DE1768540C

DE1768540C - Verfahren zur Herstellung von Gona l,3,5(10)-trien 17 onen

Info

Publication number: DE1768540C
Application number: DE19681768540
Authority: DE
Inventors: Kentaro Ikeda Asako Tsunehiko Suita Miki Takuichi Amagasaki Hiraga, (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-05-24
Filing date: 1968-05-24
Publication date: 1973-08-30

Description

R^!

in der R' für Wasserstoff, eine freie, sere^ierte oder veräthene H}dro\\gruppe und R^J für einen niederen Aikvl-. den Phenol- oder Üen/.\lresi sieht. dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

SC X

NH,

Die rrhndunü betrifl'i ein Verfahren zur Herv.e
lun-von Gona-f.3.5(!0)-tnen-17-onen der allgemein.

R-

R¹

oder

CH = CH,

OH

in der R¹ Tür Wasserstoff, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R² Tür einen niederer. Alk>l-. den Phenyl- oder Benzylrest steht, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

3° *NH,

S-C

35 KH,

R¹

mit einem Cyclopentan-U-dion der allgemeinen Formel

O R² ii OR³

worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben und R³ für Wasserstoff oder einen 5c Acylrest steht, umsetzt.

b) das erhaltene 8,14-Secogona-1.3.5(10).9(l 1), 15-pentaen-14,17-dion in 17-Stellung in an sich bekannter Weise nach Meerwein — P ο η d ο r f— V e r 1 e y selektiv reduziert,

c) das erhaltene n-Hydroxy-S.l^Secogona-l,?. 5(10),9(ll),15-pentaett-14-ön mit einem Acylierungsmittel umsetzt,

d) das erhaltene 17-Acylat mit einem sauren Katalysator in Gegenwart von Alkoholen, &*■ Phenolen, Fettsäuren oder Gemischen dieser Verbindungen intramolekular cyclisiert,

e) das erhaltene Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen direkt oder nach der Hydrolyse in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators oder mit HydrazinAVasserstoffperoxid, Nickel-Aluminium-Legierungen und alkalischen Mitteln einer selektiven Reduktion der R¹

oder

CH = CH₂
OH

R¹

mit einem Cyclopentan-l^-dion der allgemeinen Formel

O
R² || OR³

worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben und R₃ für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, umsetzt,

b) das erhaltene 8,14-Secogona-l,3,5(10).9(ll). 15-pentaen-14,17-dion in 17-Stellung in an sich bekannter Weise nach Meerwein — Pond ο r f— V e r 1 e y selektiv reduziert,

c) das erhaltene 17-Hydroxy-8,14-Secogona-1,3, 5(10),9(ll),15-pentaen-14-on mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

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dl das erhaltene 17-Acyiai mit einem sauren Katalysator in Gegenwart wn Alkoholen. Phenolen. Fettsauren oder Gemischen dieser Verbindungen intramolekular eyeiuiert.

ei d.-.s erhaltene Gona-1.3.5iHii.S.!4-pentaen direkt oder nach der Hydrolyse in Gegenwart eines R.iriey-Nickel- oder Palladiumkatalysators oder iv..· Hydra/in-Wassersioffperoxid. Nickel-Alunr.n-.um-Legierungen und alkalischen Mitteln ^ :_;er selektiven Reduktion der Doppelbindung in !■!-Stellung unterwirft, das erhaltene Gor.ai.-.N lOuS-teiracn gegebenenfalls in P-Sielluna re.ieylieri und in S-Stellung mit einem Alkalimetall in Gegenwart \on flüssigem Ammoniak :._iu/iert und sodann das erhaltene Produkt ::·..; einem sauren Katalysator behandelt.

De: Grund. weshalb die TeiUytuhe^e die Toiaisynthese in .'er Großherstellung \on Steroiden

hydroxid). Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat. Natriumhydrogencarbonat. Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonatl. Alkaliacetate (ζ. B Natriumacetat und Kaliumacetat), quaternäres Ammoniumhydroxid (z. B. Trimeihylbenzolammoniumhydroxid). tertiäre Amine (z. B. 1 nmethylamin. Triethylamin). Anionenaustauscherharze (z. B. stark basische Harze auf Basis von Siyrolcopolymeren). Metallalkoxide (7. B. Natriummeihoxid. Nairiumathoud. Kaliummethoxid. Kaliumäthoxid und Magnesiumathoxidl. Aluminiumoxid und Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen. Basische Lösungsmittel. z. B. Säureamide (z. B. Dimethylformamid und Dimeihylacetamidl und Amine ιz. B. Pyridin. Collidin und Aidehydcollidini. können aHein oder in Kombination mit beliebigen anderen basischen Katalysatoren nicht nur als Katalysatoren, sondern auch als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Weitere geeignete Lösungsmittel

hat. ist hauptsächlich in der Schwierigkeit 20 sind beispielsweise Methanol Äthanol. n-Propanol.

Isopropanol. n-Butanol. Tetrahydrofuran. Dioxan. Äther. Petrolather. Chloroform. Benzol. Toluol und Xylol. Geeignet sind ferner beliebige andere Lösungsmit;.l. soweit sie die gewünschte Kondensationsreaktion nicht hemmen oder stören. Die Reaktion kann unter Kühlung oder bei Raumtemperatur verlaufen und durch Erhitzen beschleunigt werden. Gewöhnlich ist es zweckmäßig, die Reaktion in der Nähe von 130C unter Rückflußbedingungen durchzuführen.

der Behandlung einer Anzahl von Diastereoisomeren _zu - „hen. die gleichzeitig entweder bei der Cyclisier .; ^ zur Bildung des Steroidgerüstes oder bei der Satzung der ungesättigten Bindungen gebildet werd-.-n.

Kurzlich wurde über eine verbesserte Totalsynthese \on 19-nor-Steroidcn unabhängig vor Smith et ;'. il xperientia. 19. S. 394 bis 39X 1963. Nr. 8). W ·, d hol ζ et al (Journal of Organic Chemistry.

2s s. 1092 his 1094 [1963]). Miki et al (Pro- 30 Damit das Gleichgewicht sich in Richtung einer ceeiiüigs of the Che-nical ^rocicty. Mai 1963. 139! Beschleunigung der Reaktion verschiebt, wird das und Crispin et al (Ibid. Januar 1963. 22) bench- während der Kondensationsreaktion gebildete Wasser zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch durch Erhitzen oder als azeotropes Gemisch mit dem \er-

u p 1 ench

te ι Obwohl diese Verfahren lie Hoffnung auf Verwirkhehung einer großtechnischen Totalsynthese von k i i

Su-roiden erweckten, weisen sie noch einige Schwierig- 35 wendeten Lösungsmittel entfernt. Zu dem gleichen ke ten auf. Eine dieser Schwierigkeiten ist die sehr Zweck kann ein basisches oder neutrales Dehydratilangc Reihe von Stufen, und eine weitere Schwierigkeit liegt darin, daß das 2-substituierte Cyclopentani d

yp

1.3-dion. eine der Ausgangsverbindungen dieser Verh i

40 sierungsmittel in das Reaktionssystem einbezogen werden. Geeignet ah DeliV.lratisierungsmittel sind beispielsweise Calciumoxid und die Molekularsiebe. Zur Durchführung der Reduktionsstufe bi wird ein entsprechendes 8.14 - Secogona - 1.3.5(10).9(l 1|. 15-pentaen-14.17-dion (UI) der sogenannten Meerwein-Pondorf-Verley-Reduktion unter Verwendung eines Aluminiumalkoxids (z. B. Aluminiumisoprop-

fahren. sehr teuer ist.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist die
Einsparung einer Stufe in der Totalsynthese der
Gonapolyene (z. B. östron) verwirklicht worden.
Beispielsweise kann östron ausgehend von den Verbindungen (I) und (II) beim Verfahren gemäß der 45 oxid oder -phenoxid) in einem Lösungsmittel, wie Erfindung in sieben Stufen hergestellt werden, wäh- Methanol. Äthanol. Isopropanol. Butanol. Tetrahyrend beim bekannten Verfahren acht Stufen erforder- drofuran. Dioxan. Äther. Petrolather. Chloroform. Hch sind, wenn von den gleichen Verbindungen aus- Benzol. Toluol. Dimethylformamid oder Pyridin bei gegangen wird. einer Temperatur von etwa - 60 bis etwa K5 C in

Ferner ermöglicht die Erfindung die Verwendung 50 an sich bekannter Weise unterworfen,
von in 4-Stellung mit einer Hydroxylgruppe und in Die Acylierung der Verbindung (IV) [Stufe c)]

wird unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel (z. B. von aliphatischen oder aromatischen Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. F.ssig-

läßt (Journal of American Chemical Society. 65. 55 säure. Acetylchlorid. Benzoylchlorid. Propionyichlo-2296 [1943]). an Stelle des 2-substituierten ("ycki- rid. Bernsteinsäureanhydrid) durchgeführt, wobei pcntan-l,3-dions. das bei der bekannten Totalsyn- 17-Acyloxyverbindungen der folgenden allgemeinen these von Steroiden verwendet und nur in sehr Formel erhalten werden;
niedriger Ausbeute hergestellt wird.

Zur Durchführung der Kondensationsstufe a) wird mit oder ohne Lösungsmittel ein entsprechendes Cyclopentan-US-dion (I| mit einer Verbindung, die einen 2-(l'-Hydroxy-r-tetralino)äthyIen-(Ha) oder

2-Stellung mit einem Kohlenwasserstoff substituierten C'yclopentan-1.3-dion. das sich leicht aus dem entsprechenden 1,3,4-Trion in hoher Ausbeute erstellen

yyy

S-(2-(l'-tetraliden)äthyl)thiuronikumkern (Hb) enthält, umgesetzt. Die Reaktion wird durch Anwesenheit eines basischen Katalysators beschleunigt. Bevorzugt als basische Katalysatoren werden beispielsweise Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxid und Kalium-

I 768 540 f

5 ί ⁶

Hierin ist R ein Acvlrest. und R und R- haben die sich für diesen Zweck beispielsweise Äther. Diovm

bereits aenannten Bedeutungen, und Tetrahydrofuran. Da die Reaktion. lemjidi hct-

Die Stufe di de , otals-.nthese aemäß der Erlin- tia verläuft, wird sie gewöhnlich bei erniedrigter

duna ist eine intramolekulare Cycfisieruna der Vcr- Temperatur, z. B. unterhalb von Raumtemperatur

binduns (V). die den Schluß des Rinaes C "zur Folae * bis hinab zu etwa -30 C. durchgeführt. Her .\cv,-

hat. wobei die entsprechenden in T6-Stelluna vcr- oxy rest in der 17-Stellung kann im Verlauf ^e-er

ätherten oder veresterten Gona-1.3.5( 10l.s.l4-_Penta- Reaktion in einen Hydroxylrest umgewandelt we, Jc:..

ene iVIl aebüdct werden. Die in dieser Weise erhaltenen \ erbindungen (\ IiIi

Die Cyclisierunasreaktion wird durchgeführt, in- können, gegebenenfalls nach Reacylieruna des , ■-! U-dem man die Verbindungen (V) mit einem sauren ,n droxylrestes. durch Behandlung mit emem sauren katalysator in Gesenwarf eines Alkohols (z. B. Me- Reaaenz in die entsprechenden -Hydroxy-aon.ithanoi. Äthanol. Butanol. Isopropanoll. eines Phe- 1.3.5i lOi-trien-17-one (ΪΧ) umgewandeil werden. V-nols (z. B. Phenol. Crcsoll, einer Fettsäureiz. B. Essia- saures Reaaenz eignen sich I yndinhyuroehl.'r;,·.. säure. Propionsäure. Buttersäure! oder eines Ge- (hinoünhydrochlorid. Kaliumhydrogensullat. >,v:- misches dieser Verbindungen zusammenführt. Als .< wasserstoff. Bromwasserstoff und organische Su^₁ -λ-saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise annraa- säuren sowie Aluminiumchlond. Bortntluorid. Panische Säuren oder ihre Anhydride Iz. B. Salzsäure. phor-äureanhydrid und andere Lewissauren Inii:.- Schwefelsäure. Phosphorsäure. Phosphorpentoxyd aensau zu dem sauren Katalysator tür die o-,
und Polyphosphorsäuren Wasserstoffsalze oder Teil- genannte Ringschlußrcaktion der nur denydruiester dieser mehrbasigen anorganischen Säuren >o sicrend sein muß. muß das i.;<cneenannte saure R^.i- (z. B. Natriumhydrogcnsulfat. Mononatnumdihy- genz dealkoholierend sein. Diese Reaktion undet drogenphosphat und Monomethyisuifa.i. ihre Pyn- statt, wenn das Steroid mit dem sauren Reaaenz. d.<-dinkomplexe (ζ. B. Pyridin-Bromwasserstoffsäure die alkoholcntfernende Wirkung hat. ι;: Geeenw-r! Komplex). Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäurc. o<' ;r Abwesenheit eines Lösungsmittels zusamme,- Äthansulfonsäure. Ben/olsulfonsäure und Toluolsul- 25 geführt wird. Die Reaktion verläuft zwar bei Rau -fonsäure), sulfonicrtc Kationcnaustauschcrharzc auf temperatur, jedoch kann sie durch Erhitzen auf :'»» Basis von Styrolpolymeren. sogenannte Lewissauren bis 300 C beschleunigt werden. Vorzugsweise w,.:J (z.B. Alumi'niumch'lorid. Bortrifluorid und Zinn- die Reaktion in einem Inertgas wie Stickstoff. du!,hchlorid) und Silicagcl. geführt.

Diese Reaktion erfordert kein Lösungsmittel. Sie 30 Die vorstehend beschriebenen Reaktionen ver! ι,-

kann jedoch glatter durchgeführt werden, wenn ein fen ausnahmslos ohne Rücksicht darauf, ob opt 1-_Lh

geeignetes Lösungsmittel. zT B. Benzol. Toluol. Xylol. aktive Verbindungen oder racemisch^ Verbindung·;.

Tetrahydrofuran. Dibutyläther. Methanol. Ethanol verwendet werden.

und Propanol. verwendet wird. Diese Reaktion wird In den folgenden Beispielen sind sämtliche "kir.-

ferner durch Erhitzen beschleunigt und findet leicht 35 peraturen unkorrigiert. Die Prozcntangaben sind auf

bei mildem E-rhitzen statt. Die Reaktion wird Vorzugs- das Gewicht bezogen, weise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60

bis 100 C durchgeführt. Beispiel 1

Zur Umwandlung der Verbindungen (Vl) in die

Veibindungen (Vllfwird gemäß Stufe e) eine kata 40 (1) 3-Methoxy-8.14-secoöstΓalytische Reaktion, vorzugsweise in Gegenwart eines 1.3,5(10).9(ll),I5-pentaen-14.17-dion Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators durchgeführt. Die Reaktion kann in einem geeigneten 2 g S-(2-(6-Methoxy-1-teiraliden)athyl)-thiuro-Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise niumacetat werden in 100 ml Wasser gelöst, /ur in Dioxan. Tetrahydrofuran. Äther. Methanol, Ätha- 45 Lösung wird 1 g -t-Hydroxy^-methylcyclopentannol und Essigsäure. Die Reaktion findet gewöhnlich 1.3-dion gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei bei Umgebungstemperatur statt, jedoch kann sie Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls bei erhöhter oder erniedrigter Tem- dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit peratur durchgeführt werden. In jedem Fall sind zu Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther scharfe Bedingungen für diese Reaktion zu vermeiden· 50 abgedampft wird. Hierbei wird 1 g der obengenannten da in den Stellungen 8 und 9 eine weitere Hydrierung Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten, stattfinden kann.diezueiner Konfiguration des Wasser stoffs in der 8-Stellung führen kann, die derjenigen (2) ( t 3-Methoxy-17-hydΓoxy-8.14-secoöstΓanatürlicher Steroide entgegengesetzt ist. I,3,5(10),9(ll),15-pentaen-14-on

Die Umwandlung der Verbindung (VI) in die Ver- 55

bindung (VII) erfolgt ebenfalls unter Verwendung Zu eine- Lösung von 1 g S-Methoxy-S.l^secovon Reduktionsmitteln, wie Hydrazin-Wasserstoff- östra-l,3.5(l0),9(ll),15-pentaen-14,17-dion in 100 ml peroxid, Nickel-Aluminium-Legierungen oder alka- Isopropanol werden 6 g Aluminiumisopropoxid gelischen Mitteln. Die so hergestellte Verbindung (VH) geben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren wird einer weiteren Reduktion unterworfen, um die 60 auf 8O⁰C erhitzt, wobei Aceton (Nebenprodukt) und Doppelbindung in der 8-Stellung zu sättigen. Isopropanol (Lösungsmittel) allmählich abgedampft

Diese Reduktion wird durch Umsetzung eines werden. Zum Reaktionsgemisch wird eine wäßrige

Alkalimetalls mit den Verbindungen (VII) in flüs- Lösung von Rochelle-Salz (Natriumkaliumtartrat)

sigem Ammoniak durchgeführt. Als Alkalimetalle gegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert

eignen sich beispielsweise Lithium, Natrium und 6s Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und

Kalium. Die Reakvon wird in flüssigem Ammoniak getrocknet. Die Ätherschicht wird abgedampft, wobei

oder dessen Gemisch mit einem inerten Lösungs- 1 g der obengenannten Verbindung als rohes Ul

mittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen erhalten wird.

(3) (±) 3-Methoxy-17/*-hydroxy-8,14-secoöst ra-I,3,5(10),9(ll),l5-pentacn-l4-on-17-benzoat

1 g des gemäß Abschnitt (2) hergestellten rohen Öls wird in 20 ml Pyridin gelöst Zur erhaltenen Lösung werden allmählich 1,5 g Benzoylchlorid gegeben. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert Nach zweimaligem Waschen der Ätherschicht mit einer 5%igen wäßrigen Sulfonsäurelösung, mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser wird die Ätherschicht zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 1,5 g rohes öl erhalten werden, das an einer Säule aus SiIicagel unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel Chromatographien wird. Aus dem ersten Eiuat wird die obengenannte gewünschte Verbindung kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert wobei 0,4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 110 bis 112° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₆H₂₆O₄: Berechnet ... C77.59. H6^l; gefunden .... C 77.57. H 6.53.

Ultraviolettabsorption: ÜÜJT"¹265 πΐμ (r 19 700). Infrarotabsorption: r J2"¹ 1713 cm '. Kernmagnetisches Resonan2spektrum (CCI₄):

Λ-Werte (ppm) 1.09 (Single« 3 H. C₁₃-CH₃). 3,64 (Singieu 3 H. OCH₃K 5.55 (Triplett J = 7 cP. IH. C₁₁-H). 5,87 (Multiple« 1 H. 17n-HK 6.24 (Quartett J = 60 P und 17 cP, 1 H, C_1S-H). 6.3 bis 6.6 (Multiple« 2 H. C₂, C₄-H). 7.22(Dub1ett J = 8cP. I H.C₁-H). 7,3 bis 8.02 (Multiple« 6 H. C₁₆-H. H des aromatischen Ringes des Esters).

(4) ( ± ) 3.16-Dimethoxyöstra-l J^10K8.14-pentaenl70-ol-l7/*-benzoat

0.5 g 17^-Benzoyloxy-3-methoxy-8,14-secoöstral3^(10K9(ll).15-pentaen-14-on werden in 50ml Methanol gelöst worauf 1 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gekocht, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 20g Stengel gereinigt, wobei die i Verbemeg ra Farm voB Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis I44T in einer Ausbeute von 60% erhalten wird.

Efcmentaranalyse Tür C₂₇H_nO₄: Berechnet ... C 77.86. H 6.78; gefunden . . C 77.75. H 6.44.

Ultraviolettabsorption: / iLV"* 313 mu U 27 400K lnfrarotabsorption:r!2r^> 1723 cm '. Kernmagnetisch» Resonanzspektrara (CCt₄):

A-Werte (ppm»

1.02 (3 H. C₁₃-CH₃K

3.30(3KC₁₆-OCH₃K

3.70 (3 H. C₃-OCH₁K

4.66 (I H. Multiplen. C»-HK

5.17(1 H, Dublett, C₁₇-HK

5,47(1 H. C₁₅-HK

6,4 bis 7,2 (3 H, H des Ringes A), 7,8 bis 8,1 (5 H, H des aromatischen Ringes des Esters).

Zur weiteren Charakterisierung werden in einem Gemisch von 7,5 ml Methanol und 7,5 ml Tetrahydrofuran 0,3 g 3,16-Dimethoxyöstra-1,3,5(10),8 14-pentaen-l7/i-ol-17-benzoat gelöst Zur Lösung werden 4ml !normale methanolische Kaliumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 0.2 g ( t »3.16 - Dimethoxyöstra - 1.3.5(10).8,-14-pentaen-!7/<-o1 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 143 bis 148 C erhalten werden.

(5) ( t )3.l6-Dimethoxyöstra-l.3.5(10),8-tetraen-17,j-ol-17-bcnzoat

Zu einer Lösung von 0.2 g( ♦ )3,I6-Dimethoxyöstra-1.3.5(101.8.14-pemaen-17,i-öl-17-bcnzoat in 50ml Dioxan werden OJg Raney-Nickel gegeben, worauf in strömendem Wasserstoff geschüttelt wird. Nach

2j Aufhören der Wasserstoffaufnahmc wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei etwa 0J> g kristallines (i )3.16-Dimethoxyöstra-l.3,5(IO),8-tetraen-17/<-ol-17-benzoat erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Methanol geht das Produkt in farblose Flocken νύπϊ Schmelzpunkt i 55 bis ! 5? C über

Elementaranalyse für C₂-H₁₀O₄: Berechnet ... C 77.48. H 7.23; gefunden ... C 77.16. H 6.89.

Ultraviolettabsorption: /^,""""27S mu (. 13 300).

(6) (t )3,16-Dimethoxyöstra-1.3.5(10Mricn-17.i-ol

Eine Lösung von OJg des in der vorstehend

beschriebenen Weise hergestellten ( t )3.16-Dimcthoxyöstra -1JM10),8 - tetraen -17/i - öl -17 - benzoats in 40 ml Tetrahydrofuran und 80 ml flüssigem Ammoniak wird auf - 50 C gekühlt und mit 0.7 g Kalium versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, worauf 0.5 g Ammoniumchlorid zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, so daß das Ammoniak entfernt wird. Nach Zusatz von Wasser zum Rückstand wird das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Athei gep wird. Hierbei werden etwa 0,15 g kristall* BCS ι χ 1 j.io-unnetnonjosira- ujfiui-tnen- 17,-f-o erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gc misch von Äther und ikxan werden Kristalk von

Schmelzpunkt 166 bis 168 C erhalten.

tlememaranalyse für C₂₉H_nO₃: Berechnet ... C 75.91. H 8.92; gefunden .... C 75.63. H 8.75.

Ultra vioktUbsorptton: 287 α>μ(, 18831

278mi {, 1901

(7) ( i (östron

7 g Pyridinhydroddond werden m 0.15

«5 (t )3.l6-D«etBoxyöstra-O.S<IOMrien- I7,.o) gcac bea. Das erhaltene Gemisch wird I Otandc in Geges wart von Stickstoff auf 200 bis 22ITC erhitzt. Dan werden 30ml 5%ige Sataäme unter Rühren zn

ίο

to

Hcaklionsgemisch gegeben, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit wäßriger 1 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert und der Extrakt mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mi· Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 0,05 g (±)östron in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 240⁰C erhalten werden.

Beispiet 2

0,13 g 4 - Hydroxy - 2 - methyleyclopentan -1,3 - dion werden in 5 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxtd in Methanol gelöst Zur Lösung wird eine Lösung von 0,1 g 6-Mcthoxy-l-vinyl-l-tetraol in 5 ml «5 Methanol bei der Rückflußtemperatur gegeben. Anschließend wird wettere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, mit lOVoiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet Von der getrockneten Atherschicht wird der Äther abgedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an einer Silicagclsäule Chromatographien wird, wobei 0,04g 3-Methoxy-8.14-secoöstra-U,5(10),9,15-pentaen-14,17-dion in Form von btaßgclblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 84° C erhalten werden. Anschließend wird die im Beispiel 1, (2) bis (7), beschriebene Reaktion durchgeführt.

Beispiel 3

5 g S - (2 - (6' - Methoxy - Γ - tetraliden)äthy 1) - thiuroniumacetat werden in 100 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 3 g 4-ÄthoxycaΓbonyloxy-2-methylcyclopentan-l,3~dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen wird der Äther abdestilliert, wobei 3,0 g 3-Methoxy-8,t4-secoostra-l,3,5(10),9,15-pentaen-14,17-dion in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 84° C erhalten werden. Anschließend wird die gleiche Reaktion wie im Beispiel 1, (2) bis (7), durchgerührt.

Beispiel 4
(i )3,16-Dimethoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17/f-ol

Das im Beispiel 1,(4), genannte (t)3,l 6-Dimethoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17/J-ol wird auf die im Beispiel 1, (5), beschriebene Weise behandelt, wobei die vorstehend genannte Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144°C erhalten wird. Ausbeute 90%.

Elementaranalysc für C₁₀H₂₆O₃:
Berechnet ... C 76,40, H 8,34;
gefunden .... C 76,16, H 8,28.

oder

(Ha)

OH

(D

(Ul)

OR

OR'

(Vl)

(R = H oder R) (VII)

(R = H oder R) (VIII)

R¹ = R² =

OR⁴ =

WasserstoR. eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygntppe,

niederer Alkylrest, Phenyl- oder Benzylrest.

Wasserstoff oder ein Aryirest,

veratberte oder veresterte Hydroxygruppe.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung \>'·π (ion
trien-17-onen der allgemeinen Formei

i !Dt-

R^:

Doppelbinduna in 14-Stel'ung unterwirft, das erhaltene Gona-L3.5UO).S-ietraen gegebenenfalls in 17-Stelluns reacyliert und in S-Stelluna mit einem Alkalimetall in Gegenwart von lilkMsem Ammoniak reduziert und -odann das erhaltene Produkt mit einem sauren Katalv^ator behandelt.