DE1793287B2 - Verfahren zur herstellung von n- substituierte n-acylcarbamidsaeurehalogeniden - Google Patents

Description

worin R² die oben angegebene Bedeutung hat in Gegenwart von Chloriden oder Bromiden der Elemente Kupfer, Quecksilber, Zinn, Antimon, Titan und Zink bzw. von solchen Substanzen, die im Reaktionsgemisch zumindest teilweise in solche Chloride oder Bromide umgewandelt werden, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, bei Temperaturen von -100° bis +150⁰C umsetzt

Es ist bekannt, daß durch Einwirkung von Phosgen auf 2-MethyI-zl2-oxazolin bzw. 2-MethyM2-Dihydrooxanzin-( 1,3)N-w-Chloralkyl-N-acetyl-carbamidsäurechloride erhalten werden (Annalen 709,118,[1967]).:

CO—Cl

C-CH₃ + COCl₂ Ci(CH₂-I_nN

η = 2 oder 3

Ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acyl-carbamidaäurehalogeniden fehlt jedoch. Speziell ist es bisher nicht gelungen, Säurechloride an Isocyanate zu addieren (Journal of Org. Chemistry 30, 2466 [1965]). Außerdem ist bekannt, n-Butylisocyanat mit n-Butylcarbamidsäurechlorid umzusetzen. Bei dieser Umsetzung entsteht

R₁- CO—X+ R₂- N = CO CO—CH₃

ein Allophanylchlorid (J. Org. Chem. 29, 2401 bis 2404 [1964]).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acylcaroamidsäurechloriden oder -bromiden, das sich durch folgende Reaktionsgleichung wiedergeben läßt:

► R₁-CO-N-CO-X

Darin haben Ri, R₂ und X die im Patentanspruch angegebene Bedeutung.

Als Beispiele für die Katalysatoren im Sinne der Erfindung seien folgende Substanzen genannt: CuCl, HgCl₂, SnCl₂, SnCl₄, SbCl₅, TiCl₄, ZnCl₂, CuBr, ZnBr₂, doch können auch andere anorganische Verbindungen der gleichen Elemente oder organische Salze wie z. B.

C₂H₅
n-CHo—CH-COO₇Sn

*>der Metallpulver, z. B. Zinkpulver, die im Reaktionsgemisch zumindest teilweise in Chloride oder Bromide Umgewandelt werden, als Katalysatoren dienen. Die •inzusetzenden Katalysatormengen liegen zwischen etwa 0,01 und 10Gew.-% des Reaktionsgemisches, vorzugsweise 0,5 bis 3%.

Als Säure-Chloride und -Bromide sind für die Reaktion, insbesondere solche von gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen sowie aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren geeignet. Besonders bevorzugt sind die von Alkan- und Alkencarbonsäure. Beispiele dafür sind:

Acetylchlorid, Acetylbromid, die Chloride der Propionsäure, Buttersäure, Isovaleriansäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, Phenylessigsäure, 4-Tolylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, 4-Toluylsäure, 3-Nitro-4-toluylsäure und 3-Nitro-4-methoxybenzoesäure.

Es ist auch möglich, Dicarbonsäure-dihalogenide, z. B. Succinylchlorid, Phthalychlorid und Terephthalylchlorid zu verwenden. Bei Verwendung solcher Säurechloride reagieren beide Halogenatome.

Als Isocyanate lassen sich für die erfindungsgemäße Umsetzung verwenden aliphatische Isocyanate wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl- und Hexadecylisocyanat. Geeignete Isocyanate sind z. B. in Annalen 562,

S. 75-136 (1949), beschrieben.

Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die weder mit dem eingesetzten Säurechlorid noch mit dem Isocyanat reagieren, wie z. B. gegebenenfalls durcli Halogen- oder Nitrogruppen substituierte Kohlenwas-

serstoffe, Äther, Ester, Nitrile, Sulfone, Sulfonsäureester oder flüssiges Schwefeldioxyd.

Das Verfahren kann im einfachsten Falle drucklos und bei oder wenig über Raumtemperatur durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer und des Katalysators ohne Lösungsmittel unter Abführung der Reaktionswärme durchgeführt werden, doch kann die Verwendung eines bei Raumtemperatur flüchtigen Lösungsmittels wie Schwefeldioxyd ein Arbeiten bei

tieferer Temperatur oder unter Druck erforderlich machen. Allgemein kommt ein Temperaturbereich von etwa —100° bis +150°, vorzugsweise ein solcher von -50° bis +80° in Betracht

Die Säurechloride und die Isocyanate werden bevorzugt in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist dabei möglich, einen Überschuß des Säurechlorides zu verwenden, bis etwa zum lOfachen molaren Überschuß. Die Reihenfolge der Zugabe der beiden Komponenten ist an sich nicht kritisch. Doch kann es bei Verwendung eines leicht trimerisierenden lsocyanats zweckmäßig sein, letzteres in eine vorgelegte Lösung oder Suspension des Katalysators in dem Säurechlorid einzutropfen, wobei das Chlorid im Überschuß eingesetzt werden kann. Gelegentlich ist es auch zweckmäßig, eine Katalysatorlösung — gegebenenfalls gleichzeitig mit dsm Isocyanat — in das Säurechlorid einzutropfen.

Vor der Aufarbeitung kann es zweckmäßig sein, den verwendeten Katalysator zu entfernen oder zu inaktivieren. Das kann z. B. durch Zusatz von wasserfreiem Natriumcarbonat oder -acetat und gegebenenfalls Absaugen geschehen. Die Isolierung bzw. Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Destillation oder Kristallisation und Absaugen.

Selbstverständlich kann das Verfahren auch kontinuierlich durchgeführt werden.

Die erhaltenen N-substituierten N-Acyl-carbamids?urehalogenide sind neue Substanzen, die als Zwischenprodukte für zahlreiche Synthesen, z. B. zur Herstellung von Pharmazeutika wertvoll sind.

Beispiel 1

In eine Lösung von 2,3 g Zinntetrachlorid in 250 g Acetylchlorid wurden unter Kühlung bei 20° innerhalb 15 Minuten aus zwei Tropf trichtern gleichzeitig 171,2 g Methylisocyanat und weitere 7 g Zinntetrachlorid eingetropft. Nach 15minütigem Nachrühren bei 20° wurden 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben, bei 12 Torr alles bis 30° Badtemperatur Flüchtige abdestilliert, die enthaltenen Salze durch Absaugen entfernt und das Filtrat im ölpumpenvakuum fraktioniert

Es wurden 357 g (= 88% d. Theorie) N-Acetyl-N-methyl-carbamidsäurechlorid

CH₃
CH₃ -CO-N-CO-Cl

vom Siedepunkt 27°/0,4 Torr bzw. 56*712 Torr und Brechungsindex rfS: 1,4670 erhalten. Das Infrarotspektrum der Substanz zeigt keine Isocyanatbande aber zwei Carbonylbanden bei 1725 cm-' und 1765 cm-', das Kernresonanzspektrum besteht aus zwei Methylbanden bei 2,45 und 3,37 ppm. Umsetzung mit Ammoniak liefert N-Acetylharnstoff vom Schmelzpunkt 219°.

Beispiel 2

In einer Versuchsreihe wurde N-Acetyl-N-methylcarbamidsäureehlorid aus 83 g Acetylchlorid und 57 g Methylisocyanat analog Beispiel 1) unter Verwendung verschiedener Katalysatoren hergestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Katalysator¹)

Menge Reaktionsdauer Ausbeute

SnCH

SnCb*)

SbCIs

ZnCh*)

HgCh

CuCH)

3,5 g
3g
7g
5g
5g
5g
10 g

1 Std. 15Std. 15 Std.

1 Std.

0,5 Std. 15 Std. 60 Std.

83% 81% 11% 47% 86% 36% 8%

') Feste Katalysatoren wurden
Pulverform eingesetzt.

als einmalige Zugabe in

2) SnCh kann durch

C₂H₅

CH-CO-O

C₄H₉

Sn ersetzt

werden.

³) Auch Zinkpulver war gut wirksam. ^) Die Löslichkeit von CuCl im Reaktionsgemisch mußte

durch Zusatz von 100 ml CH3CN verbessert werden.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wurde Methylisocyanat mit einer Reihe von Säurechloriden in Gegenwart von Zinntetrachlorid umgesetzt. In der folgenden Taoelle sind die erhaltenen N-Acetyl-N-methyl-carbamidsäurechloride aufgefünrt.

CH₃ R₁ · CO · Cl + CH₃ · NCO-* R₁-CO-N-CO-Cl

R,	Siedepunkt	Bre chungs index	Ausbeute
C2H5-	70'/10 Torr	1,4679	63%
n-C3H7 —	80 /10 Torr	1,4650	61%
(CH3I2CH-CH2-	84/11 Torr	1,4620	28%
CH2==C(CH3)-	77c711Torr	1,4798	22%
uV	7570,2 Torr	1,4938	51%

Beispiel 4

In eine Lösung von 6,7 g SncU in 575 g Succinylchlorid wurden bei 25 - 30° unter Kühlung gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern 425 g Methylisocyanat und 6,7 g SnCU eingetropft, ferner im Laufe der folgenden 4 Stunden weitere 13,5 g SnCU. Nach ca. 15 Stunden wurde das inzwischen erstarrte Reaktionsprodukt erst mit einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan, dannn mit kaltem Acetonitril angerieben und wieder abgesaugt. Es wurden 625 g (63% d. Th.) Succinyl-bis-N-methyl-carbamidsäurechlorid der Formel

CH₃

CH₂-CO-N-CO-Cl CH₂-CO-N-CO-Cl

CH₃
erhalten.

Der Schmelzpunkt der Substanz, 100-103° unter Zersetzung, wurde durch Kristallisation aus Acetonitril unter Zusatz der dreifachen Menge Äther nicht

Beispiel 5

In eine Mischung aus 215,6 g S-Nitro^-methoxy-benzoylchlorid, 60 g Methylisocyanat und 200 ml flüssigem Schwefeldioxid wurden innerhalb 48Stunden bei—20° 18 g Zinntetrachlorid eingetropft. Nach Abdampfen des Schwefeldioxids wurde das Reaktionsprodukt in 1,51 Benzol gelöst, filtriert und wieder eingedampft Der Rückstand (212 g = 78% d. Th.) wurde aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene

N-ß-Nitro^-methoxy-benzoyl-JN-methyl-carbamidsäurechiorid

O₂N _CH

\! ³

_Γ(Λ_^___Γη__η

15 Analog wurden folgende Substanzen hergestellt: CH₃

-^-CO-C, F. 69-

schmilzt bei 108°.

CH₃
CO N CO Cl F. 76

Beispiel 6

26 g Acetylbromid wurden mit 0,2 g Zinkpulver 10 Minuten auf 30° erwärmt, dann wurden bei 30-35° in 15 Minuten 11,4 g Methylisocyanat eingetropft. Nach weiteren ca. 30 Minuten wurde unter Zusatz von 0,1 g Na₂CO₃ im Vakuum destilliert Bei 28°/0,4Torr wurden 10,6 g (29% d.Th.) N-Acetyl-N-methyl-carbamidsäurebromid vom Brechungsindex no°: 1,5030 erhalten.

Beispiel 7 Analog Beispiel 1) wurden nach der Gleichung

CH₃ · CO · Cl + R₂-NCO CH₃ · CO · N · CO · Cl

einige Isocyanate mit Acetylchlorid umgesetzt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten:

R2

Kataly- Kp. sator Ausbeute

2 = CH-CH2- SnCU CH3-CH2-CH2 4Γ/0.2 1,4761 73%

31°/0,l 1,4590 53%

Beispiel

Zu einer Mischung von 203 g Terephthalylchlorid und 143 g Methylisocyanat werden im Laufe von 6 Stunden 16 g SnCU portionsweise unter Rühren hinzugefügt. Durch Kühlung wird die Temperatur bei maximal 30° gehalten. Wenn das Reaktionspiodukl auskristallisiert, werden 400 ml Benzol zugegeben, um die Mischung rührbar zu halten. Nach insgesamt 7 Stunden wird das Reaktiionsprodukt abgesaugt, mit kaltem Benzol gewäsehen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 288 g (91 %) Terephthalyl-bis-iN-methyl-carbamidsäurechlorid)

CH₃ CH₃

Cl · CO · N · CO

F. 157—158'

J>
(aus Benzol)

CO · N · CO · Cl

Beispiel

In eine Lösung von 53,5 g Hexadecyl-isocyanat in 110 g Acetylchlorid werden innerhalb 15 Minuten 12 g SnCLt eingetropft, wobei die Temperatur langsam von 20° auf 27° steigt und dann wieder abfällt. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und das Filtrat bei 10 Torr/30^o eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Petroläther gelöst und aus der Lösung durch Abkühlung auf —40° das Reaktionsprodukt ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 20 g (29%) N-Acetyl-N-n-hexadecyl-carbamidsäurechlorid

n-C₁₍₁H₃₃—N—CO—Cl

j
CH₃-CO

vom schmelzpunkt 40°

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von N-substituierten N-Acylcarbamidsäurechloriden oder -bromiden der allgemeinen Formel

   9 ψ- 9

   R₁-C-N-C-X

   IO

   worin Ri für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Cyclohexylrest oder für gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen substituierter Phenyl- oder Benzylrest, R₂ für einen Alkyl- oder Alkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen und X für Chlor oder Brom steht,dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäurechloride oder -bromide der Formel

   R'-CO- X ^m

   worin R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben und Isocyanate der allgemeinen Formel
   R² - N = CO