gibt man tropfenweise 10 ml 1 η Natriumhydroxydlösung zu. Nach beendigter Zugabe wird das Äthanol verdampft und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff, 5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure wird durch Filtration abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp: 192 - 195° C.

Beispiel 28 Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat

Eine Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) p-Cyanobenzoylchlorid in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 40 g Aluminiumchlorid in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) Äthyl-l-methylpyrrol-2-acetat in 15 ml Methylenchlorid. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylamin, 3 η Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff, der sich beim Stehenlassen aus dem öligen Rückstand abscheidet, wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man reines Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl) -l-methyl-pyrrol-2-acetat mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120° C.

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Beispiel 29

5-(p-Cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung von 0,5 g (0,0017 Mol) Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat in 3 ml Äthanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und 1,7 ml in Natrium-hydroxydlösung wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten und dann das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei fällt 5-(p-Cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol—2-essigsäure in Form eines weißen Feststoffes aus, der durch Filtration isoliert und getrocknet f wird. Fp: 196 - 198° C.

Beispiel 30 Methyl-5-(p-methylthiobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat

Die Verbindung wird durch Wiederholen des in Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens erhalten, wenn anstelle von p-Anisoylchlorid eine äquivalente Menge p-Methylthiobenzoylchlorid verwendet wird.

Beispiel 31 j

5-(p-Methylthiobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

wird durch Wiederholung des in Beispiel 27 beschriebenen Hydrolyseverfahrens hergestellt, mit der Abänderung, daß die Hydrolyse einer äquivalenten Menge des in Beispiel 30 erhaltenen Esters durchgeführt wird.

Beispiel 32 Äthyl-5- (p-chlorbenzoyl) -oo-m.ethyl-l-methylpyrrol-2-acetat

Eine Lösung von 6,68 g (0,0219 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyll-methylpyrrol-2-acetat in 5O ml Äther wird zu einer Lösung

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von 0,94 g (0,024 Mol) Natriumamid in etwa 150 ml flüssigem Ammoniak bei -33° C, gegeben- Das Gemisch wird 15 Minuten lang am Rückfluss gehalten und dann werden 3,10 g (0,0219 Mol) Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt; dann läßt man das Ammoniak verdampfen. Man gibt Äther und genügend Ammoniumchlorid zur Neutralisierung aller Anionen zu. Das Gemisch wird in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und die ätherische Lösung abgetrennt und mit Natriumbisulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel, wobei etwa 6,8 g eines öligen Rückstands erhalten werden, der beim Stehenlassen kristallisiert. Der Feststoff wird nacheinander aus Cyclohexan und Methanol umkristallisiert, wobei man Äthyl-5- (p-chlorbenzoyl) -<7G-methyl-l-methylpyrrol-2-acetat als weißen kristallinen Feststoff erhält, der einen Schmelzpunkt von 67 - 68° C aufweist.

Beispiel 33

5- (p-Chlorbenzoyl) -ct-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung von 4,05 g (0,0126 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl}-ot-iiiethyl-l-methylpyrrol-2-acetat, 15 ml 1 η Natriumhydroxydlösung und 2 ml Äthanol wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man einen weißen kristallinen Feststoff, 5-(p-Chlorbenzoyl) -tfC-methyll-methylpyrrol-2-essigsäure mit dem Schmelzpunkt 135 - 136° C.

Analyse; berechnet für C₁₅H₁₄ClNO₃: C, 61.76; H, 4.83; N, 4.82 % gefunden C, 61.68; H, 4.86; N, 4.89 %

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Beispiel 34

5-(p-Chlorbenzoyl)-<£-methyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (12,2 g 50 Gew.-% NaH in Mineralöl) in 1,2-Dimethoxyäthan gibt man 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril (62,6 g, 0,24 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan während einer Zugabedauer von einer halben Stunde bei Raumtemperatur. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch eine Stunde lang gerührt und dann gibt man 35 g (0,25 Mol) Methyljodid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, mit f

Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Chloroform entfernt, wobei ein brauner fester Rückstand verbleibt. Nach Verreiben des Rückstands mit kaltem Methanol erhält man gelbe Kristalle von 5-(p-chlorbenzoyl)-oC-methyl-l-me thy !pyrrol- 2 -acetonitril mit dem Schmelzpunkt 145 bis 148° c. Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 151,5 bis 152,5° C.

Beispiel 35

5- (p-Chlorbenzoyl) -OC-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure a

Eine Probe von 27,1 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-ofc-methyll-methylpyrrol-2-acetonitril wird durch 16-stündiges Rückflüssen mit 8 g (O,2 Mol) Natriumhydroxyd in 350 ml wässrigem Äthanol hydralysiert . Nach dem Konzentrieren im Vakuum scheidet sich das Natriumsalz ab, das abfiltriert und in Wasser gelöst wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure fällt die entsprechende Säure aus, 5-(p-Chlorbenzoyl)-eC-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure. Die ursprünglich basischen Filtrate werden ebenfalls angesäuert, mit Chloroform extrahiert und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird mit dem vorher erhaltenen Feststoff vereinigt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man das reine

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179S781 3<f.

Produkt/ 5-(p-Chlorbenzoyl) -oC-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure mit dem Schmelzpunkt 139 bis 141° C.

Beispiel 36

5-(p-Chlorbenzoyl)-oP-äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung von 6,5 g (0_f021 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat in 60 ml Äther wird zu einer Suspension von 1,25 g (O_fO32 Mol) Natriumamid in 150 ml am Rückfluss gehaltenen flüssigem Ammoniak gegeben. Nach 10 Minuten gibt man 4,98 g (0,032 Mol) Äthyljodid zu. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt und weitere 1,0 g (0,064 Mol) Äthyljodid werden zugesetzt. Dann wird weitere 30 Minuten lang gerührt und Ammoniumchlorid wird zur Neutralisierung der Anionen zugesetzt. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und das Ammoniak verdampfen. Dann wird Äther zügegeben und das Gemisch in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthergewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden nacheinander mit Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei etwa 7,4 g eines gelben öligen Rückstandes resultieren, der Äthyl-5-(pchlorbenzoyl)- öC-äthyl-l-methylpyrrol-2-acetat enthält, das als solches für die nachfolgende Umwandlung in die freie Säure eingesetzt wird.

Eine Probe von 6,9 g des öligen Rückstandes wird in 30 ml Äthanol gelöst und 11,4 ml 1 η Natriumhydroxyd werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das abgeschiedene öl, welches abgetrennt wird, kristallisiert nach Reiben unter Bildung eines Feststoffes, 5-(p-Chlorbenzoyl)- <fc-äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure), der isoliert und getrocknet

5 0 9 8 2 5 / 1 0 5Ί

wird. Der Schmelzpunkt beträgt 108 bis 112 C. Nach aufeinanderfolgenden Umkristallisationsstufen aus Äther-Methylcyclohexan, Benzol-Hexan, Methylcyclohexan und Äther-Hexan, beträgt der Schmelzpunkt 110 bis 114° C.

Analyse: berechnet für C₁₆H₁₆ClNO₃: C, 62.84; H, 5.27; N, 4.58 % gefunden C, 63.01; H, 5.36; N, 4.61 %

Beispiel 37

Die Verfahren zur Alkylierung und Überführung des Esters in die Säure gemäß Beispiel 36 werden wiederholt mit der Abwand- λ lung, daß eine äquivalente Menge eines entsprechenden 5-Aroyll-methylpyrrol-2-essigsäure-alkylesters und eine äquivalente Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als Alkylierungsmittel verwendet wurde. Man erhält auf diese Weise folgende Produkte:

5-Benzoyl-Oi- (η-butyl) -l-methyipyrrol-2-essigsäure; 5-(p-Methoxybenzoyl)-°C-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 5-Benzoyl-flC-(n-propyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure und 5- (p-Cyanobenzoyl) -<t-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 38

Die in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen Verfahren zu Alkylierung und Überführung des Nitrils in die Säure werden wiederholt mit der Abwandlung, daß äquivalente Mengen eines entsprechend 5-Aroyl-l-methylpyrrol-2-acetonitrils und eines entsprechenden Alkylhalogenids als Alkylierungsmittel verwendet werden. Auf diese Weise erhält man folgende Produkte:

5- (m-Chlorbenzoyl) -°t-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 5- (p-Fluorbenzoyl) -^-äthyl-l-itieth.ylpyrrol-2-essigsäure; 5-(p-Methylbenzoyl)oc-äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure; 5-(2' _/4^l-Dichlorbenzoyl)-oc-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure und 5- (3 · -Chlor-4' -methylbenzoyl) -oc-äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

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Beispiel 39

5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril

Zu einer gekühlten Suspension aus 26,80 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 110 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid. Das Gemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 21,22 g (0,2 Mol) Pyrrol-2-acetonitril in 125 ml Methylenchlorid gegeben, die man von außen mit Hilfe eines Ammoniumchlorid-Eisbads kühlt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei 0° C gekühlt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril fällt in Form eines Feststoffes aus, der abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Fp: 203 bis 205° C.

Beispiel 40

5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung von 3,6 g (0,015 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 30 ml 1 η Natriumhydroxydlösung und 30 ml 95 %iges Äthanol werden 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. 5-(p-Chlorbenzoyl) -pyrrol-2-essigsäure scheidet sich in Form eines weißen Feststoffes ab, der durch Umkristallisieren aus Aceton-Wasser i(l:l) gereinigt wird. Fp: 210° C.

Beispiel 41

Man wendet das in Beispiel 39 beschriebene Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-l-R,-pyrrol-2-acetonitrilen an, in welchen R. Wasserstoff ist. Durch Wiederholen dieses Verfahrens mit der Abwandlung, daß anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid

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eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet wird, erhält man als Produkte die folgenden Pyrrolacetonitrile:

5-Benzoyl-pyrrol-2-acetonitril;

5-(p-Fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 5-(p-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; 5-(3'-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und 5-(2',4·-Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.

Beispiel 42

Das Verfahren gemäß Beispiel 40 wird wiederholt, wobei anstelle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril eine äquivalente Menge jedes der gemäß Beispiel 41 erhaltenen Pyrrol-acetonitrile eingesetzt wird. Dabei erhält man als entsprechende Produkte:

5-Benzoyl-pyrrol-2-essigsäure;

5-(p-Eluorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure; 5-(p-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure; 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure; 5-(3·-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure und 5-(2',4-·-Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 43

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-acetonitril

Ein Gemisch aus 24,4 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitri-1, 41,7 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,1 g (0,105 Mol ) Äthyljodid in 300 ml Methyläthylketon wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird.dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem. Magnesiumsulfat getrocknet und aas Lösungsmittel in Vakuum verdampft.

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Der Rückstand wird aus Propanol-2-umkristallisiert, wobei 13 g des rohen Feststoffes erhalten werden. Der Feststoff wird über Nacht bei 14O° C und 0/025 ram Hg sublimiert. Das Sublimat wird nacheinander aus Propanol-2, Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhält hierbei 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril als weißen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 145 bis 147° C.

Analyse; berechnet für C₁₅H₁₃ClN₂O: N₇ 1O.27 % gefunden / : N, 10.54 %

P Beispiel 44

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure

Eine Suspension von 3,52 g (0,013 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril in 26 ml 1 η Natriumhydroxyd und 5O ml Äthanol werden 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Hierbei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das Äthanol wird aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Der isolierte Niederschlag wird zu dem konzentrierten Filtrat gegeben und das Gemisch mit Chloro-. form extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag (A) durch Filtration isoliert und getrocknet. Die Chloroformphase wird verdampft und der Rückstand mit 12 ml 1 η Natriumhydroxyd und 24 ml Äthanol 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft und die verbliebene Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der ausgefällte Feststoff (B) isoliert und getrocknet. Die beiden Anteile des sauren Stoffes (A und B) werden miteinander vereinigt und aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essig-

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säure in Form eines weißen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 149 bis 153° C.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₄ClNO₃: C, 61.75; H, 4.83; N, 4.80 % gefunden : C, 61.78; H, 4.94; N, 4.96 %

Beispiel 45

Das im Beispiel 43 beschriebene Verfahren zur N-Alkylierung wird zur Herstellung von/5-Aroyl-l-R₁-pyrrol-2-acetonitrilen angewendet, in welchen R₁ ein niederer Alkylrest ist. Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einem entsprechenden N- λ unsubstituierten 5-Aroyl-pyrrol-2-acetonitril und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als N-Alkylierungsmittel erhält man die folgenden Produkte:

5-Benzoyl-äthylpyrrol-2-acetonitril; 5-(p-Methylbenzoyl)-1-(n-propyl)-pyrrol-2-acetonitril; 5- (p-Methoxybenzoyl) -l-(äthy!pyrrol) -2-acetonitril und 5-(2',4·-Dichlorbenzoyl)-1-(n~butyl)pyrrol-2-acetonitril.

Beispiel 46

Man wiederholt das in Beispiel 44 beschriebene Verfahren zur Umwandlung von Nitrilen in Carbonsäuren mit der Abwand— f lung., daß eine äquivalente Menge jedes der in Beispiel 45 erhaltenen Acetonitrile als Ausgangsprodukt verwendet wird.

Es werden die folgenden entsprechenden Verbindungen erhalten:

5-Benzoyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methylbenzoyl)-1-(n-propyl)pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methoxybenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure und 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-(η-butyl)pyrrol-2-essigsäure.

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Beispiel 47

Die Alkylierungs- und Umwandlungs-Verfahren gemäß Beispielen 34 und 35, werden wiederholt/ mit der Abwandlung, daß anstelle der in Beispiel 34 als Ausgangsstoffe verwendeten Acetonitrile äquivalente Mengen jedes der in Beispielen 43 und 45 erhaltenen Alkylpyrrol-acetonitrile eingesetzt werden und eine äquivalente Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als Alkylierungsmittel verwendet wird. Man erhält dabei die folgenden entsprechenden Verbindungen:

5-(p-Chlorbenzoyl)-oc-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure, 5-Benzoyl-flC-methyl-l-äthylpyrrol-2-essigsäure, 5- (p-Methylbenzoyl) -At-äthyl-l- (n-propyl)pyrrol-2-essigsäure und 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-flt-methyl-l-(n-butylpyrrol)-2-essigsäure.

Beispiel 48

l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril

Eine Lösung von 8,43 ml (0,0663 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 8,8 g (0,0663) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden zu einer Lösung von 13,0 g (0,0663 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan bei 5° C während 5 Min. gegeben. Das Gemisch Wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell 3 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoff säure gegossen und dann abfiltriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand in Benzol-Methylcyclohexan gelöst und mit Kristallen • von l-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril angeimpft. Nachdem die Kristallisation der letztgenannten Verbindung beendet ist, wird die Mutterlauge filtriert, eingedampft und

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der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol^-acetonitril in Form eines gelben Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 104 bis 106° C erhält.

Beispiel 49

l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure

Eine Suspension aus 3,0 g (0,009 Mol) l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril in 20 ml Äthanol und 18 ml (0,018 Mol) 1 η Natriumhydroxyd wird 6 Stunden lang am λ

Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und das Äthanol im Vakuum verdampft. Die Lösung wird mit Chloroform und Äther gewaschen und mit 3 η Chlorwasser stoff säure angesäuert. Der ausgefüllte Feststoff wird isoliert und im Vakuum, getrocknet. Man erhält etwa 2,8 g (91 % Ausbeute) , l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure als weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 162 bis 163° C.

Analyse: berechnet für: C₂₀H₁₅ClNO₃: C, 67.70; H, 4.56; N, 3.96% gefunden : C, 67.79; H, 4.65; N, 3.97%

Beispiel 50

Nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren werden 5-Aroyll-R,-pyrrol-2-acetonitrile hergestellt, in welchen R, einen Benzylrest bedeutet. So erhält man beispielsweise durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid die folgenden entsprechenden Verbindungen:

l-Benzyl-5-benzoyl-pyrrol-2-acetonitril; l-Benzyl-5-(p-brombenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; l-Benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril; l-Benzyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)~pyrrol-2 -acetonitril und l-Benzyl-5- (3 ',4'-dimethylbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril.

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Beispiel 51

Das im Beispiel 49 beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Nitrile in freie Carbonsäuren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen jedes der in Beispiel 50 erhaltenen Acetonitrile als Ausgangsprodukte wiederholt. Als jeweilige Endprodukte erhält man die entsprechenden l-Benzyl-S-aroyl-pyrrol^- essigsäuren.

Beispiel 52

Die in Beispielen 34 und 35 beschriebenen Verfahren zur Alkylierung und Umwandlung werden wiederholt mit der Abwandlung, daß äquivalente Mengen eines entsprechenden l-Benzyl-5-aroylpyrrol-2-acetonitrils und eine äquivalente Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als Alkylierungsmittel verwendet werden. Man erhält die folgenden entsprechenden Verbindungen:

l-Benzyl-5- (p-chlorbenzoyl) -oC-methyl-pyrrol^-essigsäure; l-Benzyl-S-benzoyl-oo- (n-propyl)-pyrrol-2-essigsäure; l-Benzyl-5- (p-brombenzoyl) -oC-äthyl-pyrrol-2-essigsäure; l-Benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-cC-methyl-pyrrol-2-essigsäure; l-Benzyl-5- (2' , 4 · -dichlorbenzoyl) -«r-äthyl-pyrrol-2-essigsäure u. l-Benzyl-5- (3', 4'-dimethylbenzoyl) -oC-methyl-pyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 53

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Durch langsame Zugabe von 278 g (1,58 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zu 210 g (1,58 Mol) Aluminiumchlorid in 750 ml Äthylenchlorid wird eine Acylierungslösung hergestellt. Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung aus 190 g (1,58 Mol) N-Methylpyrrol-2-acetonitril in 750 ml Äthylenchlorid gegeben. Die Temperatu± wird während der Zugabe auf 20 bis 22° C gehalten und die Lösung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann erhitzt man die Lösung schnell

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auf 74 bis 76 C. Bei dieser. Temperatur findet eine starke Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff statt. Die Temperatur wird etwa 5 Minuten lang aufrecht erhalten und die Lösung dann schnell abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird dann mit einem Überschuss einer wässrigen Lösung von N,N-Dimethylaminopropylamin und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoff säure ausgeschüttelt, um überschüssiges p-Chlorbenzoylchlorid zu entfernen. Nach einer abschliessenden Wäsche mit Kochsalzlösung, wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gewünschte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril mit dem Schmelzpunkt 120 bis 124° C. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 127 bis 131 C.

Beispiel 54

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure

Ein Gemisch aus 129 g (0,52 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril und 88 g (1,1 Mol) 50 %iger Natriumhydroxydlösung in 800 ml Äthanol und 50O ml Wasser werden etwa 18 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei langsame Ammoniakentwicklung stattfindet. Dann wird die Lösung auf etwa 50° C abgekühlt und durch Zugabe von 110 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefällte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyi)-l-methylpyrrol-2-essigsäure abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 193 bis 195 C (unter Zersetzung). Ein zweiter Anteil des Produktes wird durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten, so daß eine Gesamtausbeute von 67 %, bezogen auf die theoretische Ausbeute resultiert.

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Analyse: berechnet für C₁₄H₁₁ ClNO₃: N, 5.05 % gefunden : N, 5.06 %

Beispiel 55 Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methyl-pyrrol-2-acetat

Eine Suspension von 55,4 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, 44 ml absolutem Äthanol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 65O ml Benzol wird während 7 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei Äthy1-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methyl-2-acetat als gelber Feststoff mit dem Schmelzpunkt 74 bis 76° C erhalten wird.

Beispiel 56

Das in Beispiel 55 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abwandlung, daß eine äquivalente Menge Isopropanol und n-Butanol anstelle des Äthanols verwendet werden. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Isopropyl- und n-Butylester von 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 57 A Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat

450 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan, die aus 43 g (0,2 Mol) N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid nach dem in Organic Synthesis, Band 4, John Wiley und Sons, Seite 250 bis 252 (1963) beschriebenen Verfahren erhalten wurde,.wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 18,1 g (0,13 Mol) l-Methylpyrrol-2-essigsäure in 1OO ml· wässrigem Methanol gegeben, wobei man die Temperatur auf etwa 0° C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Gemisch

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dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man etwa 14,5 g eines öligen Rückstandes von Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat, das ohne weitere Reinigung in das in Beispiel 47 beschriebene Verfahren eingesetzt wird.

B Methyl-pyrrol-2-acetat erhält man nach dem in Beispiel 57 A beschriebenen Verfahren mit der Abwandlung, daß eine äquivalente Menge von Pyrrol-2-essigsäure anstelle der 1-Methylpyrrol-2-essigsäure verwendet wird. ä

Beispiel 58

A Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat 10,5 g p-Chlorbenzoylchlorid gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 8 g (0,06 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird schnell aber tropfenweise zu einer Lösung von 7,6g (0,05 Mol) Methyll-methylpyrrol-2-acetat in 30 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb 10° C hält. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang gerührt und dann in 3 n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Fraktion wird nacheinander mit *

Ν,Ν-Dimethyl-l, 3-Propandiamin, mit 3 η-Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff, Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Fp 122 bis 125° C.

B Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat erhält man durch Wiederholung des in Beispiel 28 A beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, daß anstelle von Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat eine äquivalente Menge von Methyl-pyrrol-2-acetat verwendet wird.

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Beispiel 59

Durch Wiederholung der in Beispiel 58 A und B beschriebenen Verfahren, mit der Abwandlung, daß man anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet, erhält man die folgenden entsprechenden Verbindungen:

Methyl-5-benzoyl-pyrrol-2-acetat,
Methyl-5-benzoyl-l-methylpyrrol-2-acetat, Methyl-5-(p-brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat, Methyl-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat und Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrroi-2-acetat.

Beispiel 60

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetamid

Ein Gemisch aus 12,4 g (0,05 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril und 8 g einer 50 %igen Natriumhydroxydlösung in 50 ml Wasser und 75 ml Methylalkohol wird 45 Minuten lang unter Rühren am Rückfluss gehalten. Der erhaltene Feststoff wird aus der heißen Lösung abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 8,5 g (62 %) 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetamid mit dem Schmelzpunkt 25O bis 253° C (Zersetzung).

Analyse; berechnet für ^C ₁4^H ₁₃ ^C1N2°2 ^{! N}' ¹⁰·^{13 %} gefunden : N, 9.97 %

Beispiel 61

Nach dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren hydrolysiert man die Nitrilfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer Amidfunktion (z.B. "R,"). So erhält man beispielsweise durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden S-Aroyl-l-Rj^-2-alkano-

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nitrils als Ausgangsverbindung, die folgenden entsprechenden Verbindungen:

S-Benzoyl-l-methylpyrrol^-acetamid, 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetamid/ 5- (3 '-Chlor-p-toluoyl) -l-methylpyrrol-2-acetamid, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetamid,

5_(p-chlorbenzoyl)-l-äthylpyrroi-2-acetamid und

l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetamid. Beispiel 62

5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid

Eine Suspension von 6,0 g (0,02 Mol) des Natriumsalzes von 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure in 100 ml trockenem Benzol wird mit 2,1 ml (0,025 Mol) Oxalylchlorid in 1OO ml Benzol behandelt. Das Gemisch wird drei Stunden lang 9erührt, filtriert, im Vakuum verdampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Das benzolische Gemisch gießt man in 50 ml einer Lösung von 70 % Äthylamin in 2OO ml Wasser.

Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man etwa 2,0 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid in

Form weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188° C. *

Analyse: berechnet für C₁^-H₁-ClN₀O₀: C, 63.05; H, 5.62; N, 9.20%

Xb JL / Δ &

gefunden : C, 63.06; H, 5.61; N, 9.14%

Beispiel 63

5-(p-Chlorbenzoyl)-N,N-diäthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid

Zu einer Lösung von 6,1 g (0,02 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure in 100 ml Chloroform gibt man 3,8 ml

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(0,03 Mol) Thionylchlorid. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand schnell zu einer Lösung von 22 ml Diäthylamin in 50 ml Wasser gegeben, während man das Gemisch von außen mit einem Eisbad kühlt. Dabei fällt 5-(p-Chlorbenzoyl)-N,N-diäthyl-1-methylpyrrol-2-acetamid als Feststoff aus, der isoliert und durch Umkristallisieren aus Methylcyclohexan (unter Behandlung der Lösung mit Tierkohle) gereinigt wird. Fp 82 bis 85° C.

Analyse: berechnet für ^ gefunden

Beispiel 64

: C, 64.96; H, 6.36;N, 8.41 % : C, 65.O2; H, 6.38;N, 8.20 %

Nach den Verfahren gemäß Beispielen 62 und 63 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer entsprechenden 5-Aroyl-pyrrol-2-alkancarbonsäure oder eines Salzes dieser Säure und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden primären oder sekundären Alkylamins als Ausgangsstoffe die folgenden entsprechenden Verbindungen:

5-Benzoyl-N-äthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid, 5-Benzoyl-N,N-diäthylpyrrol-2-acetamid, l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-N-isopropylpyrrol-2-acetamid, 5-(p-Toluoyl)-N ,N-dimethyl-l-methylpyrrol-2-acetamid, 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthyl-N-(η-butyl)-pyrrol-2-acetamid und 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-oc-methyl-l-methylpyrrol-2-acetamid,

Beispiel 65

Es wird nach dem von R. Jones und J. Lindner in Canadian Journal of Chemistry, 1_8# Seite 883 (1965) beschriebenen Verfahren zur Umsetzung von N-Alkylpyrrol-2-aldehyden mit Äthoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran zu Äthyl-2-Cl-alkyl-2-pyrrolyl)-acylaten gearbeitet. Dieses Verfahren wird zur Herstellung der 1-Methyl-, l-(n-Butyl)- und 1-Isoamylderivate von Äthyl-

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2-(2-pyrrolyl)-acrylat angewendet. Beispiel 66

Äthyl-2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-propionafc

Eine Lösung von 62,4 (0,35 Mol) &thyl-2-l-methyl-2-pyrrolyl)— acrylat in 350 ml 95 %igem Äthanol wird in einem Parr-Schüttelautoklaven unter Verwendung von 3 g Platinoxyd als Katalysator/ hydriert. Die Hydrierung wird über Nacht unter einem Wasserstoff druck von 2/25 at fortgeführt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende gelbe öl wird in Äther gelöst und nacheinander mit 3 n- "

Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man etwa 42 g Äthyl-2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-propionat in Form eines klaren Öls.

Beispiel 67 Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionat

Zu einer Suspension von 26,6 g (0/2 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml Methylenchlorid gibt man 34,8 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu (

einer Lösung von 36,8 g (0,2 Mol) Äthyl-2-(l-methyl-2-pyrrolylpropionat in 100 ml Methylenchlorid gegeben, wobei das Reaktionsgemisch von außen mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die beiden Fraktionen werden voneinander getrennt. Die organische Fraktion wird nacheinander mit. N/N-Dimethyl-l/S-propandiamin, 3 n-Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriuracftloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum, verdampft. Aus dem erhaltenen

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öligen Rückstand kristallisiert ein Feststoff, der isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt Wird. Fp 71,5 bis 73° C.

Beispiel 68

5- (p-Chlorbenzoyl) -l-itiethylpyrrol-2-propionsäure

Eine Suspension von 8,0 g (0,025 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionat in 15 ml Äthanol und 30 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung wird eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird dann verdampft und die. zurückbleibende Lösung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-propionsäure mit dem Schmelzpunkt 188 bis 191° C.

Beispiel 69

Die aufeinanderfolgenden Verfahren gemäß Beispielen 66/ 67 und 68 werden wiederholt, mit der Abänderung, daß als Ausgangsprodukte äquivalente Mengen der 1-(η-Butyl)- und 1-Isoamylderivate von Äthyl-2-(2-pyrrolyl)-acrylat verwendet werden. Als entsprechende Produkte erhält man:

Äthyl-2-(l-n-butyl-2-pyrrolyl)-propionat, Äthyl-2-(l-isoamyl-2-pyrrolyl)-propionat, Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-n-butylpyrrol-2-propionat, Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-isoamylpyrrol-2-propionat, 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-n-butylpyrrol-2-propionsäure und 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-isoamylpyrrol-2-propionsäure.

Beispiel 70

A Das in Beispiel 68 beschriebene Acylierungsverfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß eine äquivalente

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Menge eines entsprechenden Äthyl-2-(l-alkyl-2-pyrrolyl) propionats und eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids als Acylierungsmittel eingesetzt wird. Man erhält auf diese Weise folgende entsprechende Verbindungen:

Äthyl-5- (p-methylbenzoyl) -l-methylpyrrol-2-propionat/ Äthyl-5- (p-äthoxybenzoyl) -l-n-butylpyrrol-2-pröpionat, Äthyl-5-(2¹,4'-dichlorbenzoyl )-l-methylpyrrol-2-propionat, Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-l-isoamylpyrrol-2-propionat, Äthyl-5-(p-methylthiobenzoyl) ■ -l-methylpyrrol-2-propionat, Äthyl-5- (p-nitrobenzoyl) -l-methylpyrrol-2-propionat und Äthyl-5-(3' , 4' , 5'-trimethoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionat. Λ

B Man wiederholt des in Beispiel 68 beschriebene Verfahren zurüberführung eines Esters in eine Carbonsäure unter Verwendung einer äquivalenten Menge jedes der in Beispiel 70 A erhaltenen Propionsäureester anstelle des ursprünglich verwendeten Esters. Als Verbindungen werden die entsprechenden 5-Aroyl-l-alkylpyrrol-2-propionsäuren erhalten.

C Durch Verwendung einer äquivalenten Menge Äthyl-5-(pnitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionat anstelle von 5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril in dem Hydrierungsverfahren gemäß Beispiel 24 erhält man die Verbindung Äthyl-5-(p-aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionat. (

D Das in Beispiel 68 beschriebene Verfahren zur Hydrolyse wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge des in Beispiel 70 C erhaltenen Esters anstelle des ursprünglich verwendeten Esters wiederholt. Man erhält auf diese Weise 5-(p-Aminobenzoyl) -l-methylpyrrol-2-propionsäure.

Beispiel 71

Man wendet das durch Ceresol in Ber., Bd. Γ7, Seite 815 (1884) beschriebene Verfahren der Umsetzung von l-Aryl-1,3-butanionen mit salpetriger Säure zu den entsprechenden 1-Aryl-

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l,2,3-butantrion-2-oximen, an und erhält auf diese Weise fol gende Verbindungen:

1 Phenyl-l^S-butantrion^-oxim, Fp 130 - 131° C; 1-p-Chlorphenyl-l,2,3-butantrion-2-oxim; 1-p-Methylphenyl-l,2,3-butantrion-2-oxim und 1-p-Methoxyphenyl-l, ^-butantrion-^-oxim.

Beispiel 72 A Äthyl-S-benzoyl-S-äthoxycarbonyl^-methylpyrrol^-acetat

Eine Lösung von 71 g (0,37 Mol) l-Phenyl-l,2,3-butantrion-2-oxim in 350 ml Eisessig und 50 ml Wasser wird zu 75,5 g des Diäthylesters von Acetondicarbonsäure in 350 ml Eis- ' essig bei einer Temperatur von 70° C gegeben. Gleichzeitig gibt man ein Gemisch aus 73 g (1,12 Mol) Zinkstaub und 91,5 g (1,12 Mol) wasserfreiem Natriumacetat portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur bei etwa 1OO° C gehalten wird. Nachdem die Zugaben beendet sind (etwa 45 Minuten),erhitzt man das Gemisch eine Stunde lang am Rückfluss und gießt es in Eiswasser. Das erhaltene halbfeste Rohprodukt wird durch Filtration isoliert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält Äthyl-S-benzoyl-S-äthoxycarbonyl^-methylpyrrol^- acetat mit dem Schmelzpunkt 152 bis 154° C.

Analyse: berechnet für ^c ₁9^H2i^NO5^{: c}' 66.46; H, 6.16; N, 4.08 % gefunden : C, 66.50; H, 6.20; N, 4.17 %

B Durch Wiederholen des in Beispiel 72 A beschriebenen Verfahrens mit einer äquivalenten Menge der 1-p-Chlorphenyl-, 1-p-Methylphenyl- und 1-p-Methoxyphenylderivate von 1,2,3-Butantrion-2-oxim erhält man als jeweilige Produkte die entsprechenden Äthyl-S-aroyl-S-äthoxycarbonyl^-methylpyrrol-2-acetate.

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Beispiel 73 A 5-Benzoyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-essigsäure

Ein Gemisch aus 3,4 g Äthyl-S-benzoyl-S-äthoxycarbonyl-4-methylpyrrol-2-acetat, 10 g 50 %iger Natriumhydroxydlösung und 10 ml Wasser wird zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtration isoliert, an der Luft getrocknet und aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält als Endprodukt 5-Benzoyl-3-carboxy- λ 4-methylpyrrol-2-essigsäure in Form weißer Kristalle mit dem Schmelzpunkt 250 bis 253° C.

B Das Hydrolysenverfahren gemäß Beispiel 73 A wird wiederholt, mit der Abwandlung, daß eine äquivalente Menge jedes der in Beispiel 72 B erhaltenen Ester verwendet wird. Auf diese Weise erhält man als jeweilige Endprodukte die entsprechenden 5-p-Chlorbenzoyl-, 5-p-Methylbenzoyl- und 5-p-Methoxybenzoylderivate der 3-Carboxy-4-methylpyrrol-2-essigsäure.

Beispiel 74

A Äthyl-5-benzoyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-acetat I

Eine Lösung von 8,0 g (0,028 Mol) 5-Benzoyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-essigsäure in 80 ml einer 0,5 %igen äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird 90 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filtrat im Vakuum verdampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält Äthyl-5-benzoyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-acetat mit dem Schmelzpunkt 183 bis 185° C.

B Das in Beispiel 64 A beschriebene Verfahren zur teilweisen Wiederveresterung wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge der entsprechenden in Beispiel 73 B erhaltenen Säuren

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wiederholt. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Äthyl-S-aroyl-S-carboxy^-methylpyrrol^-'-acetate.

Beispiel 75 A 5-Benzoyl-4-methylpyrrol-2-essigsäure

Eine Lösung von 4,13 g (0,0131 Mol) Äthyl-S-benzoyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-acetat in 80 ml Chinolin wird in Anwesenheit einer Spur Küpferchromit auf 18Ö bis 183 C während 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 4 g Äthyl-5-benzoyl-4-methylpyrrol-2-acetat in Form eines halbfesten Produktes erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Hydrolyse verwendet wird.

Das gesamte halbfeste Produkt wird in 20 ml Äthanol gelöst und 20 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene kristalline Feststoff (1,6 g, Ausbeute 50 %) durch Filtration isoliert und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt, 5-Benzoyl-4-methylpyrrol-2-essigsäure wird dreimal aus Aceton-Wasser unter Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert. Fp 167-168° C.

B Das in Beispiel 75 A beschriebene Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge der entsprechenden, in ' Beispiel 14 B erhaltenen Ester wiederholt. Dabei werden die entsprechenden 5-p-Chlorbenzoyl-, 5-p-Methylbenzoyl- und 5-p-Methoxybenzoylderivate der 4-Methylpyrrol-2-essigsäure erhalten.

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C Niedere Alkylester der in A und B in diesem Beispiel erhaltenen Säuren, beispielsweise die Äthyl- Isopropyl- und n-Butylester werden nach üblichen Veresterungsverfahren unter Verwendung eines geeigneten niederen Alkanols hergestellt.

D Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der in diesem Beispiel gemäß A und B erhaltenen Säuren werden nach üblichen Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid und Behandlung der so erhaltenen Säurechloride mit Ammoniak, einem primären, niederen Alkylamin oder einem sekundären niederen Alkylamin. Man erhält auf diese Weise: Λ

5-Benzoyl—N^-diäthyl-'l-methylpyrrol^-acetamid, 5- (p-Chlorbenzoyl) --i-methylpyrrol^-acetamid, 5- (p-Methylbenzoyl) -N-methyl^-methylpyrrol^-acetamid und 5- (p-Methoxybenzoyl) -N-äthyl^-methylpyrrol^-acetamid.

Beispiel 76 A Äthyl-5-(p-chlprbenzoyl)-2,4-dimethylpyrrol-3-acetat

Zu einer Lösung von 29 g (0,17 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 28,0 g (0,15 Mol) Äthyl-2,4-dimethylpyrrol-3-acetat in 100 ml Schwefelkohlenstoff werden 41,23 g (0,31 Mol) wasser- I freies Aluminiumchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird äußerlich mit einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, danach wird das Lösungsmittel abdekantiert und der verbleibende Feststoff mit Eis behandelt, das mit 3 η-Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Das saure Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin, 3 n-Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der verbleibende Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert , wobei Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-2,4-dimethyl-

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pyrrol-3-acetat mit dem Schmelzpunkt von 126 bis 129 C erhalten wird.

B Durch Wiederholung des in Beispiel 76 A beschriebenen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß als Acylierungsmittel eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet wird, erhält man als jeweilige Verbindungen:

Äthyl-5-benzoyl-2,4-dimethylpyrrol-3-acetat_/ Äthyl-5- (p-methoxybenzoyl) -2,4-dimethylpyrrol-3-acetat, Äthyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-2,4-dimethylpyrrol-3-acetat, fc Äthyl-5- (3 ' -chlor-4' -methylbenzoyl) -2,4-dimethylpyrrol-3-racetat

Beispiel 77

A Äthyl-5- (p-chlorbenzoyl) ^-methyl^-trichlormethylpyrrol-3-acetat

Zu einer Suspension von 9,6 g (0,03 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl) -2, 4-dimethylpyrrol-3-acetat in 75 ml Äther gibt man tropfenweise 7,8 ml Sulfurylchlorid, während äußerlich mit einem Eisbad gekühlt wird. Die erhaltene Suspension wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene weiße Feststoff, Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-4-methyl-2-tri- * chlormethyl-pyrrol-3-acetat wird abfiltriert und durch zweimaliges Umkristallisieren ausJlethylcyclohexan gereinigt. Fp 133 bis 137° C.

B Die Perchlorierung der 2-Methylgruppe der in Beispiel 76 B erhaltenen Ester erfolgt nach dem in Beispiel 77 A beschriebenen Verfahren.

Beispiel 78
■ A 5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methyl-2-carboxypyrrol-3-essigsäure

Eine Lösung von 1,0 g (0,0026 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-4-methyl-2-trichlormethylpyrrol-3-acetat in 10 ml Dioxan

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und 3 ml Wasser wird drei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Fraktion wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag von 5-(p-Chlorbenzoyl-4-methyl-2-carboxypyrrol-3-essigsäure wird abfiltriert und getrocknet. Fp 240° C.

B Das in Beispiel 78 A beschriebene Verfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen der in Beispiel 77 B erhaltenen 2-Trichlormethylester wiederholt. Hierbei werden die ent- -

sprechenden 5-Aroyl-4-methyl-2-carboxypyrrol-3-essigsäuren erhalten.

Beispiel 79 A 5-(p-Chlorbenzoyl)^-methylpyrrol-S-essigsäure

Eine Lösung von 1,4 g (O,004 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methyl-2-carboxypyrrol-3-essigsäure in 25 ml Chinolin wird über Nacht auf 160 C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf mit Chlorwasserstoff säure angesäuertes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase wird mit (

einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die basische Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der dabei resultierende Feststoff, 5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methylpyrrol-3-essigsäure wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. Fp 145 bis 147° C.

B Das in Beispiel 79 A beschriebene Decarboxylierungsverfahren wird mit der Abwandlung wiederholt, daß eine äquivalente Menge der in Beispiel 78 B erhaltenen 2-Carboxypyrrol-3-essigsäuren als Ausgangssäuren verwendet werden.

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Auf diese Weise werden die entsprechenden 5-Aroyl-4-in.et.hylpyrrol-3-essigsäuren erhalten.

C Niedere Alkylester der gemäß Absätzen A und B dieses Beispiels erhaltenen Säuren, wie beispielsweise die Äthyl-, Isopropyl- und n-Butylester werden nach üblichen Veresterungsverfahren unter Verwendung der entsprechenden niederen Alkanole hergestellt.

D Primäre und sekundäre und tertiäre Amide der in Absätzen A und B dieses Beispiels erhaltenen Säuren werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wobei man beispielsweise die folgenden Amide erhält:

5- (p-Chlorbenzoyl) -^methylpyrrol-S-acetamid, 5-Benzoyl-N-äthyl-4-methylpyrrol-3-acetamid, 5-(p-Methoxybenzoyl)-N-n-propyl^-methylpyrrol-S-acetamid, 5- (2' , 4· -Dichlorbenzoyl) -N^-diäthyl^-methylpyrrol-B-acetamid

Beispiel 80 A 2-Dimethylaminomethyl-l-benzylpyrrol

Eine Lösung von 8,2 g (0,1 Mol) Dimethylaminhydrochloridin 8 ml Formalin gibt man tropfenweise zu 17,12 g (0,1 Mol) 1-Benzylpyrrol. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis Lösung eintritt ( etwa 4 Stunden). Die Lösung wird in eine 10 %ige Natriumhydroxydlösung gegossen und das Gemisch dann dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das erhaltene Produkt, 2-Dimethylaminomethyl-l-benzylpyrrol wird bei vermindertem Druck destilliert (Kp 73° C, 0,025 mm Hg).

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B 2-Dimethylaminomethyl-l-benrylpyrrol-methyljodid Eine Lösung von 1OO g (0,47 Mol) 2-Dimethylaminomethyl-l-benzyl pyrrol in 2OO ml absolutem Äthanol wird auf 5° C gekühlt. Dazu gißt man tropfenweise 29,4 ml (0,47 Mol) Methyljodid. Ein

weißer Feststoff fällt aus. Die Suspension wird so lange gerührt, bis der Niederschlag so dick ist, daß weiteres Rühren unmöglich wird. Der Feststoff, 2-Dimethylaminomethyl-l-benzylpyrrolmethyljodid wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

C l-Benzylpyrrol-2-acetonitril

Eine Suspension von 88,9 g (0,25 Mol) 2-Dimethylaminomethyl-1-benzylpyrrol-methyljodid gibt man zu einer Suspension von 12,8 g (0,26 Mol) Natriumcyanid in 40 ml Dimethylsulfoxyd. Das Gemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum verdampft, wobei 41 g eines öligen Rückstandes verbleiben, der beim Stehenlassen kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Methylcyclohexan erhält man die ' Verbindung l-Benzylpyrrol-2-acetonitril. Fp 62 - 63° C.

Beispiel 81

A 3-Ghlor-4-methylbenzoylchlorid erhält man durch Rückflusserhitzen eines Gemisches aus 30 g (0,175 Mol) 3-Chlor-4-methy!benzoesäure und 85 ml Thionylchlorid während etwa 2,5 Stunden, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert wird. Das erhaltene Aroylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid destilliert bei 70 bis 74°C unter 10,25 mm Hg über.

• B Das in Beispiel 71 A beschriebene Verfahren stellt eine Methode zur Überführung von Benzoesaurederivaten in die entsprechenden Säurechloride dar. Nach diesem Verfahren, mit

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der Abwandlung, daß eine äquivalente Menge einer entsprechend substituierten Benzoesäure als Ausgangsstoff verwendet wurde, wurden folgende Aroylchloride erhalten:

3,4-Dimethoxybenzoylchlorid,
3-Brom-4-chlorbenzoylchlorid,
2,3,5-Tribroitibenzoylchlorid,
3,4-Dimethylbenzoylchlorid,
p-Äthylbenzoylchlorid,
p-Äthoxybenzoylchlorid und
p-Methylthiobenzoylchlorid.

Beispiel 82

Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der in den Beispielen 68, 69, 7OB und 7O D erhaltenen Säuren werden durch übliche Umsetzung mit Ammoniak oder mit einem entsprechenden Alkylamin oder Dialkylamin hergestellt. Auf diese Weise werden beispielsweise die folgenden Amide erhalten:

5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionamid, 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-n-butylpyrrol-2-propionamid, 5-(p-Chlorbenzoyl)-isoamylpyrrol-2-propionamid, 5- (p-Methylbenzoyl) -N-äthyl-l-methylpyrrol-2-propionamid, 5-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-N,N-diäthyl-l-methylpyrrol-2-

propionamid,

5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionamid und 5-(p-Aminobenzoyl)-N-n-propyl-l-methylpyrrol-2-propionamid.

Beispiel 83 A l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril

Eine Lösung von 8,43 ml (0,067 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 88,8 g (O,o67 Mol)« Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man bei einer Temperatur von 5° C während einer Dauer" von 5 Minuten zu einer Lösung von 13,0 g (0,067 Mol) 1-Benzylpyrrol-

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2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell während 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in ein Eis-Chlorwassers toffsäure-Gemisch gegossen und dann filtriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden nacheinander mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Äther-Gemisch im Verhältnis 50:50 als Elutionsmittel, isoliert wird. ™

Durch Eindampfen der Eluate erhält man l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als gelben Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 106 bis 108°C aufweist.

B l-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril

Durch fortgesetztes Eluieren der Chromatographie^säule aus Beispiel 83 A mit Äthylacetat und Eindampfen des erhaltenen Eluats resultiert ein gelbes öl. Durch Umkristallisieren " aus Benzol-Methylcyclohexan erhält man daraus l-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff i mit dem Schmelzpunkt 102 bis 104° C.

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Claims (57)

Patentansprüche

1. 5-Aroylpyrrol-2-carbonsäuren und -carbonsäurederivate der Formel

-C-Jl ^JJ-CH-R₂ Ar-C-K^ ll·

Ar

(nieder Alkyl)

(1-a) (1-b)

CH

* CH_—R^

H (1-d)

und therapeutisch verwendbare Salze der entsprechenden Carbonsäuren, in welchen

Ar einen Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren der Reste:

Halogen-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxyreste, Nitro-, Amino-, Methylthio- und Cyangruppen, substituierten
Phenylrest,

Ar₁ einen Phenylrest, einen mit einem oder mehreren der Reste

Halogen-, niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste, substituierten Phenylrest,

R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder
einen Benzylrest,

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R₂ einen -CN-, -COOH-, -COO-(niedrig Alkyl)-, -CONH-(niedrig Alkyl)- oder einen -CON-(niedrig ₂ Rest und

R₃ einen der Reste : -COOH, -COO-(niedrig Alkyl), -CONH₂, -CONH-(niedrig Alkyl) und -CON-(niedrig Alkyl)₂, bedeuten mit der Massgabe, daß R₁ ein niederer Alkylrest und R₃ ein -CON-, -COOH- oder ein -COO-(niedrig Alkyl)-Rest ist,

wenn Ar für einen Nitrophenyl- oder Aminophenylrest steht, daß R, einen niederen Alkylrest und R₃ einen -COOH- oder -COO-(niedrig Alkyl)-Rest bedeuten, wenn Ar für einen Cyanophenyl- oder Methylthiophenylrest steht und daß R₁ ein Wasserstoffatom ist, wenn auch R für ein Wasserstoffatom steht, wobei folgende Verbindungen ausgenommen sind: ™ 5-Aroyl-pyrrol-2~essigsäurederivate der allgemeinen Formel

ο fj ■

■— C ^»N-^^CH —

Ar-C ^»N-"-^~~-CH — R₉ (I)

ι *

in der

Ar einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Methylmercapto-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituierten Phenylrest,

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Benzylgruppe und

R₂ eine Cyangruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CO-X bedeutet, in der X eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino-, Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe ist, sowie deren therapeutisch verwendbare Salze, wobei die niedere Alky!gruppe 1-3 Kohlenstoffatome enthält.

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2. 5-(p-Chlor-benzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

3. 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

4. 5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

5. 5-(2¹,4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

6. 5-(p-Brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

7. 5-(p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

8. 5-(p-Methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

9. 5-(p-Methylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

10. 5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

11. 5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

12. 5-(p-Cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

13. 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

14» 5-(p-Chlorbenzoyl)-^-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

15. 5- (p-Chlorbenzoyl) -cc-äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.

16. 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure.

17. l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure.

18. Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat.

19. Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat.

20. 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetamid.

21. 5- (p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure.

22. 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid.

23. 5- (p-Chlorbenzoyl) -NjN-diäthyl-l-methylpyrrol^-acetamid.

24. 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-propionsäure.

25. 5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methylpyrrol-3-essigsäure.

26. S-Benzoyl^-methylpyrrol^-essigsäure.

27. 5- (p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril.

28. Verfahren zur Herstellung von 5-Aroylpyrrol-2-carbonsäuren und -carbonsäurederivaten der Formel Ia gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurehalogenid der Formel

Il

- Ar -C- Halogen II

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^ mit einem Pyrrolderivat der Formel

III

^Rl

in Gegenwart einer Lewis-Säure und eines Lösungsmittels umsetzt,

wobei R¹ für einen Cyan- oder niederen Alkoxycarbonylrest steht und Ar, R und R, die genannte Bedeutung haben und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Hydrolyse in

die freie Carbonsäure überführt, -

daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, ^

in welchen R einen niederen Alkylrest und R₂ einen -CN-Rest, -COO-(niedrig Alkyl)- oder -COOH-Rest bedeutet, eine Verbindung der Formel

■ ^Rl

in der R¹ die genannte Bedeutung besitzt, R" ein niederer Alkyl- oder Benzylrest und Ar¹ ein Phenyl- oder mit Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Cyanresten substituierter Phenylrest ist, mit einem niederen Alky!halogenid in Gegenwart einer starken Base C-alkyliert und das erhaltene Produkt ggf.durch Hydrolyse in die freie Carbonsäure überführt,

daß man zur Herstellung von Verbindungen, in welchen R₁ einen niederen Alkylrest, Ar den gleichen Rest wie Ar¹, R einen niederen Alkylrest und R₂ einen -CN- oder -COOH-Rest bedeutet, eine Verbindung der Formel

-CH₉-CN

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mit Hilfe eines niederen Alkylhalogenids in Gegenwart einer starken Base als Alkylierungsmittel einer N-Alkylierung . · und anschließend einer C-Alkylierung unterwirft und das erhaltene Produkt durch Hydrolyse ggf. in die freie Carbonsäure überführt,

daß man zur Herstellung einer Verbindung, in der Ar ein Aminophenylrest ist, die entsprechende Verbindung, in der Ar einen Nitrophenylrest und R„ den gleichen Rest wie R¹ bedeutet, katalytisch hydriert und das erhaltene Produkt ggf. in die freie Carbonsäure überführt, daß man zur Herstellung einer Verbindung, in der R„ eine niedere Alky!estergruppe bedeutet, die entsprechende Verbindung,in der R₃ eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einem niederen Alkanol verestert,

daß man zur Herstellung eines Säureamids, in dem R„ einen -CONH_-Rest bedeutet, die entsprechende Verbindung, in der R₂ einen -CN-Rest bedeutet, teilweise hydrolysiert und daß man zur Herstellung eines Säureamids, in dem R- einen -CONH-(niedrig:Alkyl)- oder -CON-(niedrig Alkyl)₂~Rest bedeutet, die freie Carbonsäure in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses mit einem niederen Alkylamin oder einem niederen Dialkylamin umsetzt,

und daß man ggf. therapeutisch verwendbare Salze der freien Säuren herstellt.

29. Verfahren zur Herstellung von 5-Aroylpyrrol-2-carbonsäuren und -carbonsäurederivaten der Formel Ib gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurehalogenid der Formel

Il

ArC—Halogen

in der Ar die genannte Bedeutung mit Ausnahme eines Aminophenylrests, besitzt, mit einem Pyrrolderivat der Formel

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CH₂CH₂-COO-(nieder Alkyl)

(nieder Alkyl)

in Gegenwart einer Lewis-Säure und eines Lösungsmittels umsetzt und den erhaltenen Ester ggf. zur freien Carbonsäure hydrolysiert,

daß man Verbindungen, in welchen Ar einen Nitrophenylrest und R₃ einen -COO-(niedrig Alkyl)-Rest bedeutet, ggf. durch katalytische Hydrierung in die entsprechende Verbindung, in der Ar einen Aminophenylrest bedeutet, überführt und ggf. das erhaltene Produkt zur freien Carbonsäure hydrolysiert und die freie Säure ggf. durch Umsetzung mit Ammoniak, einem niederen Alkylamin oder niederen Dialkylamin in das Säureamid überführt oder daß man die freie Carbonsäure ggf. durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch verwendbares Salz überführt.

30. Verfahren zur Herstellung von 5-Aroylpyrrol-2-carbonsäuren und -carbonsäurederivaten der Formel Ic und Id gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Il

Ar₁-C

CH

COOH

CH₂COO-(nieder Alkyl)

oder der Formel

CH₂COOH COOH

( XXII)

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in welchen Ar die genannte Bedeutung besitzt, durch Erhitzen in einem basischen organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel

CH-,

Il C-

-CH₂COO-(nieder Alkyl)

(XXI)

und

CH.

Ar₁-C-

-CH₂COOH

(XXIII)

decarboxyliert, die erhaltene Verbindung XXII ggf. durch Hydrolyse in die entsprechende Säure überführt, die erhaltene freie Säure oder die freie Säure der Formel XXIII ggf. mit einem niederen Alkohol verestert oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin oder niederen Alkyldiamin in die entsprechenden Amide oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch verwendbares Salz überführt.

31. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-N-methylpyrrol-2-acetat mit p-Chlorbenzoylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt durch Hydrolyse in die freie Säure überführt.

32. Verfahren zur Herstellung von 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methy!pyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methylpyrrol-2-acetonitril mit m-Chlorbenzoylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt durch Hydrolyse in die freie Säure überführt.

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33. Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Chlorbenzoyl)-lmethylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methylpyrrol-2-acetonitril mit o-Chlorbenzoylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt durch Hydrolyse in die freie Säure überführt.

34. Verfahren zur Herstellung von 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(2¹,4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril hydrolysiert.

35. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Brombenzoyl)-lmethylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, ™ daß man das entsprechende Nitril zur freien Säure hydrolysiert.

36. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Fluorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Nitril zur freien Säure hydrolysiert.

37. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Methoxybenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat verseift.

38. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(p-Methylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril hydrolysiert.

39. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-NitrobenzoyI)-I-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat verseift.

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f0

40. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Amlnobenzoyl)-l— methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Äthylester verseift.

41. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Cyanobenzoyl)-lmethylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Äthylester verseift.

42. Verfahren zur Herstellung von 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit Benzoylchlorid umsetzt and das erhaltene Produkt zur freien Säure hydrolysiert.

43. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-ot-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Äthylester zur freien Säure verseift.

44. Verfahren zur Herstellung von 5- (p-Chlorbenzoyl) -<*·- äthyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Äthylester zur freien Säure verseift.

45. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Nitril zur freien Säure hydrolysiert.

46. Verfahren zur Herstellung von l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Nitril zur freien Säure verseift.

47. Verfahren zur Herstellung von Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl) l-methylpyrrol-2-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-N-methylpyrrol-2-acetat mit p-Chlorbenzoylchlorid umsetzt.

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. Υ/1

48. Verfahren zur Herstellung von Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat mit p-Chlorbenzoylchlorid umsetzt.

49. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 2-Acetonitril teilweise hydrolysiert.

50. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-

(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril zur freien f

Säure hydrolysiert.

51. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure mit Oxalylchlorid und das erhaltene Produkt mit Äthylamin umsetzt.

52. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-N, N-diäthyl-l-methylpyrrol-2-acetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure mit Thionylchlorid und das erhaltene i Produkt mit Diäthylamin umsetzt.

53. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Äthylpropionat zur freien Säure verseift.

54. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methylpyrrol-3-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 5- (p-Chlorbenzoyl) ^-methyl^-carbbxypyrrol-3-essigsäure durch Erhitzen in Chinolin decarboxyliert.

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. ft

55. Verfahren zur Herstellung von 5-Benzoyl-4-methylpyrrol 2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Äthylester zur freien Carbonsäure verseift.

56. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methylpyrrol-2-acetonitril mit p-Chlorbenzoylchlorid umsetzt.

57. EntzündungshemmendesJMittel, enthaltend eine Verbindung der Formeln Ia, Ib, Ic oder Id, sowie ein übliches, pharmazeutisches Trägermaterial.

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