DE1795436B2

DE1795436B2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure

Info

Publication number: DE1795436B2
Application number: DE1795436A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Current assignee: DSM Delft BV
Priority date: 1967-10-11
Filing date: 1968-09-30
Publication date: 1975-06-26
Also published as: NL145861B; NO136097C; YU33005B; CS159750B2; FI50423C; IE32415L; BE722052A; CH546257A; DK130347C; ES358992A2; IL30758A0; NO136097B; NL6713809A; SE356301B; DE1795436A1; IT1064102B; IE32415B1; FR95946E; YU232368A; FI50423B

Description

Gegenstand des Patents 1695 313.2 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch mikrobiologisches Verfahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter Weise mit einem Sicherungsmittel umsetzt, den erhaltenen Silylester in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt, das gebildete Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoether in an sich bekannter Weise einer milden Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.

Dabei ist festgestellt worden, daß zur Erzielung von guten Ausbeuten die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer von großer Bedeutung sind. Die Umsetzung mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid und dem Alkohol wird bei etwa 0⁰C durchgeführt. Bevor jeweils die folgenden Stufen der Umsetzung durchgeführt werden, wird das Reaktionsgemisch auf eine tiefere Temperatur, und zwar zwischen —10 bis -30 C, abgekühlt, um auf diese Weise sicherzustellen, daß die Temperatur nicht zu hoch steigt.

wenn die Reaktionskomponenten zugefügt werden. Während der Zugabe der nächsten Reaküonskompunente steigt die Temperatur wieder auf etwa OC an. Bei dieser Temperatur findet die Umsetzung statt. Das Verfahren führt zu Ausbeuten von etwa 52%.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Ausbeuten von 90% und mehr erhalten werden können wenn die Reaküonsstufe mit Alkohol zur Bildung von Iminoäther bei viel tieferen Temperaturen, nämlich bei Temperaturen von höchstens -20 C und vorzugsweise bei -40 bis -6O⁰C, durchs unrt wird. Die erste Reaktionsstufe mit PCl₅ scheint weniger temperaturempfindlich zu sein.

Die Reaktionsdauer ist ebenfalls zur Erzielung optimaler Ausbeuten von Bedeutung, wie aus dem folgenden Beispiel 1 und den Tabellen ersichtlich ist.

Beispiel 1

30 g rohes Kaliumsalz von Penicillin G(15651.U./mg) werden in einem Dreihalskolben in 125 ml Dkhlormethan suspendiert. 8 ml Dimethyldichlorsilan und 21 ml N N-Dimethylanilin werden unter lebhaftem Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe die Temperatur auf etwa 3O⁰C steigt. Das Gemisch wird V Stunde auf 25^ÜC gehalten. Es wird dann auf etwa -52⁰C abgekühlt und anschließend 18 g Phosphorpentachlorid (PCl₅) zugesetzt. Die Temperatur steigt wieder leicht an. Das Gemisch wird 2 Stunden auf —40 C gehalten und anschließend auf eine Temperatur 20C unterhalb derjenigen abgekühlt, bei der die Umsetzung mit dem Alkohol durchgeführt wird. 4 ml Dimethylanilin und 125 ml n-Butanol werden anschließend innerhalb von einer Minute zugesetzt. .

Falls als Reaktionstemperatur eine Temperatur von -6O⁰C gewählt wird, ist es notwendig, daß das Butanol auf -50⁰C vorgekühlt wird. Bei -10 und -20⁰C verläuft die Umsetzung mit Butanol sehr schnell. Es ist dann notwendig, dafür zu sorgen, daß die Temperatur infolge Zugabe der Reaktionspartner nicht über diese Werte steigt. Je nach der Reaktionsdauer werden 50-ml-Proben aus dem Reaktionsgemisch zu verschiedenen Zeiten entnommen. Diese werden unter Rühren mit 20 ml Wasser gemischt. Diese Gemische werden durch Zugabe von 8,5 ml einer 6 η-Ammoniaklösung und anschließender Zugabe von Ammoniumbicarbonat auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt.

Die gefällte 6-Aminopenicillansäure wird durch Abnutschen gesammelt, mit einem Gemisch von Azeton und Wasser (1:1) und mit Azeton gewaschen. Die erhaltenen Ausbeuten mit Butanol nach verschiedenen Zeiten sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle 1

Reaktions- Ausbeuten in % nach einer Reaktionsdauer von (in Minuten) temperatur

(C) 2 3,5 5 7,5 10

20

45

60

IO	73,8	80,0	81,7	79,8	78,8	75,7	71,5	83,4	81,7	80,2
			±0,4	±0,45	±0,45			±0,3
20	—	__	83,0		85,1	86,5	85,0	88,4	88,2	87,6
						±0,3	±0,2
30	—	—				86,3

Fortsetzung

Reaktions- Ausbeuten in % nach einer Reakiionsilauer von (in Minuten) temperatur

i C) 2 3.5 5 7.5 10

20

45

60

-40 — — —

-50 — — —

-60 — - —

— 87,7 —	90,5
±0,4	±0,3
ZI =	81,6

Reak- Ausbeuten in % nach einer Reaktionsdauer von (in Minuten)

tions-

tempe- 90 120 150 180 210

270

300

330

360

390

10	—	—	—	—
20	—	—	—
30	85,9	—		—
40	90,6	89,8	89,6
	±0,2	±0,3	±0,2
50	88,0	90,6	90,3	89,9
60	—	—	—	81,0

83,9 86,9 89,3
±0,3

89,9
±0,2

90,5 91,2

90,9

Die in der Tabelle aufgeführten Werte zeigen, daß nur eine leichte Erhöhung der Ausbeute unterhalb von -40⁰C durch Verlängerung der Reaktionsdauer erzielt werden kann. Die Ausbeute bei -30 C ist etwa 2% niedriger als die bei -40⁰C erhaltene und erniedrigt sich noch einmal um weitere 2% bei -20⁰C.

Die Ausbeute wird weiter um etwa 5% bei —10 C herabgesetzt. Bei 0°C wird die besterhaltbare Ausbeute um weitere 7% vermindert. Außerdem wird bei Temperaturen zwischen 0 und — 20⁰C die Ausbeute erheblich herabgesetzt, wenn eine geringfügig kürzere oder längere Reaktionsdauer als die optimale Reaktionsdauer verwendet wird Dies geht eindeutig aus dem Diagramm 1 hervor, in dem die Werte der Tabelle I aufgetragen sind, überdies ist die Reaktionszeit zur Erzielung optimaler Ausbeuten bei diesen Temperaturen für die praktische Verwendung zu kurz.

Der Einfluß der Temperatur auf die Umsetzung von Silylester mit PCl₅ ist weniger von Bedeutung. Die Ausbeute bei -10⁰C ist nur etwa 2% niedriger als die bei — 40⁰C, wie aus der Tabelle II hervorgeht. Die in dieser Tabelle angeführten Versuche zeigen, daß die Reaktionstemperatur bei der PCl₅-Stufe — 10 und —40⁰C betragen. Die optimale Reaktionsdauer beirägt jeweils 90 Minuten. Die Umsetzung mit Butanol wird in beiden Fällen bei — 40⁰C ausgeführt.

Tabelle II

Reaktionstemperatur
. der PCls-Stufe

-10°C
-40°C

Ausbeute in % nach der Umsetzung mit Butanol bei -40 C

Reaktionsdauer (in Minuten) 30 60 90 120

86,2
87,7

88,6
90,5

88,6
90,6

87,9
89,8

ISO

87,6
89,6

Beispiel 2

Eine Suspension von 30 g (80 mMol) des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin und 20 ml (141 mMol) Chinolin in 200 ml Methylenchlorid, die mit 6,5 ml (834 mMol) Methyltrichlorsilan versetzt worden war, wird unter Feuchtigkeitsausschluß während einer Zeitspanne von ^l/_z Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf etwa — 6O⁰C werden unter Feuchtigkeitsausschluß 18 g (86 mMol) Phosphorpentachlorid zugesetzt, worauf das Gemisch während einer Zeitspanne von 5 Stunden bei einer Temperatur von -35⁰C gerührt wird. Dann wird das Gemisch auf -6O⁰C abgekühlt und zunächst mit 10 ml (7OmMoI) Chinolin und darauf mit 150 ml (2500 mMol) n-Butanol versetzt. Nach einem Rühren während einer Zeitspanne von \% Stunden bei -3O⁰C wird das Reaktionsgemisch in 150 m? Wasser gegossen, worauf der pH-Wert mit einer 4,5-n wäßrigen Ammoniaklösung und etwas Ammoniumbicarbonat auf 4,2 eingestellt wird. Anschließend läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 5°C steigen. Die ausgefällte kristalline 6-Aminopenicillansäure wird abfiltriert und zunächst mit 25 ml eines wäßrigen Azetons (1:6) und anschließend mit 25 ml eines wasserfreien Azetons gewaschen.

Die Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure beträgt 16,3 g (94% der Theorie). Das Produkt fällt in einer Reinheit von 93% (mikrobiologische Bestimmung) an. Mit Hilfe eines mikrobiologischen Testverfahrens kann nachgev/iesen werden, daß sich in der Mutter-

lauge noch etwa 5% 6-Aminopenicillansäure und 1 % Benzylpenicillin befinden.

Beispiel 3

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 8,5 ml (53 mMol) Phenyltrichlorsilaa, wird in 85 6-Aminopenicillansäure mit einer ! (mikrobiologisch bestimmt) erhalter

In der Mutterlauge wird die
weiteren 4% 6-Aminopenidllansäu

Claims

Patentansprüche:

1. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von 6-Aninopenicillansäure durch Umsetzung eines durch mikrobiologische Verfahren erhältlichen Penicillins mit einem Silylierungsmittel, Behandlung des erhaltenen Silylesters mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, Um-Setzung des gebildeten Imidchloride mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins und milde Hydrolyse oder Aikoholyse des erhaltenen Iminoäthers gemäß Patent 1695313.2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Imidchlorids mit dem Alkohol bei einer Temperatur von höchstens - 20 C durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Alkohol bei einer Temperatur von —40 bis —60 C durchgeführt wird.

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