DE1792270C3 - Antirheumatikum enthaltend ein Magnesium- oder Calciumsalz eines Malonsäurehydrazid s - Google Patents

Description

COOH ,\

enthält.

NH

Es ist bekannt, daß substituierte Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I

R¹ O

H — C — C — N — NH

COOH Ar Ar

(D

Es hat sich ferner gezeigt, daß auch die in Wassei leicht löslichen Alkalisalze von Malonsäurehydrazider der allgemeinen Formel I — sehr wahrscheinlich aul Grund ihrer hygroskopischen Eigenschaften — ir Form ihrer pharmazeutischen Zubereitungen nocr nicht genügend stabil sind und insbesondere nicht mil anderen Arzneistoffen, z. B. Corticosteroiden, kombiniert werden können. Darüber hinaus ist die Herstellung der Alkalisalze in technischem Maßstab prak-ίο tisch nicht möglich, da diese oberhalb 25¹C irr Vakuum wegen der dabei auftretenden Braunfärbunf nicht getrocknet werden können, die Trockenzeil außerordentlich lang ist und z. B. für eine 500-g-Meng« etwa 3 bis 4 Tage im Vakuum beträgt.

Es wurde nun überraschenderweise ^runden, daf. Magnesium- und Calciumsalze von bestimmten Malonsäurehydraziden eine ausgezeichnete Haltbarkeil aufweisen und für die verschiedensten Darreichungsformen allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen therapeutisch verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Antirheumatikum, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ei ein Magnesium- oder Calciumsalz eines Malonsäurehydrazids der Formel

C₄H₉- CH- CO — N-

NH

in der R¹ einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C-Atomen bedeutet, der durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, und Ar für einen unsubstituierten oder einen durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen bis zu je 3 C-Atomen substituierten Phenylrest steht, eine antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen, außerdem sollen sie zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombophlebitis und rheumatischen Erkrankungen dienen.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß die nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach den in der deutschen Auslegeschrift 1 235 936 sowie in der niederländischen Patentanmeldung 6 406 412 beschriebenen Verfahren, hergestellten substituierten Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I in Form der freien Säure nicht stabil sind und in einer durch die entsprechenden Cyclisierungsprodukte autokatalysierten Reaktion unter Wasserabspaltung in die entsprechenden 4-substituierten l,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen Formel (I

COOH

U ι

Ar—N
Ar-N

enthält.

Die Magnesium- und Calciumsalze sind in Wassei nicht oder schwer löslich. Diese Salze erhält man gan; allgemein dadurch, daß die auf beliebigem Wege hergestellten, in Wasser leicht löslichen Salze des 2-Butyl Ν,Ν'-diphenylmalonomonohydrazids mit anorganischen oder organischen Basen mit den ebenfalls ir Wasser löslichen Magnesium- oder Calciumsalzer anorganischer Basen umgesetzt und die Salze aul üblichem Wege isoliert werden.

Als anorganische und organische Basen für die ir Wasser leicht löslichen Salze des 2-Butyl-N,N'-di phenylmalonomonohydrazids kommen in Betracht Alkalihydroxide, wie z. B. LiOH, NaOH, KOH, sowi« basische Stickstoffverbindungen, wie z. B. Ammoniak Hydrazinhydrat, Hydroxylamin usw. Als organisch« Basen können primäre, sekundäre, tertiäre Amins sowie quartärc Ammoniumbasen verwendet werden

z. B. Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Piperidin, Triäthylamin, Äthylendiamin und Triäthanolamin.

Beispielsweise können das Ca- und Mg-SaIz de; 2-ButyI-N,N'-diphenylmalonomonohydrazids wie folgi hergestellt werden:

(U)

a) Calciumsalz des 2-Butyl-N,N'-diphenyimalonmonohydrazids

in der die Substituenten R¹ und Ar die obengenannte Bedeutung besitzen, umgewandelt werden.

Wegen der geringen Lagerstabilität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist es somit nicht möglich, stabile galenische Zubereitunpen dieser Verbindung herzustellen und sie für therapeutische Zwecke zu verwenden.

In einem mit Rührwerk und CaCl_a-Rohr versehener 20-l-Kolben werden 5,7 I Toluol und 2,16 kg (9,55 Mol] N-Acetyl-hydrazobenzol vorgelegt.

Nach Kühlung der Suspension auf 10 bis 15 C werden 1,873 kg n-Butylmalonsäuredichlorid (9,55Mol auf einmal zugegeben. Hiernach wird eine Lösung vor 1,16 kg (9,55MoI) Dimethylaniiin in 4,3 1 Toluo innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rühren zugetropft, so daß die Temperatur 15^;C nicht überschreitet.

Nach beendeter Zugabe wird noch 10 Minuter

792

nachgerührt, das Reaktionsgemisch mit 1,Sl Zn-SaIzsäure extrahiert und die organische Phase mit 1 I Wasser gewaschen. Das Toluol wird soweit wie möglich abgedampft, der Rückstand mit S I Wasser versetzt und nach Aufheizen des Gemisches mit Wasserdampf destilliert, bis kein Toluol mehr übergehl. Das zurückbleibende Reaktionsgemisch v.ird noch heiß vom Wasser durch Abdekantieren befreit und der braune grobkörnige Rückstand nach mehrmaligem Digerieren mit Wasser abgesaugt. Das so erhaltene rohe2-Butyl-N,N'-diphenylma!onomonohydrazid wird in 17 1 auf 95 bis 98" C vorgewärmte 2 n-Natronlauge eingetragen und 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wobei noch Reste des Toluol-Wasser-Azetrops abdestillieren. Nach Abstellen des Rührwerkes scheidet sich eine ölige Phase ab (4,8 1), die mit dem gleichen Volumen Wasser verrührt wird. Nach Erwärmen der Mischung auf 35' C wird das ausgefallene Hydrazobenzor abfiltriert, das Filtrat auf 5 C abgekühlt und mit 4COmI gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Nach 5stündigem Stehen bei 5C saugt man den Niederschlag scharf ab. löst den Filterrückstand in 25 I Wasser, fiitriert und extrahiert die Lösung in einer Extraktionskolonne mit Petroläther (Kp. 40 bis 70⁰C). a₅

Die so gereinigte etwa 10°/_oige Lösung des Natrium-Falzes des 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohydrazids wird auf 45 bis 50° C erwärmt und innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren mit 2 kg einer 20° „igen CalciumchlorkMösunf versetzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getiocknet. Hierbei wird das Calciumsalz des 2-Butyl-N,N'-diphcnylmalonomonohydrazids rein erhalten.

Ausbeute: 2,16 kg ---- 65,4°;_? der Theorie, bezogen auf n-Butylmalonsäuredichlorid; - 96.5° „, bezogen auf Natriumsalz des N-(\-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins.

Fp.: 154 C (Zersetzung).

b) 70 ml der nach dem vorstehenden Beispiel a) erhaltenen Lösung des Natriumsalzes des 2-Butsl-Ν,Ν'-diphenylmalonomonohydrazids mit einem Gehalt von 6,96 g (0,02 Mol) festen Salz werden mit einer Lösung von 2,47 g (0,01 Mol) Magnesiumsulfat · 7 H₂O in 60 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 5,76 g = 85,5°/₀ der Theorie.

Fp.: 143 bis 145 C (Zersetzung).

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, welche außer Salzen der angegebenen Art noch weitere entzündungshemmende Stoffe, vorzugsweise solche der Steroidreihe, etwa Prednisolon, enthalten.

Arzneimittel, welche Salze der angegebenen Art enthalten, eignen sich in hervorragender Weise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, wie Morbus, Bechterew, Spondilosis, Arthrosis, Diskopathie, Gicht, Fibrosis, Periarthritis, Neuritis, Neuralgie und oberflächlicher Thrombophlebitis.

Die für die Therapie der genannten Krankheitszustände geeigneten Applikationsformen sind Dragdes, Tabletten, Sirupe, Salben, Suppositorien und Injektionslösungen. Die Anwendung dieser Zubereitungsformen richtet sich nach den jeweiligen Krankheitszuständen und deren Begleiterscheinungen. Es bleibt jedoch hervorzuheben, daß die hier verwendeten Salze, insbesondere das Calciumsalz des 2-Butyl-Ν,Ν'-diphenylmaIonomonohydrazids, eine recht gute 270

Verträglichkeit beim Menschen aufweisen; speziell nach oraler Verabreichung treten auch nach längeren Zeiträumen keine bemerkenswerten Nebenwirkungen auf, so daß die orale Therapie etwa mit Dragees die bevorzugte Behandlungsart darstellt.

Die auf der Basis der angegebenen Wirkstoffe verwendeten Arzneimittel können auch norh andere pharmakodynamisch wirksame, insbesondere liebersenkende und antiallergisch wirksame Stoffe enthalten.

Beispiele für die Zusammensetzung von Dragees

A. Calciumsalz von 2-ButyI-N,N'-di-

phenylmalonomonohydrazid 79,5 mg

Prednisolon USP 1,25 mg

Kartoffelstärke 30,00 mg

Formalin-Casein 30,00 mg

Maisstärke 4,Of) mg

Talkum DAB 6 6,(H) mg

Magnesiumstearat USP XVII 1,50 mg

Milchzucker DAB 6 47.75 mg

Drageehülle:

Zucker und etwas Talkum 150,00 mg

Gesamtgewicht 350.00 mg

B. Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-di-

phenylmalonomonohydrazid 105,8 mg

Maisstärke 32,2 mg

Laktose 12,0 mg

Formalin-Casein 30.0 mg

Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht 25 000) 6.0 mg

Natrium-Laurylsulfat 5,0 mg

Talkum 7,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Drageehülle:

Zucker und etwas Talkum 150.0 mg

Gesamtgewicht 350.0 mg

Beispiel für die Zusammensetzung einer Salbe

g Salbe enthält:
Calciumsalz von 2-Butyl-N,N-diphe-

nylmalonomonohydrazid 20.0 mg

4-lsopropylamino-2.3-di methyl- 1-phe-

nyl-3-pyrazolin-5-on-salicylat 40.0 mg

Nikotinsäurebenzylcster 15,0 mg

Gemisch höherer, gesättigter Fettalkohole mit Fettalkoholsulfaten und nicht-

ionogenen Emulgatoren (Emulgade F) 100,0 mg

Ölsäuredecylester 50,0 mg

Glycerinmono- und distearat-Gemisch 100,0 mg

Melissenöl 10,0 mg

Rosmarinöl 10.0 mg

p-Hydroxybcnzoesäuremethylester ... 0,9 mg

p-Hydroxybenzoesäurepropylester .... 0,3 mg

Aqua dest 653.8 mg

Beispiel für die Zusammensetzung eines Sirups

ml Sirup enthalten:
Calciumsalz von 2-Butyl-N,N-diphe-

nylmalonomonohydrazid 55,0 mg

Zucker 4250,0 mg

Polyvinylpyrrolidon (mittleres M. G.

25 000) 25,0 mg

Aroma 12,0 mg

Natriumchlorid 5,0 mg

Natriumbenzoat 5,0 mg

Destilliertes Wasser ad 5,0 ml

Beispiel für die Zusammensetzung von Ampullen

Eine Ampulle zu 3 ml enthält:
Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-diphe-

nylmalonomonohydrazid 600,0 mg

Cinchöcainhydrochlorid 6,6 mg

Glycerinformal 1950,0 mg

1,2-PropylengIykol 750,0 mg

Rongalit 1,5 mg

Destilliertes Wasser 187,5 mg

Beispiel für die Zusammensetzung von Suppositorien

Ein Suppositorium zu 2,1 g enthält: Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-diphe-

nylmalonomonohydrazid 625,0 mg

Adeps solidus DAB III 1425,0 mg

Gruppe 1

	Gesamt	I Behand-	Zahl
Therapiccrfolg	dosis	li'.igs- dducr	der Pa
	in g	in Tagen	tienten
Subjektiv: beschwerde
frei	6.2	17	16
Objektiv: ohne Befund
Subjektiv: nicht
schmerzfrei
Objektiv: Rückbildung	8,3	19	6
nicht voll
ständig
Subjektiv: | unbe-	f 11	■ 1	-λ
Objektiv: J friedigend	ι 6·9	11	2

Gruppe 11

	I	beschwerde	Gesamt	I	8,9	I	Behand-	Zahl
	frei	dosis			lungs- daucr	der Pa
Therapieerfolg	ohne Befund	in g			in Tagen	tienten
	gelegentlich
Subjektiv:	Schmerzen,	11,6			28	12
	nicht fieber
Objektiv:	frei
Subjektiv
	entzündliche
	I;'ro/csse
	nicht restlos		15	2
	abgeklungen	6,0
Objektiv:	gelegentliche
	fiebrige
	Schübe, an
	haltende
Subjektiv	Schmerz
	zustände
	keine we
	sentliche
	Änderung	10	2
	des Krank-
Objektiv:	heitsbeiun-
	des

Behandlungsbeispiel 1

Mit den Dragees entsprechend der Zusammensetzung B wurde nachstehendes Behandlungsschema durchgeführt:

Gruppe 1:

24 Patienten mit Arthrosis deformans und Spondylarthrosis.

ίο Gruppe II:

16 Patienten mit entzündlich-rheumatischen Krankheiten (Periarthritis, Polyarthritis).

Bei den Patienten beider Gruppen wurde die Behandlung mit 3mal täglich je zwei Dragees begonnen und über 9 Tage fortgeführt. Anschließend wurden nur noch 3- oder 4mal täglich ein Dragee verabreicht, wobei die gesamte Behandlungsdauer von 10 bis 28 Tagen lag, je nachdem, »vie die Beschwerden verschwanden oder die Behänd «ng wegen einer unzureichenden Wirkung vorzeitig abgebrochen wurde.

Aus der nachstehenden Tabelle ist das Behandlungsschema und der erzielte Therapieerfolg zu er-Eehen.

as Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß der Behandlungserfolg als gut zu bezeichnen ist, zumal keine bemerkenswerten Nebenwirkungen beobachtet wurden. In zwei Fällen klagten die Patienten über Magenbeschwerden, in einem Fall über Schwindelgefühl. In jedem Falle aber konnte die Behandlung weitergeführt werden.

Ein weiterer Patient der Gruppe II erhielt innerhalb von 90 Tagen die Maximaldosis von 38 g des angegebenen Calciumsalzes, acht weitere Patienten der Gruppe II erhielten während 37 Tagen insgesamt 16,2g des Calciumsalzes, ohne caß in allen Fällen Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Behandlungsbeispiel 2

Nachstehend werden die klinischen Behandlungsergebnisse mit Dragees der Zusammensetzung A, d. h. also einer Kombination des Calciumsalzes von 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohydrazid mit Prednisolon angegeben:

Therapieerfolg

Gesamtdosis in g

Behandlungsdaucr

in Tagen

Zahl der Patienten

Subjektiv: beschwerdefrei I 10,15 25 350 Objektiv: ohne Befund

Bei 55 °/₀ der behandelten Patienten war die Diagnose entsprechend Gruppe I, bei 45⁰Z₀ eine nach Gruppe II gestellt wc.den.

Die Gesamtdosis an Wirkstoffkombination entspricht der insgesamt verabreichten Menge an Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-diphenylrpalonomonohydrazid zuzüglich Prednisolon im Verhältnis der für die Dragees nach A angegebenen Zusammensetzung. Der angegebene Therapieerfolg wurde bei 80°/₀ der Patienten festgestellt. Bei 20°/₀ konnte kein ausreichender lirfolg erreicht λνε^εη.

Bei 15°/₀ der Patienten traten Magenbeschwerden, Juckreiz, Exantheme, Schwindel, Erbrechen und Kopfschmerzen auf, deren Ausmaß jedoch die Fortführung der Behandlung nicht beeinträchtigte. Bedrohliche

Symptome wurden nicht beobachtet. In zwölf Fällen mußte die Therapie wegen nachhaltiger Klagen der Patienten abgebrochen werden. Das insgesamt gute Beliandlungscrgebnis äußert sich nicht nur durch die hohe Mcilungsquote, sondern auch durch das geringe Ausmaß an Nebenerscheinungen.

Vergleichsvcrsudie bezüglich der Stabilität von Arzneimitteln genial! der Erfindung und pharmazeutischen ZubereiUingen mit einem Alkalimetallsalz der angegebenen Art gemäß der niederländischen Patentanmeldung 6 406 412

I.

a) Man stellt Dragees der folgenden, erfindungsgemiißen Zusammensetzung her:

Calciumsalz von 2-Butyl-N,N'-di-

phenylmalonomonohydrazid 79,5 mg

Prednisolon USP 1,25 mg

Kartoffelstärke 30,0 mg

Formalin-Casein 30,0 mg

Maisstärke 4,0 mg

Talkum DAB 6 6,0 mg

Magnesiumstearat USP XVII 1,5 mg

Milchzucker DAB 6 47,75 mg

Dragcehülle:

Zucker und etwas Talkum 150,0 mg

Gesamtgewicht 350,0 mg

h) Unter Verwendung von 75,2 mg des Natriumsalzes vuii 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohydra-/id (an Stelle der 79,5 mg des Ca-Salzes) werden

Dragees der unter a) angegebenen Zusammensetzung hergestellt.

Das Natriumsalz erhält man gemäß der niederländischen Patentanmeldung 6 406 412 wie folgt: 4,0 g Ätznatron werden in 65 ml Wasser gelöst und zu einer Lösung von 32,6 g 2-Butyl-N,N'-diphenyl· malonohydrazid in 210 ml Äthanol gegeben. Die Temperatur wird durch Kühlen auf etwa 35C gehalten. Die auf einen pH-Wert von genau 7,0 eingestellte klare

ίο Lösung wird der Gefriertrocknung bei —40"C unterworfen, wobei das Salz als voluminöses Pulver erhalten wird. Cs ist merklich hygroskopisch.

Je 20 der nach a) und b) hergestellten Dragees werden in einem Schrank bei einer Temperatur von 21^CC

is und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 78^o/og^e'^ag^erl· Nach 1, 2, 3 und 6 Monaten werden je fünf 'Dragees fein vermählen und auf ihren Gehalt an Prednisolon untersucht. Die Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben und stellen das Mittel aus jeweils zwei Be-

ao Stimmungen dar.

Tabelle 1

Dragees
der Zusammensetzung

a)
b).

Gehalt eines Dragees an Prednisolon in °/n des Anfangswertes nach

1 Monat I 2 Monaten 3 Monaten I 6 Monaten

99,6
89,3

99,5
50,2

99,5 36,7

99,1 28,7

30 Es wurden ferner noch die in den folgenden Tabellen 2 und 3 angegebenen Vergleichsversuche zur Stabilität durchgeführt.

Tabelle

Stabilitätsxersuchc mit Na- und Ca-Salzen von 2-Butyl-N,N'-diphenyImaIonomonohydraz!d und deren galeni-

schen Zubereitungen bei verschiedenen Temperaturen

Salz und galcnische Zubereitung Lagertempera
tur

	Gehalt an	4-n-Butyl-	Nachweis	1	1.5·/.
	3,5-dioxo-	,2-diphe-	UV)	M·/.
Lagerzeit	nyl-pyrazolidin	8,2 "V0
	Nachweis	3,1 °/o
	DC)	8,7»/„
3 Monate	<l°/o
2,5 Monate	<0,5<70	—
2,5 Monate	<0,5°/0	—
2,5 Monate	<0,5°/0	—
2,5 Monate	—	—
5,0 Monate	—
18 Tage	<1%
36 Tage	<1%
19 Monate	<O,5<7.
19 Monate	<0,5%
19 Monate	<O,5°/o

Gehalt an Prednisolon

in ·/« der

eingesetzten

Menge

c) Natriumsalz (Substanz)

d) Natriumsalz in galenischer Zubereitung als Kerne

e) Natriumsafz in galenischer Zubereitung als Dragee

f) Kombination Natriumsalz (2,0g) und Prednisolon (30 mg) [Mischung der Substanzen]

g) Kombination Ca-SaIz und Prednisolon in galenischer Zubereitung als Dragee

47" C
47^rC
57 X
47^rC
57^CC

47C

37^CC
47 C
57° C

') Dünnschichtchromatographie.

-) UV-spektrometrische Fehlergrenze im Bereich ■ 75,0°/„ 40,6°/₀ 93,5°/„ 96,2"/« 88,8°/o

Aus der Tabelle 2 geht hervor, daß die stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren hochreinen Salze [Versuch a) Tabelle 1, Versuch g) Tabelle 2] gegenüber Prednisolon ausgeprägt ist. Hingegen übt das nach dem bekannten Stand der Technik hergestellte Natriumsalz des 2-Butyl-N,N'-diphenyI-malonomonohydrazids eine außerordentlich stark abbauende Wirkung auf Prednisolon aus [Versuch b) Tabelle 1. Versuch f) Tabelle 2].

Außerdem ist das nach dem bekannten Verfahren hergestellte Na-SaIz stark hygroskopisch, wodurch seine Stabilität, insbesondere in pharmazeutischen Zubereitungen, zu wünschen übrigläßt [Versuch e) Tabelle 2].

Die Tabelle 3 zeigt die wesentlich bessere Stabilität der erfinduhgsgemäßen Magnesium- und Calciumsalze gegenüber dem entsprechenden freien Malonsäurehydrazid.

309685/305

J·

Tabelle 3

Vergleich der Stabilität von Magnesium- und Calciumsalzen von 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohydraml mit

der freien Säure

	Lager temperatur	I.;iger7eil	WirkslofTgehali vor lagerung	Wirksloflgchall nach Lugeruny
2-Buty!-N,N'-diphenylmalonomonohydrazid Ca-SaIz von 2-Butyl-N,N'-diphenylmalonomonohy- drazid . . . . . ...	47 C 47 C 47 C	9 Tage 19 Monate 1,5 Monate	100·/, I00°/0 I00°/0	S4"/o 99" „ 99" „
Mg-SaIz von 2-Butyl-N,N'-diphenylmnlonomonohy- drazid

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Antirheumatikum, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Magnesium- oder CaI-ciumsalz eines Malonsäurehydrazids der Formel

   C₁H₉-CH-CO — N

   ι i