DE1793595B2 - Zwischenprodukte zur Herstellung von 17 alpha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alklnyl-13 beta-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17 beta-ol-3-onen - Google Patents

Description

Die Kerne enthalten in diesem Fall zwei Doppelbindungen in 2(3)-, 4(5)-; 3(4)-, 5(6)-; 2(3)-, 5(10)-; 3(4)-, 5(6)- oder 3(4)-, 5(10)-Stellung.

Unter »Alkoxy« ist der Alkoholatrest zu verstehen, der aus einem Alkohol unter Ausschluß des Wasserstoffatoms aus dessen Hydroxygruppe herrührt.

Beispiele für X sind ferner eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe, wenn die Kerne eine Doppelbindung in 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthalten. Ausgeschlossen sind allerdings die 3-Ketale des 18,19-Dinor-13/?-n-propyl-17*-äthinyltestosterons.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise nach analogen Verfahren in der Weise hergestellt werden, daß eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II

Die Erfindung betrifft Steoridverbindungen der allgemeinen Formel

R₁ OH

R,

(H)

(D

in der R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens und nicht mehr als 6 C-Atomen, R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit nicht mehr als 6 C-Atomen und X und die in den Ringen A und B vorhandenen Doppelbindungen eine derartige Gruppierung darstellen, daß sie durch saure Hydrolyse in die4,5-äthylenischen3-Ketoneüberführbar ist, und X eine Alkoxy-, Acyloxy-, Alkylthio- oder tertiäre Aminogruppe ist und die Kerne zwei Doppelbindungen in 2(3)-, 4(5)-; 2(3)-, 5(6)-; 2(3)-, 5(10)-; 3(4)-, 5(6)- oder 3(4)-, 5(10)-Stellung enthalten, oder X eine 2.3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thiokemit einem die Bildung des Substituenten R² bewerkstelligenden Reaktionsteilnehmer alkyliert wird. Unter Alkylierung versteht man in diesem Zusammenhang die Anordnung einer substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe am 17-Kohlenstoffatom mit späterer Bildung eines tertiären Carbonyls. Das Alkylierungsverfahren kann durchgeführt werden, indem man als Alkylierungsmittel eine geeignete metallorganische Verbindung, die die einzuführende Gruppe R² enthält, verwendet. Die metallorganische Verbindung kann ein Grignard-Reagenz (also ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenid) oder ein A'kalimetallalkyl, beispielsweise Lithiumalkyl, oder ein Lithium-, Natrium- oder Ka-

liumacetylid oder -carbid sein. So kann die Äthinylierung durch die Umsetzung von Äthylen und einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallalkoholat durchgeführt werden. Lithium-

iluminiumacetylid, das durch Umsetzung von Lithiumduminiumhydrid mit Acetylen hergestellt wird, kann auch verwendet werden. Die Alkylierungsreaktion wird bei der Reaktionstemperatur in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt..

Derartige Verfahren sind dem Fachmann z. B. aus der US-Patentschrift 28 38 530 und aus dem Buch »Steroids« von Fieser & Fieser (1959), S. 592, bekannt.

Nach einer anderen analogen Verfahrensweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X ein Alkoxyrest ist und der Ring A äthylenische Bindungen in der 2,3- und 5,10-StelIung hat, in der Weise hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III

R,

OH

(III)

worin R eine Alkylgruppe ist, deren Bindung zum Sauerstoff gegenüber der Einwirkung von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak stabil ist, R¹ und R² die obigen Bedeutungen haben, der Ring C gesättigt ist oder eine in 9-Stellung endigende äthylenische Bindung aufweist, ein in 8-Stellung eventuell vorhandenes Wasserstoffatom in ^-Konfiguration und ein in 9-Stellung eventuell vorhandenes Wasserstoffaiom in «-Konfiguration aufweist, einer Birch-Reduktion unterwirft.

Unter einer Alkylgruppe, deren Bindung zum Sauerstoff gegenüber der Einwirkung von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak stabil ist, wird hier naturgemäß eine solche verstanden, die eine ausreichende Stabilität 4" aufweist, um das Verfahren zur Bildung der 1,4-Dihydroverbindung durchführen zu können.

■Wenn eine 8- oder 9-Dehydroverbindung verwendet wird greift das Reduktionsmittel nicht nur den aromatischen Ring A an, sondern sättigt auch die äthylenische Bindung im Ring C, wobei die neueingeführten Wasserstoffatome die gewünschte stereochemische Konfiguration aufweisen.

Bei der Umsetzung, die im Bereich der Steroidchemie als Birch-Reduktion bezeichnet wird, wird die 5" Reduktion mittels einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Protonendonators durchgeführt. Hierbei kann ein Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) in flüssigem Ammoniak und das Steroid-Ausgangsmaterial vorzugsweise in Anwesenheit eines weiteren Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, zusammengebracht werden und anschließend ein genügend reaktionsfähiger Protonendonator zugesetzt werden. Ein solcher Protonendonator sollte aber nicht so sauer sein, daß er mit Alkalimetall unter Bildung so großer Mengen Wasserstoffgas reagiert, daß die beabsichtigte Umsetzung hiervon beeinträchtigt wird. Protonendonatoren, die geeignetsind, haben einen pKa-Wert von 14 bis 20; insbesondere gehören hierzu Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert.-Butanol und l-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol. Vorzugsweise wird ein Alkohol mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen verwendet. Ähnliche Birch-Reduktionsverfahren sind in der Literatur beschrieben (vergleiche ?.. B. US-PS 27 21 871 und die Zeitschrift Journal Amer. Chem. Soc, 97, (1957) S. 1123 bis 1125).

Nach einer anderen analogen Verfahrensweise werden erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R² ein Alkylrest ist, hergestellt, indem eine entsprechende Verbindung, in der R² ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist, in an sich bekannter Weise unter Reduktion des Restes R² — ohne daß die äthylenischen Bindungen des Ringes hiervon beeinträchtigt werden — selektiv hydriert wird.

Besondere Bedeutung für die vorliegende Erfindung haben 3-Alkoxy-2,5(l 0>diene (beispielsweise die 3-Methoxyvcrbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (beispielsweise die 3,3-Äthylendioxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3,5(6)- oder -3,5(10)-diene (beispielsweise die 3-Äthoxyverbindungen).

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

13/?,17*-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-

13/?-Äthyl-17x-äthinyl-3-methoxygGna-2,5(10)-dien-17/9-ol;

17 x-Allyl-13 /?-äthyl-3-methoxygona-2,5( 10)-dien-17/?-ol;

13/?-Äthyl-3-methoxy-17*-propynylgor.r 2,5(1O)-dien-17ß-ol;

13/?-Äthyl-l 7 λ-(I 2-methaI]yl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/?-ol;

3-Methoxy-17\-rnethyl-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien-170-ol;

17 *-Äthinyl-3-methoxy-l 3/J-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol;

S-Methoxy-lS/S-n-propyl-n-K-propinylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol;

13/?-n-Butyl-17*-äthinyl-3-m2thoxygona-2,5(10)-dien-17/?-ol;

13/?-Äthyl-3-methoxy-17,x-methylgona-2,5(10)-dien-170-ol;

13/3-Äthyl-3-methoxy-17*-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol;

17a-Äthyl-3-methoxy-13i?-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/3-ot;

3-Methoxy-l 3,5,17 «-di-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/9-ol;

17*-Allyl-3-methoxy-13^-n-propyIgona-2,5(10)-dien-17/5-ol;

17-x-(2-Metnallyl)-3-methoxy-13/5-n-propylgona-

2,5(10)-dien-17^-ol;

13/?-n-Butyl-17x-äthyl-3-methoxygona-2,5(10-) dien-17/9-ol;

13/?, na-Däthyl-S^-äthylendioxygon-S-en-17^-ol;

13/U7x-Diäthyl-3,3-äthylendioxygon-5(10)-en-17/9-01;

13/?-Äthy!-3,3-äthylendioxy-17\-äthinylgon-5-en-l 7/9-01;

13/?-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17\-äthinylgon-5(10)-en-17/?-ol;

3-Äthoxy-13^-äthyl-17A-äthinylgona-3,5-dien-17/J-ol.

In dem Produkt der Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe einschließt, sind die 13/9- und ic-Formen im äquimolekularen Gemisch oder als Racemat vorhanden. Die Erfindung schließt insbesondere die Enantiomeren mit dem 13/?-Alkylrest in Anwesenheit oder Abwesenheit ihrer 13 x-Alkylen-

antiomeren ein, so daß sie die getrennten 13/?-Alkylverbindungen und die 13/?-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13 ^-Formen, insbesondere racemische Gemische, beinhaltet. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die getrennten 13/?-Alkylverbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der" entsprechenden /M-en-3-one und /l⁵(¹⁰)-en-3-one. die in der deutsehen Patentschrift 14 68 604 beschrieben werden, ge- ίο eignet.

Die Endprodukte zeichnen sich gegenüber bisher bekannten ähnlichen Verbindungen, insbesondere gegenüber solchen mit der 13-Methylgruppe, durch bessere pharmakologische Eigenschaften aus.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Infrarotabsorptionszahlenangaben (IR) beziehen sich auf die Stellungen der Maxima, in cm"¹ angegeben, und die Ultraviolettabsorptionszahlenangaben (UV) beziehen sich auf die Stellungen der Maxima, in *° ma angegeben. Die Zahlen in Klammern geben die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen an.

B e i s D i e 1 1

25

Eine Suspension von Lithiumaluminiumacetylid, die dadurch erhalten wurde, daß man einen Überschuß von Acetylen durch eine Lösung von Lithiumatuminiumhvdrid (2,0e) in Tetrahydrofuran (25 ml) leitet, wurde unter Rühren zu (+)-13/?-Äthvl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on (0,6 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Nachl8stündigem Stehenlassen wurde Äther (40 ml) zugegeben, wonach eine sorgfältige, tropfenweise Zugabe von Wasser erfolgte, bis das Aufbrausen aufhörte. Wasserfreies Magnesiumsulfat (10 c) wurde anschließend zugegeben und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man als Rückstand (-f )-13/9-Äthy]-l7'v-äthiny]-3-methoxv-pona-2.5(10)-dien-l7/?-ol (0,6 g)erhielt; IR: 3570, 3280, 2180, 1695, 1667.

Beispiel 2

(-|-)-13/?-Äthyl-3-methoxygona-2 5(l0)-dien-17-on (10 g) wurde zu einer Lösung von Propinylmagnesiumbromid gegeben (diese wurde hergestellt aus Magnesium, 6 g, und Äthylbromid, 25 g, in Tetrahydrofuran, 500 ml, und Propin). Das Gemisch wurde 6 Std. unter Rückfluß gerührt, gekühlt und mit Wasser (100 ml) zersetzt. Diatomeenerde wurde zugegeben, der erhaltene Schlamm filtriert und der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen. Die organische Phase im Filtrat wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde 20 Minuten in Methanol unter Rückfluß erhitzt, um Unreinheiten zu extrahieren, abgekühlt und das Produkt als (-(-)-13/?-ÄthyI-3-methoxy-17i(-Propinylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol (9,5 g) abfiltriert; Schmelzpunkt 158 bis 161^CC; UV: keine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 3450, 3250,2220, 1670.

60

^'^e

( - )-l3/9-Äthyl-3-methoxvgona-2,5(10)-dien-17-on (2.5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Allylbromid (11.5 g) wurden tropfenweise zu einer am Rückfluß gehaltcnen Suspension von Magnesium (1 g) in Allylbromid (0.6 g) und Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. am Rückfluß gehalten und anschließend Wasser (100 ml) der gekühlten Lösung, dann genug Diatomeenerde zugegeben, um eine dicke Paste herzustellen. Das Gemisch wurde filtriert, der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen und die organisehe Phase von dem Filtrat abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert unter Bildung von (±)-17λ-AHyl-13/>-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/?-ol (3,8 g); UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3300, 1700, 1660, 1640.

Beispiel 4

(-t)-13/9-Äthvl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on (4 g) wurde in Äther (500 ml) und 2-MethaIlylchlorid (8 g) suspendiert und das Gemisch zu einer Grignard-Lösung, die ihrerseits aus 2-Methallylchlorid (8 g) und Magnesium (20 g) in Äther (100 ml) hergestellt wurde, in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein milder Rückfluß beibehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend 4 Std. am Rückfluß gehalten und die gekühlte Lösung mit Wasser (100 ml) zum Zersetzen gebracht. Diatomeenerde wurde zugegeben und ^{die ernaltene} pa^stöse Masse abfiltriert und der Rückstand gründlich mit Äther gewaschen. Die organische Phase wurde von dem Filtrat abgetrennt, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristalliesiert unter Bildung von (+)-13/?-AthyI-l 7 K-(2-methallyI)-3-methoxygona-2,5(10)-dien-l7/?-ol (4 g): UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3500, 1700, 1660, 1640.

Beispiel 5

Eine Lösung von (±)-3-MethoAV-13/?-n-propylgona-2.5(l0)-dien-17-on (1,74 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Acetylenyldimagnesiumbromid (aus Magnesium, 0,36 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Beendigung der Umsetzung und Zersetzung des Grignard-Komplexes mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) wurde das Produkt mit Äthylacetat aufbereitet, mittels Chromatographie über neutrales Aluminiumoxyd gereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man (-t)-17fli:-Äthinyl-3-methoxy-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol (0,38 g) erhielt; Schmclzrninkt 91 bis 96°C (unter Zersetzung); IR: 3610, 3300, 1700, 1670 (eine Hydroxylgruppe, eine Methingruppe und eine Dihydroanisolgruppierung).

Beispiel 6

(U-) - 3- Methoy-13/7-n- propylgona-2,5(10)-dien 17-on (7,5 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatomsphäre zu Propinylmagncsiumbromid (aus Äthylmagnesiumbromid, 39 g, in Tetrahydrofuran, 500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 3 Std. am Rückfluß gehalten und nach dem Abkühlen wurde gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (120 ml) zugegeben und das Produkt ^mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden unter Bildung eines glasartigen Produktes verdampft, das in siedendem Methanol gelöst, abgekühlt und über Nacht bei —10⁰C gehalten wurde. Die erhaltene kristalline Ausfällung wurde als ( 1 )-3-Methoxy-13,^/?-n-piOpyl-l7it-propynylgona-2,5(10)-dien-17/j-ol (6,9 g) abfiltriert; Schmelzpunkt 104 bis 11 Γ C.

^J 8

B e i s η i e 1 7 Äthyl-3,3-äthylendioxygon-5-en-17/?-ol im Gemisch mit

^v (±)-13/3-Äthyl-3,3-äthylendioxygon-5(10)-en-17/3-ol;

Allylbromid (4,5 ml) wurde mit Magnesium (107 g) Schmelzpunkt 130 bis 139³C.
in Äther (40 ml) erwärmt, und dann wurde langsam .

unter Rühren (±)-3-Methoxy-13/3-n-propylgona-2,5- 5 ^Analvse:
(10)-dien-17-on (2 g) in Äther (20 g), der Allylbromid Die Bruttoformel Cu₁H₃₂O₃

(2,5 ml) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. Berechnet C 75 8 ^o/ H 9 7"' ·

am Rückfluß gehalten und gerührt, und zu dem gekühl- „.[...j.. " _r ιΛΓ»'/ wo's"/'

ten Gemisch wurde wäßriges Natnum-Kahumtartrat

gegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Das 10 Chromtrioxyd (4,9 g) wurde in Portionen unter Rüh-Verdampfen der gewaschenen und getrockneten ren innerhalb von 20 Minuten zu dem obigen Gemisch Extrakte lieferte einen Rückstand, der hauptsächlich (4,9 g) von 3-Äthylenketalen in Pyridin(70 ml) bei0^uC (±)-17«-AllyI-3-methoxy-13/7-n-propylgona-2,5(10)- unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 17 Std. dien-17/?-ol war. bei Zimmertemperatur gehalten, mit Äthylacetat

15 (300 ml) verdünnt und durch eine Kolonne von neutra-

Beispiel 8 '^em Alurniniumoxyd Chromatographien. Durch Eluie-

ren mit Äthylacetat erhielt man ein Harz, das in Äther

(±)-3-Methoxy-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien- gelöst und filtriert wurde. Zu dem Filtrat wurde n-He-17-on(3,l g) in Äther (130 ml) wurde mit Rühren unter xan gegeben und die Lösung konzentriert unter AbStickstoff zu Crotylmagnesiumbromid (aus Crotylbro- so lagerung eines Gemisches von (±)-13^-Äthyl-3,3-mid, 13,5 g, und Magnesium, 9,7 g) in Äther gegeben. äthylendioxygon-5-en-17-on und (±)-13/i/-Äthyl-3,3-Das Gemisch wi-rde 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und äthylendioxygon-5(10)-en-17-on (3,6 g); IR: 1730, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. 1110, 1080, 1050, 950.
Gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (70 ml) wurde
zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die 25 a ys .

gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden ver- Die Bruttoformel C₂₁H₃₀O₂

dampft unter Bildung von (±)-17*-(l-methaIlyl)- Berechnet C 76 3" H 9 15° ·

3-methoxy-13|3-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/3-ol; IR: gefunden C76'4"°' H9'l5°°'

_R . - , ρ 30 Das Gemisch der so erhaltenen Ketale (3,5 g) in Di-

Beispiel y methylacetamid (100 ml) wurde unter Rühren und

Unter Verwendung des Verfahrens des Beispieles 7 unter einer Stickstoffatmosphäre zu Lithiumacetylid wurde (±)-3-Methoxy-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien- (3,5 g) in Äthylendiamin (10 ml) und Dioxan (10 ml) 17-on (3,66 g) mit 2-Methallylmagnesiumchlorid (aus gegeben. Das Gemisch wurde 5 Std. gerührt, die Stickdem Metall, 8,76 g und 2-Methallylchlorid, 10,9 g) um- 35 Stoffatmosphäre anschließend durch eine aus Acetylen gesetzt, wodurch man ein Produkt erhielt, das mittels ersetzt und Lithiumacetylid (3,5 g) in Äthylendiamin Extrahieren mit siedendem Methanol gereinigt wurde, (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurden zugegeben. Am wodurch man als RücksUnd (±)-17«-(2-Methallyl)- nächsten Tag wurde das Gemisch in zerstoßenes Eis 3-methoxy-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/J-ol gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Die (3,87g) erhielt; Schmelzpunkt: 135 bis 140'C; IR: 40 gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden ein-3480, 1700, 1670, 16,40. gedampft, wodurch man ein Harz erhielt, das durch

Chromatographie über eine Kolonne aus aktivierter

Beispiel 10 Fullers-Diatomeenerde gereinigt wurde. Das Produkt

wurde in Äthylacetat gelöst und η-Hexan wurde zuge-

(±)-13/3-n-Butyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on 45 geben und (-tHB/i-ÄthyW^-äthylendioxy-na-äthi-(2 g) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde langsam zu nylgon-5-en-17ß-ol und (±)-13/§-Äthyl-3,3-äthyleneiner Suspension von Lithiumcarbid (2,5 g) in Dirne- dioxy-17fx-äthinylgon-5(10)-en-17/?-ol als Gemisch thylacetamid (50 ml) bei 0°C in einer Stickstoffatmo- (1,3 g) ausgefällt; Schmelzpunkt 150 bis 161C; IR: Sphäre gegeben. Das Gemisch wurde 48 Std. bei Zim- 3570, 3280.
meremperatur gerührt, auf 0⁰C abgekühlt und durch 50

tropfenweise Zugabe von Wasser (100 ml) zum Zerfall Beispiel 12

gebracht. Zugabe von Wasser und Extrahieren mit

Äther ergaben nach Entfernung des Lösungsmittels Lithium (1,2 g) wurde in kleinen Stücken innerhalb

(±)-13/?-n-Butyl-17ix-äthinyl-3-methoxygona-2,5(10)- von 20 Min. unter Rühren zu (±)-13/?-Äthyl-3-methdien-17/3-ol (1,8 g) als Harz; IR: 3390, 3280, 1700, 55 oxy-17*-methylgona-l,3,5(10)-trien-17/3-ol (0,9 g) in

1670. einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (200 ml),

_ . -in l-Methoxypropan-2-ol (100 ml) und Tetrahydrofuran

B e 1 s ρ 1 e ι 11 _{(250 ml) gegeben Nach Entfernen der b]auen Farbe}

(±)-13/3-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/i-ol ließ man das Ammoniak verdampfen, anschließend

(13 g) in Benzol (220 ml) wurde mit Äthylenglykol 60 wurde Ammoniumsulfat im Überschuß, anschließend

(50 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (0,4 g) 36 Std. unter Wasser, zugegeben und das Gemisch mit Benzol extra-

Rückfluß erhitzt und dann wurde zu der gekühlten Wert. Däe gewaschenen, getrockneten und verdampften

Lösung 5%iges wäßriges Natriumcarbonat (100 ml) Benzolextrakte lieferten einen Rückstand, der aus Me-

gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, ge- thanol auskristallisiert wurde unter Bildung von

waschen, getrocknet und verdampft, wodurch man ein 65 (±)-13/?-Äthyl-3-methoxy-17 \-methylgona-2,5(10)-

Harz erhielt, das beim Stehenlassen auskristallisierte. dien-17^?-ol (0,59 g); Schmelzpunkt 151 bis 155 C;

Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Äther und UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3345,

η-Hexan umkristallisiert unter Bildung von (±)-13/J- 1694, 1657.

Beispiel 13 Beispiel 17

(rt) - 13/?,17α - Diäthyl- 3 - methoxygona-1,3,5(1O) trien-17/9-ol (0,40 g) in einem Gemisch von Äther (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von Lithium (0,40 g) und flüssigem Ammoniak (60 ml) gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde tropfenweise Äthanol (6 ml) zugegeben; dann wurde nach Verschwinden der blauen Farbe Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen, getrockneten und verdampften Extrakte lieferten einen kristallinen Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung von (±)-13/?,17λ-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/S-ol (0,29 g); Schmelzpunkt 168 bis 171⁰C.

Beispiel 14

Lithium (0,5 g) wurde in kleinen Stücken unter Rühren zu (±)-13/?,17ft-Diäthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-17/3-ol (0,5 g) in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (100 ml )und Pyrrol (50 ml) gegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasse»-, anschließend mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen der Lösung unter reduziertem Druck lieferte einen kristallinen Rückstand, der aus Methanol auskristallisiert wurde unter Bildung von (±)-13/?,17*-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/S-ol (0,35 g); Schmelzpunkt 175 bis 177°C (Proben dieser Substanz scheinen im Bereich von 165 bis 177⁰C zu schmelzen; die Substanz ist aber ziemlich unstabil); UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3450, 1695, 1668.

Beispiel 15

Lithium (0,75 g) wurde in kleinen Stücken innerhalb von 10 Min. unter Rühren zu (±)-13/?-Äthyl-3-methoxy-17a-n-propylgona-l,3,5(10)-trien-17/?-ol (0,74g) in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (100 ml) und Äther (50 ml) gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde weiterer Äther (50 ml), anschließend tropfenweise ein Gemisch von Äther (25 ml) und Äthanol (20 ml) innerhalb von 30 Min. zugegeben. Man ließ den Ammoniak verdampfen, gab Wasser zu und extrahierte das Gemisch mit Äther. Die gewaschenen, getrockneten und verdampften ätherischen Extrakte lieferten einen braunen Rückstand, der aus Methanol auskristallisiert wurde unter Bildung von (4;)-13/3-Äthyl-3-methoxy-17_Ä-n-propylgona-2,5(10)-dien-17£-ol (0,575 g); Schmelzpunkt 127 bis 133 = C; UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3330, 1698, 1666.

B e i s ρ i e 1 16 Lithium (1,0 g) wurde in kleinen Stücken unter Ruh ren zu (±)-17*-Äthyl-3-methoxy-13/3-n-propylgona· l,3,5(10)-trien-17/3-ol (0,90 g) in einem Gemisch vor flüssigem Ammoniak (100 ml und Pyrrol (60 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde ein Ammoniumchlorid-Uberschuß, anschließend Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch mitÄther extrahiert. DieÄtherextrakte wurden mit Wasser, anschließend mit Salzlösung zur Trocknung der Lösung gewaschen. Verdampfen unter reduziertem Druck lieferte einen kristallinen Rückstand; IR: 3230-65, 1692, 1660. Der Rückstand wurde mit Methanol gekocht, um Verunreinigungen auszulaugen,und bei — 10°C über Nacht gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch man (± )-l 7 «-Äthyl-3-methoxy-l 3 /S-n-propylgona-2,5(10)-ώεη-17£-ο1 (0,875 g) erhielt, Schmelzpunkt 114

ao bis 125°C;UV: keine selektive Absorption über 220.

Beispiel 18

(±)-13/3,17a-Bis-n-propyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-a₅ trien-17/3-ol (1,5 g) wurde in Äther (100 ml) zu flüssigem Ammoniak (200 ml) gegeben, wonach man Lithium (1,5 g) in kleinen Portionen zugab. Dieses Gemisch wurde l'/z Std. gerührt, und ein Gemisch von Äthanol (35 ml) und Äther (35 ml) wurde anschließend tropfenweise zur Entfernung der blauen Farbe zugegeben. Ammoniak ließ man unter Stickstoff verdampfen, Wasser wurde zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte lieferte einen Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert (±)-13/?,17a-Bis-n-propyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/}-ol (1,09 g) ergab; Schmelzpunkt 150 bis 157⁰C; IR: 3510, 1700, 1670.

Beispiel 19

Lithium (1,5 g) wurde in kleinen Stücken unter Rühren zu (±)-13/f-n-ButyI-17*-äthyl-3-methoxygonal,3,5(10)-trien-17/i-ol (1,57 g) in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (250 ml) und Pyrrol (100 ml) gegeben. Nach 2 Std. wurde Ammoniumchlorid im Überschuß, anschließend Wasser, zugegeben und das Produkt mittels Äther aufgearbeitet Der erhaltene kristalline Rückstand wurde in einem siedenden Gemisch von Äthanol und Äther gelöst, über Holzkohle geleitet und das Filtrat konzentriert und gekühlt, wodurch man mittels Ablagerung (±)-13/?-n-Butyl-17*- äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/S-ol (1,05 g) erhielt; Schmelzpunkt 121 bis 124⁰C; UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 3250, 1700, 1670.

Lithium (1,5 g) wurde in kleinen Stücken unter Rühren zu (4;)-3-Methoxy-17*-methyI-13/?-n-propylgonal,3,5(10)-trien-17/3-ol (1,76 g) in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak (170 ml) und Pyrrol (85 ml) gegeben. Nach 1 Std. wurde Ammoniumchlorid im Überschuß, anschließend Wasser, zugegeben und das Gemisch mit Äther aufgearbeitet, wodurch man einen Rückstand erhielt, der aas Methanol umkristallisiert wurde unter Bildung von (^r)-3-Methoxy-17L\-methyl-13/?-n-propylgona-2.5(10)-dien-17/J-ol (1,36 g); Schmelzpunkt 157 bis 160~C: UV: keine aromatische Absorption.

Beispiel 20

(±)-13/U7*-Diäthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-8-tetraen-17/?-o! (2 g) in l-Methoxypropan-2-oI (200 ml) wurde zu flüssigem Ammoniak (400 ml) gegeben, wonach unter Rühren Lithium (2 g) in kleinen Stücken innerhalb von 45 Minuten zugegeben wurde. Nach Entfernen der blauen Farbe ließ man den Ammoniak verdampfen, dann wurden Wasser (500 ml) und Äther (500 ml) zugegeben und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherschichten wurden gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch man einen öligen Rückstand erhielt

7-

der mit weiterem Methanol auskristallisiert wurde unter Bildung von rohem (±)-l 3 ß, 17 a-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(lO)-dien-170-ol (1,0 g); UV: keine selektive Absorption über 220; IR: 1700,1670. Dieses Rohprodukt wurde mittels Säurehydrolyse in {±)-13β,Π<χ-Diäthyl-17/S-hydroxygon-4-en-3-on umgewandelt.

Beispiel 21

(±)-13/5-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinylgon-5-en-17/?-ol und (±)-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17*- äthinylgon-5(10)-en-17jS-ol (das Gemisch von Beispiel 11,1 g) in Benzol (15 ml) wurde zu einer vorreduzierten Suspension von 2% Palladium auf Calciumcarbonat (0,3 g) in Benzol (10 ml) gegeben und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Aufnahme war praktisch beendet, wenn 2 Moläquivalente (137 ml) Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde anschließend durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert unter Bildung eines Gemisches von (±)-3,3-Äthylendioxy-13/i-17*-diäthylgon-5-en-17/?-ol und (±)-3,3-Äthylcndioxy-13/J,17«-diäthylgon-5(10)-en-17/?-ol (0,35 g); Schmelzpunkt 91 bis 97" C.

Analyse:

Die Bruttoformel C₂₃G₃₆O₃

Berechnet ... C 76,6%, H 10,05%;
gefunden ... C 76,96%, H 9,8%.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

R₁ OH

in der R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens 2 und nicht mehr als 6 C-Atomen, R^s eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit nicht mehr als 6 C-Atomen und X und die in den Ringen A und B vorhandenen Doppelbindungen eine derartige Gruppierung darstellen, daß sie durch saure Hydrolyse in die 4,5-äthylenischen 3-Ketone überführbar ist, und X eine Alkoxy-, Acyloxy-, Alkylthio- oder tertiäre Aminogruppe ist und die Kerne zwei Doppelbindungen in 2(3)-, 4(5)-; 2(3)-, 5(6)-; 2(3)-, 5(10)-; 3(4)-, 5(6)- oder 3(4)-, 5(10)-Stellung enthalten, oder X eine 3,3-Ketal-, Hemithiokctal- oder Thioketalgruppe ist und die Kerne eine Doppelbindung in 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthalten unter Ausschluß der 3-Ketale des 18,19-Dinor-13ß-n-propyl-17*-äthinyltestosterons.

2. Steroidverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Äthylgruppe und R² eine Äthyl- oder Äthinylgruppe ist.

talgruppe ist und die Kerne eine Doppelbindung in 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthalten unter Ausschluß der 3-Ketale des 18,19-Dinor-13/S-n-propyl-17 Λ-äthinyltestosterons.

Besonders bevorzugt sind Steroidverbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der R¹ eine Äthylgruppe und R² eine Äthyl- oder_ Äthinylgruppe ist.

R¹ kann beispielsweise ein Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest sein.

ίο Beispiele geeigneter R²-Reste sind Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-. 1-Propinyl-, η-Butyl- und 1- und 2-Methallylreste.

Verbindungen, in denen R¹ ein Äthylrest ist (d. h. die 18-Homoverbindungen), sind von besonderer Be-

deutung, insbesondere solche, in denen R² ein Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder n-Propylrest ist.

Zu den Beispielen geeigneter X-Reste gehören Alkoxyreste (beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxyrest), Al-

kylthioreste (beispielsweise ein Äthylthio- oder Benzylthiorest), Acyloxyreste (beispielsweise ein Acetoxyrest) und tertiäre Aminoreste (beispielsweise eine Dialkylaminogruppe oder ein N-Pyrrolidylrest).