DE1620702A1 - Benzimidazolonderivate - Google Patents

Description

Dii Erfindung betrifft neue, an einem Stickstoff basisch substituierte Benzimidazolone (2-Oxo-benzimid.azoline) der Formel %

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sowie Säure-'Ädditionssalze davon. In Formel I bedeutet R einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen; R, bedeutet ein Waserstoffatom oder zusammen mit R_? einen· Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen; R« bedeutet ausserdem einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, oder zusammen mit R, einen Alkylenrest mit 4 bis 6 Ö-Atomen; R, bedeutet ausserdem ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen; R. steht in 5- oder 6-Stellung und bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatoai

Fall 197 C

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oder einen 1 bis 3 C-Atome enthaltenden Alkylrest; und R- bedeutet ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolonderivate gemäss Formel I.

Die genannten Verbindungen sind pharioalcologisch aktive Stoffe, deren Eigenschaften insbesondere auf Verwendbarkeit als Antidepressiva und Antikonvulsiva schliessen lassen. Während diese beiden Wirkungsrichtungen bei einigen Vertretern der Substanzgruppe in ähnlichem Ausmass auftreten, steht bei andern die eine oder die andere der beiden Wirkungsrichtungen im Vordergrund. So ist bei den in 5-Stellung und insbesondere in ö-Stallung substituierten Produkten die antidepressive Wirkung, bei den im 1-Phenylrest - vorzugsweise in p-Stellung - substituierten Verbindungen die antikonvulsive Wirkung besonders ausgeprägt. Als Substitusnten R. und R- werden Halogenatom© _f insbesondere Chlor, bevorzugt. Die basische Seitenkette in 3-Stellung ist vorzugsweise ein γ-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäthylaminopropyl- oder Y-Pyrrolidin-l^yl-propylröst. Als Beispiele fur in antikonvulsiver Richtung besonders wirksame Verbindungen seien 1-p-Chlorphenyl-^-Y-diäthylaminopropyl-benzimidazolon und l-p-Chlorphonyl-3-Y-PyTrOUdIn-I* -yl-propyl-benziisiäazolon und ihre Säure-Additionssalse, für in antidepressiver Richtung besonders wirksame Verbindungen l-Phsnyl^-Y-dimethylaminopropyl-ö-chlor-benziiaiäazolon und seine Säure-Aiditionssalse erwähnt.

Verbindungen der Formel I werden erhalten,- wenn mon in Benzimidazolone der Formel:

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Jiorln R. und R- die obengenannte Bedeutung haben» einen basischen Rest der Formel -R(R₁J-NRpR-, worin R, R., R« und R₅ die genannte Bedeutung haben, einführt. Die Einführung des basischen Restes er folgt in der Veise, dass man Uie Verbindung der Formel II, zwecknJissig in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemischen davon, mit dem Beter eines Alkohole der Formel:

HO-R- N^ * (III),

worin R, R,, R₂ und R- die früher angegebene Bedeutung haben, behandelt, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels. Als Ester kommen solche anorganischer und organischer Säuren in Betracht, z»B» Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Sulfonsäure- öder Kohlensäureester. Bei Verwendung von Kohlesäureestern kann im allgemeinen auf das Kondensationsmittel verzichtet werden, während bei Verwendung der andern angegebenen Ester_tin der Regel mit einem solchen gearbeitet werden muss* Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Alkalimetalle, deren Hydride und Amide sowie weitere Alkalimetallverbindungen, zum Beispiel Natriumalkoholat, Natriumamid, Natriumhydrid, Phenylnatrium, Alkyllithiua oder Kalium-t-butylat. Die in

dieser Reaktion benutzten Benzimidazolone der Formel II sind z.B. durch Umsetzen entsprechend substituierter Phenylendiamine gemäss Formel:

worin R. und R- die früher genannte Bedeutung haben, mit einem

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reaktionsfähigen Kohlensäurederivat, wie Phosgen, zugänglich.

Soweit in Formel I R- Wasserstoff bedeutet, erhält man die gewünschten Benzimidazolone auch, indem man Ester .von Alkoholen der Formel:

worin R, R. und R- die frliher .angegebene Bedeutung besitzen, z.B. Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester, mit einem Amin der Formel HNRgR,, worin R₂ und R, die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Ester von Alkoholen der Formel V werden ihrerseits z.B. erhalten, indem man Verbindungen der Formel II mit einem vorzugsweise gemischten Diester eines 2 bis 4 C-Atome enthaltenden Älkylenglykols, z.B. mit einem Chlorbromalkan, umsetzt, nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels. Andrerseits kann man auch Verbindungen der Formel II zunächst mit einem 2 bis 4 C-Atome enthaltenden Alkylenoxyd oder Alkylenhalohydrin oder mit einem Alkylenhalohydrin-tetrahydropyranyläther der Formel:

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behandeln und dann - im letzteren Fall nach Abspaltung der Schutzgruppe - z.B. durch Umsetzten mit einem Thionylhalogenid oder einer Halogenwasserstoffsäure den gewünschten Ester bilden.

Produkte gemäss Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, entstehen ferner durch Einführung von Resten R₂ und R_ in primäre Amine der Formel:

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(VII),

worin R, R. und R₅ die früher angegebene Bedeutung besitzen, z.B. indem man letztere mit Estern, insbesondere Halogenwasserstoffsäureestern, von Alkoholen der Formeln HO-Rp bzw. HO-R₂-R,-0H umsetzt, oder indem man die primären Amine nach der Methode der reduktiven Alkylierung entweder unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure mit entsprechenden Aldehyden umsetzt. Die Ausgangsstoffe der Formel VII werden ihrerseits z.B. durch Umsetzen von Estern der Alkohole gemäss Formel V mit Ammoniak oder durch Reduktion entsprechender Nitrile erhalten.

Verbindungen der Formel I erhält man ferner, wenn man o-Phenylendiaminderivate der Formel%

(VIII),

worin R/ R-, R₂, R„, R. und R~ die früher angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure» z.B. Phosgen, Diäthylcarbonat, Harnstuff u. dgl,, umsetzt, gegebenenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels. Als LSsungs- und Kondensationsmittel kommen die

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früher für diese Zwecke genannten Stoffe in Betracht. Die Ausgangsstoffe der Formel VIII erhält man z.B. durch Kondensation des Esters eines Alkohols gemäss Formel III mit einem Phehylendiaminderivat gemäss Formel IV, wenn nötig nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger.Einwirkung eines Kondensationsmittels der oben erwähnten Art, gegebenenfalls unter intermediärer Acylierung mindestens der primären Aminogruppe.

Schliesslich erhält man Verbindungen gemäss Formel I, worin R- und/oder R,- ein Halogenatom bedeuten, indem man einen in der betreffenden Position stehenden andern Substltuenten gegen das gewünschte Halogenatom austauscht, zum Beispiel durch Diazotierung und nachfolgende Sandmeyer'sehe Reaktion entsprechender Aminoverbindungen, die ihrerseits durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen zugänglich sind.

Die nach einem der beschriebenen Verfahren erhaltenen basisch substituierten Benzimidazlone gemäss Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aepfelsäure, Maleinsäure oder Toluolsulfonsäure, gewonnen und verwendet werden.

Beispiel 1

7,5 g 1-Phenyl-benzimidazolon (l-Phenyl-2-oxo-benzimidazolin) in 50 ml absolutem Dioxan werden mit 1,68 g pulverisiertem Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Zusatz von 5,4 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid in 30 ml Benzol· wird weitere 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum zur Trockne wird der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die basischen Anteile werden der Lipoidphase durch erschöpfende Extraktion mit verdünnter Essigsäure entzogen. Die aus den vereinigten Auszügen mit konzentrierter Ammoniaklösung gefällte

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Base wird in Benzol aufgenommen · Die benzolische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Klärung in Benzollösung an Tonerde erhält man aus Benzol/Petroläther und Aceton/Petroläther 8,8 g (88# der Theorie) l-Phenyl-3-ß-dimethylaminoäthyl-benzimi-

dazolon vom Schmelzpunkt 116-117⁰C.

Beispiel 2 - '

6,1 g l-Phenyl-6-ehlor-benzimidazolon werden mit Kalium-t-butylat (aus 1,0 g Kalium) in 40 ml t-Butanol während 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Sinengen des Reaktionsgemisches im Vakuum zur Trockne wird die Kalium-Verbindung mit 40 ml Dimethylformamid versetzt und mit 4,8 g frisch destilliertem l-Methyl-3-chlormethyl-piperidin 18 Stunden auf 5Q⁰C erwärmt.

Bei der Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 fallen 3,4 g eines kristallinen Neutralstoffes an, welcher grösstenteils aus 1-Phenyl-6-chlor-benzimidazolon (Ausgangsmaterial) besteht. Als Base erhält man 2,7 g l-PhenyX-^-il'-methyl-piperidyl^¹ )methyl-6-chlor-benzimidazolon in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 112-114⁰C (aus Aether/Petroläther), was, unter Berücksichtigung von 2$ä g zurückgewonnenem reinem Ausgangsmaterial, einer Ausbeute von 58 ?£ der Theorie entspricht.

Beispiel 3

7,3 β l-Phenyl-6-chlor-benzimidazolon in 40 ml absolutem Dioxan werden mit Kalium-t-butylat (aus 1,2 g Kalium) in 30 ml t-Butanol 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und nach Zusatz von 5,7 g Trimethylen-chlorobromid weitere 7 Stunden unter Rückfluss gehalten.

Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum wird der Rückstand zwischen Aether und Wasser verteilt, unter Abfiltrieren von etwas Substanz, die in beiden Phasen unlöslich ist. Die mit Wasser gewaschene Aetherlösung gibt beim Eindampfen am Vakuum einen Rückstand von 6,4 g eines braunen Harzes. Dieses wird mit 5,0 g

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Dimethylamin in 20 ml Dioxan 18 Stunden lang im Einschlussrohr gekocht. Durch Übliche Aufarbeitung erhält man 4,9 g 1-Phenyl-3-Y-dimethylaminopropyl-benzimidazolon vom Siedepunkt 163 C/ 0,03 Torr. Dessen Hydrochlorid bildet aus Aceton/Methanol/ Aether Kristalle mit dem Schmelzpunkt 188-191⁰C

Beispiel 4

6,3 l-Phenyl-3-^-aminopropyl~6-chlor-benzimidazolon werden mit 10 ml 90?Siger Ameisensäure und 5 ml 35#igem Formaldehyd 15 Stunden auf 100 0 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach

Zusatz von 2 ml 38#iger Salzsäure im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird getrocknet. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol/Aceton/Aether unter Verwendung von Aktivkohle erhält man 6,1 g l-Phenyl-3-Y-dimethylaminopropyl-6-chlor-benzimidazolon-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-182⁰C.

Beispiel 5

12,3 g N--Phenyl-N₂-(ß-dimethylamino)äthyl-o-phenylendiamin werden mit 4,0 g Harnstoff während 15 Stunden unter üeberleiten von Stickstoff auf 200⁰C erhitzt. Aus den analog Beispiel 1 abgetrennten basischen Anteilen werden 8,4 g mit dem Produkt von Beispiel 1 identisches l-Phenyl-3-ß-dimethylaminoäthyl-benzimidazolon gewonnen.

Beispiel 6

8,7 g l-p-Aminophenyl-3-Y^-pyrrölidin-l'-yl-propyl-benzimidazolon werden in 100 ml 1-n Salzsäure gelöst und bei O⁰C mit einer Lösung von 1,9 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumlösung wird innert 10 Minuten zu einer bei 8O⁰O gerührten Kupferchlorlirlösung, die in üblicher Weise aus 5,3 g Kupfersulfat und 5,3 g Kochsalz in 25 ml Wasser unter Einleiten

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.von' Sehwef eldioxydgas hergestellt wurde, zugegeben, und die Temperatur wird bis 30 Minuten nach Abklingen der Gasentwicklung aufrechterhalten* Nach dem Erkalten stellt man das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch, nimmt die ausgefällte Base in Aether auf, wäscht die Aetherphase mit verdünnter Natronlauge und tasser und arbeitet si© in üblicher Weise auf. Der Rückstand wird in Petrolätherlösung aufgenommen und an Aluminiumoxyd geklärt, worauf man ihn aus kaltem Petroläther in kristalliner Form_aerhält. Man gewinnt so 5»6 g l-p-Chlorphenyl-3-Υ-pyrrolidin-l'-yl-propyl-benzimidaaolon vom Schmelzpunkt 54-56⁰C.

Durch gleiches Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen erhält man weiterhin z.B. die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte. In der Tabelle sind R, R-, Rp, R,, R. und R₅ die entsprechenden Gruppen geraäss Formel I mit der früher angegebenen Bedeutung. In der Kolonne rechts sind in Klammer die Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische angegeben, aus welchen die Kristallisation erfolgte; dabei bedeutenj Ac = Aceton Ae = Aether, Me = Methanol, Pe = Petroläther, und Pn = Pentan.

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17	-<CH2>5-O	6-Cl 1	H	Ba3e: Snip. 97-99°C (Ac/Pq)
18	-(UIIp)3-NlI-CH3	6-Cl	H	Base: Smp. 80-900C (Ae/Pe)
.19		TT	«-Π1	Base: 5mp, 52-540C (Pn) *
20	-{CIi2)3-ll(CH5)2	6-cr	P-Cl	Earse: Gn«p, 102-103°C (Ae/Pe)
?1	-(0H2>3-O	H	* P-Cl	Base: Smp. 102-1050C (Ac/Pe)
22	CH,	H	P-Cl	Bas«-»: Snip. 127-129°C (Ac/Pe)
23	-CIU-O 2 Mi-CII3	H	P-Cl	'Hydrochlorid: Smp.. ab 2170C (Zers.) (Me/Ac/Ae)
24	-(CII2 J3-N(C2H5 )2	H	P-CH3	Baaei Smp. 51-52°C (Pe)
25	-(GBg)3-Q	H	P-CH3	Base: Smp. 85-870C (Ae/Pe)
26	-(CH2)3-N(C2H5)2	II	P-Br	Hyclrochlorid: Smp. 198-1990C (Me/Ae)
27	-(c^)3tN(o2h5)2	H	P-P	Base: Smp, 39,5-410C (Pe)

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Claims (1)

Patentansprüche in welcher R gerades oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, R, Wasserstoff oder zusammen mit Rg Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, Rg ausserdem Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, oder zusammen mit E* Alkylen mit 4 bis 6 C-Atomen, VL ausserdem Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen9 R. Wasserstoff oder in 5- oder 6-Stellung stehendes Ea3.og©n cdsr Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, und Rc Wasserstofff Halogen oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, sowie Säure-Additionssalze davon. 2, Verfahren aur Herstellung von Bensimidasolonderivaten geoäss Patentanspruch 1, dadurch gsksrinzsichnet, dass man in Benzimidazolone der Formel: worin R, und R- die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, .4p - 009811/1662 - „. it x _· - *SAO cpifi i^Jeue Unteriason ;ArL7k'iAbs.2i-jr.is.tz3dMl«i«iira^«ti4ftlsti7i einen basischen Rest dor Formel -R(S^)-NR2IU, worin R, R2 und R, die in Patentanspruch 1 genannte Bsdoutung haben, einführt» worauf man das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Fora eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder or-• panischen Säure isoliert· 3. Verfahren sur Herstellung von Benssimidazolonderivaten gsaäas Patentanspruch 1, in welchen R1 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennseichnet, dass man Ester von Alkoholen der Foraol: und R., die> in worin R, R. und R- die in Patentanspruch 1 angegsbene Bedeutung haben, mit einom Amin dor Formel HNRgR,,, worin Patentanspruch 1 erwähnte Bedeutung haben, uasatzt, worauf das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert. 4. Verfahren zur Herstellung von Benzicaidazolonäerivaten gemäss Patentanspruch 1, in welchen R- Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in primäre Amine der Formel: (VII), 009 811/1662 worin R9 K^ und R5 di« in Pat*nt*nepruoh 1 ani«gtbtnt Itdtutunf haben, Reste R- und R- der in Patentanspruch 1 erwähnten Bedeutung einführt, worauf man das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Ädditionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert« 5. Verfahren zur Herstellung von Bensimidazolonderivaten gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte o-Phenylendiaminderivate der Formelί (VIII), worin R, R», Rp, R5, R- und R5 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat umsetzt, worauf man das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert, 6. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolonderivaten gemäss Patentanspruch 1, in welchen R. und/oder R1- Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man bei entsprechenden Verbindungen in der betreffenden Position stehende andere Substituenten gegen Halogen austauscht, worauf man das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert. RAV-XRu/XlH Der/tatentanwalt

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