DE1795587A1

DE1795587A1 - Neue Nitrosoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795587A1
Application number: DE19651795587
Authority: DE
Inventors: Yoshio Imashiro; Katsutada Masuda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-06-08
Filing date: 1965-06-05
Publication date: 1972-04-06
Also published as: NL6614579A; FR1496056A; GB1116693A; GB1116694A; NL145547B; DE1620501A1; US3312690A; GB1116692A; DE1620501C2; MY7200128A

Description

DR-INGVONKREISLER DR-ING. SCHÖNWALD DR-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH

KDLNI, DEICHMANNHAUS

23. November 1970 Kl/Br.

Takeda Chemical Industries, Ltd., 54, 4-chome, Jusonishino-cho, Higashiyodogawa-ku, Osaka (Japan).

Neue Nitrosoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Ausscheidung aus Patent .................. (Patentanmeldung

P 16 20 501.9-44). .

Die Erfindung bezieht sich auf neue, als Heilmittel wertvolle Sydnonimin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren Säuresalze, welche eine charakteristische Wirkung bei der Entspannung von Muskeln, der Erweiterung der koronaren und peripheren Gefäße, Beschleunigung der Herztätigkeit usw. haben,

V- ι³

^N - N -' CHCN

■/ 1

NO

in der R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit einem bis 5 Kohlenstoffatomen, jeder der Reste R, und R₂ eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe mit einem bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, und R„ zusammen für den Morpholinorest, den Pipeeolinorest, einen Rest der Formel (CH₀)„ N-, worin η 4, 5 oder 6 ist, einen Rest der Formel R'-^jN-, in der R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist oder einen Rest der Formel

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-N \ί - N- CH - CN

W JL,

worin FU die obige Bedeutung hat, stehen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden diese neuen Nitrosoverbindungen hergestellt; gleichzeitig wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen bei gleicher Höhe an nichttoxischer Menge eine durch die Erweiterung der peripheren Gefäße hervorgerufene, stärker blutdrucksenkende Wirkung aufweisen als die bisher' bekannten Mittel vom Nitrittyp und daß sie ebenfalls muskelentspannend und damit ähnlich wie das Papaverin wirken, daß sie weiter die Koronargefäße entspannen und die Herztätigkeit beschleunigen, so daß diese neuen Verbindungen als Heilmittel in der Therapie der Hypertension, der Raynaudschen Krankheit, bei Herzinsuffizienz usw. verwendbar sind.

In der Formel I bedeutet R-, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl oder Amyl, R₁ und Rp stehen für niedrige Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl und Amyl oder niedere Alkenylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl und Butenyl. R, und R₂ können zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom Ringe bilden, wie den Morpho1in- oder Pipecolin-Ring, einen Rest der Formel (CH₀) N-, worin η 4, 5 oder 6 ist, beispielsweise den Piperidino- Pyrrolidino- oder Hexahydro-azepinyl-Rest, einen Rest der Formel R'-NQN-j in der R¹ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- ' propyl, η-Butyl, tert.-Butyl oder Amyl bedeutet, oder schließlich einen Rest der Formel

0 3 815/1746

- N N-N- CHCN

Λ_/ Ι

NO
in der R^ die oben erwähnte Bedeutung hat.

Die neuen Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt

^Ri;. ^Ri. ■ _ä

N ---NH₂ · ^N- NHCHCN (

(D (2)

/yN - N - CHCN

R₂ NO

In diesen Formeln haben R,, Rp und R, die oben erwähnte Bedeutung.

Zur Herstellung eines Cyanalkyl-hydrazins der Formel 2 wird ein Hydrazin der Formel 1 cyanalkyliert. Dabei wird im allgemeinen Hydrazin der Formel 1 mit Cyanid und einem Aldehyd der allgemeinen Formel R^CHO, worin R-, die oben erwähnte Bedeutung hat, umgesetzt. Folgende Hydrazine können z.B. verwendet werden: ·

N,N-dimethy!hydrazin, Ν,Ν-diäthylhydrazin, N,N-di-n-Butylhydrazin, N-mothyl-N-n-butylhydrazin, N-Äthyl-N-n-butylhydra-

. 209815/1716 _{BAD 0WeiNAL}

zin, Ν,Ν-diamylhydrazin, N-allyl-N-methylhydrazin, N-allyl-N-athylhydrazin, Ν,Ν-diallylhydrazin, N-butenyl-N-methylhydrazin, Ν,Ν-dibutenylhydrazin, N-aminopiper'idin, N-aminomorpholin, N-aminopyrrolidin, ■N-aminopipecolin, N-aminohexahydroazepin, N-amino-N'-methylpiperazin, N-amino-N'-äthylpiperazin und N-amino-N'-sydnoniminopiperazin. Als Aldehyde können z.B. verwendet werden Formaldehyd, Acetalaldehyd, Propionaldehyd, Butylaldehyd, Isobutylaldehyd, Valeraldehyd und Caproaldehyd. Je nach dem gewünschten Sydnoniminderivat werden die entsprechenden Hydrazine und Aldehyde aus den oben erwähnten Gruppen gewählt. Als Cyanide werden effektiv Alkalicyanide,wie Natrium oder Calium und Ammoniumcyanid angewendet. Die Reaktion von Hydrazin mit Aldehyd und Cyanid wird beispielsweise durch Zugabe einer Lösung des Cyanids und einer Aldehydlösung zur Hydrazinlösung unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Reaktion wird im- allgemeinen Wasser verwendet, es können aber auch andere Lösungsmittel, wenn sie nicht die Reaktion zum Fortschreiten hindern, verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Kataly-. sators, z.B. Natriumbisulfat, durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel-2 kann auch erhalten werden durch Umsetzung eines Hydrazins der Formel 1 mit einem Hydroxyalkylnitril der Formel HO-CH-CN, in der R-, die oben erwähnte

Bedeutung hat; das Letztere kann beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Aldehyds mit einem Alkali- oder Ammoniumcyanid erhalten werden. .Die Reaktion zwischen Hydrazin und Hydroxyalkylnitril wird z.B. durch Mischung der zwei ■Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Für die Herstellung der Nitrosoverbindung der Formel I wird eine Nitrosogruppe in das Cyanalkylhydrazin der Formel 2 eingeführt. Die Nitrosierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzung des Cyanalkylhydrazins mit

2 0981 5/ 1746

BAD

Nitrosoverbindungen, wie Alkalinitriten (z.B. Natrium oder Kaliumnitrit) oder Ammoniumnitrit, vorzugsweise in einem wäßrigen Medium unter Kühlen, durch Einleiten nitroser Gase (NO) in eine Lösung oder Suspension von Cyanalkylhydrazin, vorzugsweise unter Kühlung, wobei wirksam ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol,/Methanol, Äthanol, Äthyläther, Essigsäure, Essigsäureester oder Anhydrid verwendet wird, durch Zugeben einer Lösung von Nltrosylchlorid zu einer Lösung von Cyanalkylhydrazin in Anwesenheit eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, wie beispielsweise Natrium- oder Caliumacetats, oder schließlich durch Umsetzung von Alkylnitriten mit dem Cyan- " alkylhydrazin.

Die erhaltenen Nitrosoverbindungen sind im allgemeinen ölig und relativ instabil gegen Wärme, so daß ihr Siedepunkt kaum bestimmbar ist. Ihre Herstellung wird durch Überführung in das entsprechende Sydnoniminderivat mittels einer Säurebehandlung bestätigt. ■

In den folgenden Beispielen wird die vorliegende Erfindung näher erläutert. Die Abkürzungen "g", "ml" und "N" bedeuten Gramm, Milliliter und Normalitäten.

■ '■■ ■':'■.': ■ ^: ■ .- " ; V ί B e i s ρ i e 1 1

in eine Lösung von 21 g N-amino-piperidin-hydrochlorid in 20 ml Wasser wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 10 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser und eine 37 $ige wäßrige Lösung (12,5 g) von "Formaldehyd zugegeben und dann die Mischung während 7 Stunden bei Zimmertemperatur mechanisch bewegt, wobei sich eine ölige Schicht bildet, Nach Stehen über Nacht wurde die ölige Schicht mit Äthyläther extrahiert und der Äthyläther wurde anschließend durch Verdampfung aus dem Extrakt unter Zurücklassung einer rötlichbraunen, öligen Substanz entfernt.

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. ,795587

Die fraktionierte Destillation des Öls unter vermindertem Druck ergab eine hellgelbe Flüssigkeit von N-piperidionocyanomethyl-amin (11,2 g) bei 80 bis 89°C/3 mmHg oder 120 bis 128°C/22 mmHg. Sein Hydro Chlorid schmilzt bei 157 bis 158⁰C,

Eine Suspension von 5 g des N-piperidino-cyanomethylamins in 10 ml Wasser löste sich homogen als Hydrochlorid durch Zugabe von 5 ml Chlorwasserstoffsäure, die mit 10 ml Wasser verdünnt war. Zu der wäßrigen Lösung wurde nun eine wäßrige Lösung von 2,5 g'Natriumnitrit in 5 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, wobei sich eine ölige Schicht bildete, die dann zweimal mit 50 ml Äther extrahiert wurde. Der Auszug wurde dann mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich der Äther durch Verdampfung entfernt, wobei N-nitroso-N-piperidinoaminoacetonitril als eine gelbe ölige Substanz zurückblieb, das auf folgende Weise identifiziert wurde: Zu dem gelben öl wurden 30 ml einer 4n methanolischen Salzsäurelösung zugegeben, worauf der Alkohol durch Verdampfung entfernt wurde. Die dabei zurückbleibende weiße Substanz wurde aus äthylalkoholwasserfreiem Äthyläther umkristallisiert, wobei 3-Piperidinosydnonimin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 2,6 g in Form von farblosen Kristallen eines Schmelzpunktes von I60 bis ⁰ (Zersetzung) erhalten wurde.

C	H	N
41,08	6,40	27,86
41,40	6,41	27,61

Analyse C₇H-^N

berechnet

gefunden

Beispiel 2

In eine Lösung von 20 g N-amino-morpholin-hydrochlorid in 20 ml Wasser wurden unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 10 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser sowie eine 57 folge wäßrige Formaldehydlösung zugegeben und anschließend die Reaktionsmischung für weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung kontinuierlich während 8 Stunden mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Entfernen des Äthers aus dem Extrakt durch Verdampfung wurde das zurückblei-

7AV^*- 2 0 9 815/1746

bende gelbe öl einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei eine hellgelbe Flüssigkeit von N-morphplino-cyanomethyl-amin bei 96 bis 108°C/0,4 mmHg in einer Ausbeute von 44 g isoliert wurde, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von I78 bis l8l°C (Zersetzung) hat.

Zu 3,9 g N-morpholino-cyanmethylamin mit 5 ml Wasser wurden 2,8 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann unter Eiskühlung und Rühren dazu eine Lösung von 2,5 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser zugefügt, wobei eine ölige Substanz entstand. Das öl wurde mit Äthyläther extrahiert und der Λ Auszug mit Sodiumsulfat getrocknet, der Äthyläther durch Verdampfung entfernt, wobei eine gelbe ölige Substanz zurückblieb, die auf folgende Weise als N-nitroso-N-morpholinoaminoacetonitril bestimmt wurde: Zu dem gelben öl wurden wiederum 20 ml einer 4 N-methanolischen Salzsäure zugegeben. Nach der Entfernung des Methanols aus der Lösung durch Abdampfen wurde wasserfreier Äthyläther zu dem Rest zugegeben, um ihn vollständig in den festen Zustand überzuführen und schließlich wurde der Äthyläther durch Dekantieren abgetrennt.

Der zurückbleibende feste Teil wird aus Äthanol umkristalllsiert, wobei 0,5 g ^-Morpholino-sydnonimin-hydrochlorid-monohydrat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelz- t punkt von 17I bis 173°C (Zersetzung) erhalten werden.

Analyse CgH₁₁N^O₂Cl

berechnet

gefunden

Die Anwendung von N-amino-N'-rnethylpiperazin-hydrochlorid anstelle von N-aminomorpholino-hydrochlorid liefert J5-(N-methyi· piperazino)-sydnonimin-hydrochlorid in ähnlicher Weise.

B e i s ρ le I 3

In 2,¹I g N-aminopyrrolidin-hydrochlorid werden unter Rühren

209 8 1 B / 1 7 ^e

C	5,	H	27	N
34,87	5,	37	26	,12
34,83	04	,99

und Eiskühlung eine Lösung von 1,3 S Kaliumcyanid in 5 ml Wasser und 1,6 g einer 37 $igen wäßrigen Lösung von Formaldehyd zugegeben und dann die Mischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmisehung mit Äthyläther extrahiert und der Äther dann durch Verdampfen aus dem Extrakt entfernt, wobei ein rötlich-braunes öl zurückbleibt, das dann der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen wird. Dabei werden 1,2 g einer hellgelben Flüssigkeit von N-pyrrolidlno-cyanomethylamin bei 65 bis 67 C/0,3 mmHg isoliert, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 159 bis I6I C (Zersetzung) hat.

In die Suspension von 2,0 g N-pyrrolidino-cyanomethylamin in 10 ml Wasser wird 1,5 ml Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung zugegeben, dann wird in die Mischung eine Lösung von 3 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Dabei entsteht eine ölige Substanz, die dann mit Äthyläther extrahiert wird. Daß es sich bei dem entstandenen öligen Produkt um N-nitroso-N-pyrrolidinoaminoacetonitril handelt, wird wie folgt bestätigt: Zum Ätherextrakt werden 10 ml einer 4 N-methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung zugegeben, wobei sich 3-Pyrrölidino-sydnonimin-hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Molekül Kristallwasser abscheiden. Umkristallisiert aus Äthanol schmelzen die Kristalle bei 175 bis 176⁰C (Zersetzung).

Analyse CgH₁₁N₄OCl-H₂O C HN berechnet 34,52 6,23 26,85

gefunden 34,36 6,23 26,72

Beispiel 4

6 g N,N-dimethy!-hydrazin werden in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Zu dieser Mischung werden unter Kühlung und Rühren 7g Kaliumcyanid, gelöst in 10 ml Wasser und 8,1 g 37 #ige wäßrige Formaldehydlösung zugegeben und die erhaltene Mi-

, 209815/1740

BAD ORIGINAL

schung weitere 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung mit Äthyläther extrahiert, der Äthyläther durch Verdampfung unter Hinterlassung eines gelben Öls entfernt, das der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen wurde. Dabei wurden 4,8 g einer hellgelben Flüssigkeit von Ν,Ν-dimethyl-N'-cyanomethylhydrazin bei 53 bis 55°C/2 mmHg isoliert. '

4 g des NiN-dimethyl-N'-cyanomethyl-hydrazins, gelöst in 5 ml Wasser, werden mit 3,6 g Chlorwasserstoffsäure versetzt.

Zu dieser Mischung wird eine Lösung von 4 g Natriumnitrit in |

5 ml Wasser tropfenweise unter Kühlung mit Trockeneis-Aceton zugegeben, worauf sich N-nitroso-N-dimethylaminoaminoacetonitril als weiße puderartige Substanz abscheidet. Das Precipitat wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und sofort in methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und wie folgt identifiziert:

Der Alkohol wird aus der Lösung durch Verdampfung entfernt, wobei eine weiße, feste Substanz zurückbleibt, die dann aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Dabei werden 3,3 g 3-Dimethyl-amino-sydnonimin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen eines Schmelzpunktes von I8o bis l8l°C (Zersetzung) erhalten. . "

Analyse C^HA,OCl

berechnet gefunden

Be i s ρ i e 15

20 g N-Amino-a-pipecolin wurden in. einer Mischung aus 20 ml Wasser und 19 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung und Rühren 11,5g Kaliumcyanid, gelöst in einer geringen Wassermerige, zugegeben. Zu dieser Mischung werden tropfenweise 14,5 g einer 37 ^igen wäßi'igen Formaldehydlösung unter Rühren zugegeben. Anschlie-

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C	H	N
29,19	5,51	34,04
28,91	5,56	33,85

βend wurde für eine weitere Zeit gerührt. Die erhaltene, ölige Substanz wird mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Entfernen des Äthers durch Verdampfung wird der Auszug der fraktionierten Destillation unter vermindertem J)ruck unterworfen. Isoliert wurden 22 g N-a-pipecolino-cyanomethyl-amin, das bei 70 bis 80°C-1 mmHg überging, und dessen Picrat einen Schmelzpunkt von 138⁰C (Zersetzung) hat.

In eine Lösung von N-a-pipecoLino-cyanomethyl-amin, hergestellt durch Auflösen von 5 g dieser Substanz in einer Mischung aus 5 ml Wasser und 5*7 g Chlorwasserstoffsäure werden unter Kühlen und Rühren 2,5 g Natriumnitrit, gelöst in einer geringen Wassermenge, zugesetzt und das Rühren für eine Zeitlang fortgesetzt, wobei eine braune, ölige Substanz erhalten wird, die mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äthyläther durch Abdampfen entfernt, wobei 5 g eines öligen Produktes erhalten werden, das auf folgende Weise als N~nitroso-N-a-pipeeolinoaminoacetonitril identifiziert wurde: Das ölige Produkt wurde mit einer methanolisehen Lösung von Chlorwasserstoffsäure vermischt. Die Mischung wurde einige Zeit stehengelassen, anschließend das Methanol aus der Lösung durch Abdampfen bei Zimmertemperatur entfernt, wobei 3 g nadeiförmige Kristalle erhalten wurden, die nach Umkristallisieren aus Äthanol 1,5 S 3-N~a-pipecolin-sydnoniminhydrochlorid eines Schmelzpunktes von 157°C (Zersetzung) lieferten.

Analyse C₈H₁₅N₄OCl C H N

berechnet 43,9^ 6,91 25,62

gefunden 43,45 7,08 26,16

Beispiel 6

2,8 g Hydroxyacetonitril werden tropfenweise zu 7,2 g N,N-(di-n-butyl)-hydrazin gegeben. Nach ungefähr 15 Stunden wird der obere Teil der Reaktionsmischung, die in zwei Schichten

. 209815/1748

getrennt ist, der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, die }J g N-(di-n-butylamino)eyanomethylamin bei 85°C/0,2 mmHg liefert. Zu 5 g dieser Verbindung, gelöst in einer Mischung aus 10 ml Wasser und J> ml Chlorwasserstoffsäure werden 2 g Natriumnitrit, gelöst in einer geringen Wassermenge, zugegeben, wobei eine gelbe ölige Substanz entsteht, die dann mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther aus dem Ätherextrakt durch Verdampfung entfernt, wobei ein öl zurückbleibt, welches 2 oder 3 mal mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen wird, wobei N-nitroso-N-di-n-bu- - _Λ tylaminoaminoacetonitril als weiße, feste Substanz zurück- ™ bleibt, wie die folgende Überführung in das Sydnoniminderivat zeigt: Die weiße, feste Substanz wird aus methylalkoholwasserfreiem Äfcher umkristallisiert, wobei j5-(di-n-butylamino )sydnohimin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 108 C (Zersetzung) erhalten wird. ·

Analyse C₁₀H₂₁N^OCl - C H N

berechnet 48,28 8,51 22,52

gefunden .48,29 8,50 22,47

Beispiel 7

In eine Lösung von 15 g N-aminopiperidin-hydrochlorid in 15 ml Wasser wird unter Kühlen und Rühren Kaliumcyanid in einer Menge von 8 g, gelöst in wenig Wasser, zugegeben. Nachdem die Mischung eine weitere Zeit gerührt wurde, wurden 6 g einer 8o ^igen wäßrigen Lösung von Acetaldehyd tropfenweise zu dieser Mischung zugegeben; nach einer halben Stunde hatte sich eine ölige Substanz gebildet, die mit Äthyläther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet, der Äther durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei 6 g N-piperidino-acyanomethylamin bei 60 bis 67°C/6 bis 'J. mmHg übergingen. Das Picrat des N-piperidino-a-cyanoäthylarnins schmolz bei 1>1°C.

In eine Lösung von N-piperidino-a-cyanoäthylamin, hergestellt

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BAOORIGINAL

durch Auflösen von 6 g dieser Verbindung, in einer Mischung von 20 ml Wasser und 4 g Chlorwasserstoffsäure werden 3 g Natriumnitrit, gelöst in wenig Wasser, unter Rühren zugegeben, wobei eine ölige Substanz entsteht, die mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther durch Verdampfen entfernt, wobei N-nitroso-N-piperidinoamino-oc-propionitril als ölige Substanz zurückbleibt, wie die nachfolgende Umwandlung in das Sydnoniminderivat beweist: Das öl wird mit einer Lösung von methanolischer. Salzsäure vermischt und nach dem Stehenlassen für einige Zeit wird der Alkohol aus der Mischung abgedampft. Das erhaltene öl wird mehrmals mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen, wobei eine feste Substanz anfällt, die aus Methylalkohol-Äthyläther umkristallisiert wird, wobei 3-Piperidino-4-methyl-sydnonimin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I67 bis 170⁰C (Zersetzung) erhalten wird.

Analyse CgH₁CN berechnet gefunden

Beispiel 8

N,N^T-diarninopiperazin-hydrochlorid (3,8 g) werden in 30 ml Wasser gelöst und mit 3,5 g Natriumbicarbonat neutralisiert.

6,1 g Formaldehyd-natriumbisulfit-rnonohydrat, gelöst in 20 ml Wasser, wird zu der neutralisierten Lösung zugegeben, und die entstandene Mischung wird 3 Stunden auf 70⁰C auf einem Wasserbad erhitzt. Anschließend wird bis zur Trockene eingedampft, wobei eine weiße, feste Substanz zurückbleibt.

Diese, wird in 20 ml Wasser gelöst und zu dieser Lösung werden 3,0 g Kaliumcyanid zugegeben. Die so erhaltene Mischung wird 1 Stunde auf einem Wasserbad ajaf 60°C erhitzt, wobei sich N,N'-bis-(cyanomethylamino)-piperazin in Form von farblosen, nadeiförmigen Kristallen in einer Ausbeute von 2,3 g abscheiden.

2 09815/17^6

BAD ORIGINAL

C	. H	• N
43,94	6,91	25,62
44,21	6,89	25,31

Zu einer Lösung von N,N^!-bis-(cyanomethylamino)-piperazin, hergestellt durch Auflösen von 2,0 g dieser Verbindung in einer Mischung aus 30 ml Wasser und 2 ml Chlorwasserstoffsäure, wird eine Lösung von 2,0 g Natriumnitrit mit J ml Wasser zugegeben, wobei die Nitrosoverbindung in Form eines weißen Puders sich abscheidet. Daß es sich dabei um N,N^!-(l,4-piperazindiyl)-bis-N-nitroso-aminoacetonitril handelt beweist die > folgende Prozedur: Zu der durch Abfiltrieren gesammelten Nitrosoverbindung werden unter Rühren 10 ml Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Mischung wird in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und eine Zeitlang stehengelassen, zur Abscheidung des 3,3'-(l,4-piperazin-diyl)-bis~sydnonimin-hydrochlorids in Form von farblosen Nadeln eines Schmelzpunkts von 242 bis 243°C (Zersetzung).

Analyse CgH,2,OpNgCl22HpO C H N

berechnet 26,59 4,99 31,02

gefunden 27,03 5,09 30,42 .

Beispiel 9

In eine Lösung von 5,2 g N-methyl-N-allyl-hydrazin in 30 ml Wasser Werden zuerst 5,0 g Formaldehyd-Natriumbisulfit-Monohydrat, dann 4,0 g Kaliumcyanid unter Rühren zugesetzt und die erhaltene Mischung auf einem Wasserbad auf 6o°C erwärmt, wobei eine ölige Schicht entsteht, die mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird entwässert mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und der Äthyläther wird abgedampft. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert unter vermindertem Druck und liefert 3,0 g N(-methylallyl-"amino)-cyanomethylamin bei-101 bis 105°C/20 mmHg.

Zu einer Lösung von 1,9 g dieser Verbindung in einer Mischung auf 10 ml Wasser und 1,5 ml Chlorwasserstoffsäure wird eine Lösung von 1,5 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser unter Kühlen tropfenweise zugegeben, wobei eine braune, ölige Schicht entsteht, die dann mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt

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wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äthyläther durch Abdampfen entfernt, wobei ein Rückstand hinterbleibt, der aus N-nitroso-N-methylallylaminoacetonitril besteht und der zur Identifizierung sofort in wasserfreiem Methylalkohol gelöst wird.

In diese Lösung wird trockner Chlorwasserstoff eingeleitet und der Methylalkohol anschließend durch Abdampfen aus der Lösung entfernt, wobei eine sirupöse Substanz hinterbleibt, die mit Äthyläther gewaschen wird, in einer kleinen Menge Wasser gelöst, und mit einer wäßrigen Lösung von Picrinsäure ™ versetzt wird, wobei gelbe, nadeiförmige Kristalle des 5-Methylallylamino-sydkonimin-picrats entstehen. Das Picrat wird aus heißem Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 151 bis ^⁰

• Analyse C₁₂H₁^NyOg C H N

berechnet 57,60 5,^2 25,58

gefunden 37,56 5,56 . 25,50

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Claims

Patentansprüche

1.) Nitrosoverbindungen der allgemeinen Formel

1 h ^N - N-CI

h.

HCN

ⁿ2 NO

worin R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit ^ 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, jeder der Reste R,und R₂ eine ™ niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R, und Rp zusammen stehen für den Morpholine- oder Pipecolino-Rest, einen Rest der Formel (CH₂) N-, in der η 4, 5 oder 6 bedeutet, einen Rest der FormeT^R¹ -n(~)N-, in der R' eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel

- N; \ - N - CH -CN

W ι

NO

worin R^ die oben erwähnte Bedeutung hat. 2.) N-nitroso-N-piperidinoaminoacetonitril. 5.) N-nitroso-N-morpholinoaminoacetonitril. 4.) N-nitroso-N-(N-methylpiperazino)aminoacetonitril. 5.) N-nitroso-N-pyrrolidinoaminoacetonitril. 6.) N-nitroGo-N-dimethylaminoaminoacetonitril.

2098 15/1746 . ^^ü °%fe_#

f.} N-nitroso-N-a-pipecolinoaminoaeetonitril.

8.) N-nitroso-N-di-n-butylaminoaminoacetonitril.

9.) N-nitroso-NHPiperidinoamino-a-propionitril. 10.) N, Kf₇'(1,4-piperazin-dlyl) -bis-N~nitrosoaminoaeetonitri 1, 11.) N-nitroso-N-methylallylaminoaminoacetonitri1.

12.) Verfahren zur Herstellung von Nitrosoverbindungen der allgemeinen Formel I

N-N-CH- CN

NO

in der die Reste EL,. R- und R. die folgende Bedeutung haßenr R,- ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, jeder der Reste R, und R₂ einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R, und Rp zusammen stehen für den Morpholino- oder Pipecolino-Rest, einen Rest der Formel (CHp)_n N-, in der η 4,.5 oder 6 bedeutet, einen Rest der Formel R¹ - nQN-, in der R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel

v ^N

-N- CH - CN

NO

worin R-, die oben erwähnte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyanoalkyl-hydrazin der allgemeinen Formel

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ν ι .

"N-NHCHCN

in der R^, R₂ und R-, die oben erwähnte Bedeutung haben, mit Verbindungen der salpetrigen Säure zu einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel

^Rl ί - N--
I P. > I
NO CHCN R₂

umgesetzt wird, in der R,, R₂ und R^ wieder die gleiche Bedeutung wie oben hat.

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