DE1670854A1

DE1670854A1 - Verfahren zur Herstellung von Halogenpyrimidinen

Info

Publication number: DE1670854A1
Application number: DE1967F0052193
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Braden; Holtschmidt Hans Prof Dr; Kurt Dr Findeisen
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-04-20
Filing date: 1967-04-20
Publication date: 1971-03-18
Also published as: DE1670854B2; DK117492B; NO121341B; SE332989B; BE707203A; GB1156408A; CH503034A; AT281034B; NL6715452A; ES347176A1

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG ^1670854

LEVERKUSEN-Bayemerk 23 FEB 1970 Pstent-Abteüun« /

Verfahren zur Herstellung von Haiogenpyrimidinen

Halogenpyrimidine sind atis der Literatur bekannt. In den vorbeschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung verläuft die Synthese im allgemeinen über mehrere Stufen, wobei als letzte Stufe eine Chlorierung des heterocyclischen Hinges durchgeführt wird.

Es wurde nun gefunden, daß man Halogenpyrimidine auf neue und sehr einfache Weise in einem Verfahrensschritt herstellen kann, wenn man Nitrile der allgemeinen Formel

I¹

H—O OH (I)

Bit Isocyanid-dichloriden der allgemeinen Formel \

I⁺

Cl
— C—ff₌c^ (II)

I ^*

^Β5

umsetzt} in den allgemeinen Formeln (I) und (II) bedeuten R Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom-, Nitro-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Nitril-, Alkoxy-, Acyloxy-, Carbalkoxy-, Acyl-, wie Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonyl-substituenten,

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IL. und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor-, Chloroder= Brom-substituenten, IU Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder aromatisch-heterocyciische Reste# R. und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor-, Chlor- oder Brom-substituenten, wobei mindestens zwei der Reste R bis R,- Fluor-, Brom- oder bevorzugt Chlorsubstituenten sind, und wobei die Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-.und Heteroreste weitere Substituenten aufweisen können, wie Hälogen-(z.B. CIf Br oder F), Cyan-, Nitrogruppen.

Die Ausgangskomponeriten (I) und (II) werden in annähernd stöchiometrischen Mengenverhältnissen oder· mit einem Überfe schuß der einen oder anderen Komponente miteinander umgesetzt.

Für das Verfahren geeignete Nitrile der Formel (I) sind z.B. Acetonitril, Chloracetonitril, Dichloracetonitril, Irichloracetonitril, Bromacet.onitril, Dibroraacetonitril, Tribromacetonitril, Nitroacetonitril, Dichlor-nitro-acetonitril, Dibrom-nitro-acetonitril, Propionitril, p-Chlorpropionitril, Butyronitrily, ß, Jr'-Mchlorbutyronitril, dL -Methyl-c^-chlorbutyronitril, Palmitonitril_f Äthoxydichloracetonitril, MaIodinitril, Methoxyacetonitril, Acetoxyacetonitril, ot-Methoxypropionitril, Acetyiacetonitril, Benzylcyanid, o-Chlorbenzylcyanid, Phenyl-chlor-acetonitril, Phenyl-dichlor-acetonitril, p-Brombenzylcyanid ₉ o-Hitrobenzylcyanid, o( -Naphthylacetonitril, W ß-ip-Toluyl-sulfonylJ-propionsäurenitriljoC-Sulfonylacetonitrile, wie Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylacetonitril.

Für das Verfahren geeignete Isocyanid-dichloride der Formel (II) sind z.B. Chlormethyl-isocyaniddiehlorid, Trichlormethyl-isocyaniddichlorid, Pentachloräthyl-isocyaniddichlorid, Methyl-isocyaniddichlorid, Dodecyl-isocyaniddichlorid, Benzylisocyaniddichlorid, substituierte Benzyl-isocyaniddichloride, wie 3,4-Dichlorbönzyl-isocyaniddichlorid und 1',1'-DiChIOrbenzyl-isocyaniddichlorid.

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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart oder in Abwesenheit inerter Lösungs- ader Verdünnungsmittel, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20° und 600⁰C durchgeführt} bevorzugt wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen 150° und 35O⁰C durchgeführt, wobei drucklos oder unter Druck und gegebenenfalls in der Gasphase gearbeitet werden kann.' Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Ausgangskomponenten gemeinsam in stöchiometrischen Mengen zu erhitzen, oder eine " der Komponenten als Lösungsmittel zu verwenden.

Als Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlen wasserstoffe, z.B. llethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chloräthane, Chlorporpane oder eine der Reaktionskomponenten verwendet werden.

Die Reaktion kann durch saure oder durch basische Katalysatoren begünstigt werden.

Definitionsgemäß enthalten die Ausgangskomponenten als Reste

^Cl

R bis R_c (neben den in der Gruppe -N=C enthaltenen ⁵ ^Cl

Chlorsubstituenten) mindestens zwei Halogensubstituenten der angegebenen Art, wobei Cl-Substituenten bevorzugt sind. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform setzt man Trichloracetonitril oder Acetonitril mit Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid bei den angegebenen Temperaturen, bevorzugt im Temperaturbereich von ca. 150° bis 35O⁰C um, wobei man in sehr guten Ausbeuten Tetrachlorpyrimidin bzw. Trichlorpyrimidin erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich daher besonders gut zur Herstellung von Tetrachlorpyrimidin aus Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid und Trichloracetonitril, und zur Herstellung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin aus Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid und Acetonitril·

Der Reaktionsverlauf des neuen Verfahrens ist überraschend.

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Die Verfahrensprodukte sind bekannte Zwischenprodukte, die sich beispielsweise zur Herstellung von Reaktivfarbstoffen. eignen.

Beispiel 1 . _r

In einem 0,3 Liter Emaille-Autoklaven werden 43 g Trichlormethylisoeyanid-dichlorid und 8,2 g· Acetonitril in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff 5 Stunden auf 250°C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt, filtriert und bei Normaldruck der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert; anschließend geht bei 10 mm Hg zwischen 89°C und 93°C das 2,4,6-Trichlorpyrimidin über. Ausbeutet 30 g ~82 i> der Theorie. Pp. 21°C

Beispiel 2

43 g Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid und 28,8 g Trichloracetonitril werden in einem 0,3 Liter VA-Autoklaven 4 Stunden auf 300 C erwärmt. Das erhaltene ölige Tetrachlorpyrimidin wird im Wasserstrahlvakuum grob destilliert und das Destillat aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 37,5 ^'δδ fo der Theorie. Pp. 67⁰C

Beispiel 3

43 g Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid und 17,5 g Chloracetonitril werden in einem 0,3 Liter Emaille-Autoklaven 4 Stunden auf 25O⁰C erhitzt. Hiernach wird das erhaltene Öl im Wasserstrahlvakuum destilliert. Ausbeute 31 g = 71 $> der Theorie Tetrachlorpyriinidin, Pp.: 67⁰C.

Beispiel 4

2,4,6-Trichlor-5-(p-nitrophenyl)-pyrimidin

In einem 0,3 1 Emaille-Autoklav werden 16,2 g 4-Nitrobenzyl-

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cyanid, 21,5 g Trichlormethylisocyaniddichlorid, 0^5 g Eisen-III-chlorid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff 2 Stunden auf 250⁰C erwärmt. Nach dem Erkalten wird eingeengt und der Rückstand aus Waschbenzin umkristallisiert. Smp.: 172 - 176⁰C .

CH N Cl

ber.:	39	,44	1	,32	^r13.	>97	80	34,	93
gef,:	39	,72	1	,59	13,		45	34,	65
"¹W,^! -	504	,54
Beispiel	5

2,4,6-Trichlor-5-nieth.ylpyrimidin

In einem 0,7 1 Nickel-Autoklav, versehen mit Rührung und Kühler, werden 129 g Triehlormethylisocyaniddichlorid, 33 g Propionitril und 300 ml Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart katalytischer Mengen Eisen-III-chlorid eine Stunde auf 200 C und eine Stunde auf 250⁰C erhitzt. Der Druck wird durch Entspannen über den Kühler auf 25 atü gehalten. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert.

Ausbeute: 51 g (61 $> der Theorie) |

Smp,* 68⁰C, Lit.-Smp.: 67 - 68⁰C

Beispiel 6
2,4»6-Trichlor-5-chlormethylpyrimidin

In einen 0,3 1 Nickel-Autoklav werden 43 g Trichlormethyllaoeyaniddichlorid und 17»8 g 3-Chlorpropionitril, gelöst in 100 al Tetrachlorkohlenstoff, gegeben. Die Reaktionamischung wird 3 Stunden auf 23O⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom

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Rückstand abgesäugt und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und damit das 2,4,6-Trichlor-5-chlormethylpyrimidin erhal-texu ·

Smp.j 103 - 105⁰C

C HN Cl

ber.:	25,90	0,	87	12	,08	61	,16
.gef.:	26,10	1,	01	11	,95	61	,0
"W	231,92		ef.¹	ι 230
Beispiel	7

2,4,ö-Trichlor-S-phenylpyrimidin

11,7 g Benzylcyanid und 21,5 g Trichlormethylisocyaniddichlorid werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und in einem Schüttelautoklav in Gegenwart von 0,5 g Ei-sen—III-chlorid 2 Stunden auf 23O⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten und Filtrieren wird eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Petroläther verrieben. Das Festprodukt wird aus Alkohol umkristalliaiert.
Ausbeute» 16,4 g (63 $> der Theorie). Smp·: 159°C

C H N Cl

ber* ι	46,	30	^M(Jgef.	1	,94	10	,80	41,	0
gef.»	46,	60		2	,19	10	,8	40,	72
^MSb_er.'	259,54		t	265
Beispiel	8

2,4,6-Trichlorpyrimidin

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In einen Rührbehälter werden 380 Teile Tetramethylensulfon Tind 5 g Fe^-ehlorid subl. eingefüllt. Man heizt auf 220° und tropft die Lösung von 654' Teilen Trichlormethylisocyaniddietilorid, 135 Teilen Acetonitril und 9 Teilen Fe^-chlorid subl. innerhalb 2¹/2 Stunden ein. Dabei setzt lebhafte HCl-Entwicklung ein". Die Temperatur fällt bis 165°C. Man heizt nach bis 200⁰C wieder erreicht werden. Das Reaktionsgemisch wird über eine Kolonne destilliert, dabei erhält man 480 Teile Kp₁₅ 90 - 105⁰J n^_Q : 1, 5687. Diese Fraktion besteht zu 98,5 i° aus Trichlorpyrimidin, das entspricht einer Ausbeute von 85 i> der Theorie. .

Beispiel 9
Tetrachlorpyrimidin

150 Teile Tetrachlorpyrimidin und 2,5 Teile Fe,-chlorid werden auf 200⁰C erhitzt. Hierzu tropft man die Lösung aus 518 Teilen Trichlormethyl-isocyaniddichlorid," 75,5 Teilen Monochloracetonitril und 4 Teilen Fe,-ehlorid innerhalb 1 Stunde ein. 15 Minuten wird "bei 200⁰C nachgerührt. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergibt 346 Teile Tetrachlorpyrimidin. Kp₁₅ 105 - 112°, Schmelzpunkt 64°, Ausbeute: 90 # der Theorie.

Beispiel 10 '
2.4.6-Trichlor-5-(3.4-dichlorphenyl)-pyrimidin

108 Teile Trichlormethylisooyaniddichlorid, 98 Teile 3.4-Di-' chlorbenzylcyanid, 500 Teile Tetrachlorkohlenstoff und 0,5 Teile Fe-z-ehlorid werden in einem Ni-Autoklaven 1 Stunde auf 25O⁰C erhitzt. Dabei entspannt über einen Ni-Kühler im Druckinteryall 30 - 50 atü das entstehende HCl. Das Reaktionsgemisch ergibt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 180 -Teile des Rückstandes, der aus Ligroin umkristallisiert

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86 g rom Fp. 141⁰C ergibt.

Analyse t	Stickstoff	1	Chlor
ber.	8,6 $> - ψ-	54,0
gef·	8,8 f»	54,0
	8,9 $>	54,1
Beispiel 1

2.4.6-Triehloi*-5-X 2.5.4-trichiorphenyl}-pyrimid in

Wie im voranstehenden 3eispiel werden 105 Teile 2»3.4-Trichlorbenzylcyanid mit 103 Teilen Trichlormethylisöcyaniddichlorid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von. Fe~— Chlorid umgesetzt. Man erhält das Tri chlorphenylpy rimid in'.

"Chlor. 58,6 i 57,9 $

Fp. 198	- 200°	Stickstoff
		7,7 $>
	• ber.	7,5 f>
	gef.	7,7 $>

Beispiel	12

2.4.6-Trichlorpyrimidin

In einem 500 ml Vierhalskolben mit Tropftrichter, Intensivkühler, Rührer und Stopfen werden 200 g 2,4,6-Trichlorpyrimidin und 5 g Eisen-III-chlorid auf 205⁰C erhitzt. In jeweils einer Stunde wird ein Gemisch aus I Mol Trichlormethylisocyaniddichlorid (215 g) und 1 tlol Acetonitril (41 g) in den Vierhalbkolben getropft. Die Temperatur sinkt dabei nicht unter 200⁰C. Ist der 500 ml Kolben gefüllt, so wird 15 Minuten ohne Zutropfen gerührt, wobei die Innentemperatur auf 21O⁰C steigt. Durch den mit Stopfen versehenen Hals des Kolbens wird die Hälfte des 2,4,6-Trichlorpyrimidin heiß abge-

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saugt und anschließend das Zutropfen fortgesetzt. .Wird die Umsetzungsgeschwindigkeit zu langsam, so muß Eisen-III-chlorid nachgesetzt werden. Nach Zugabe von 1935 g Trichlormethylisocyaniddichlorid und 369 g Acetonitril (9 Mol) wurde die Reaktion beendet.

Insgesamt wurden nach und nach 45 g Eisen-III-chlorid zugesetzt, was 5 g Eisen-III-chlorid/Mol Trichlormethylisocyaniddichlorid entspricht. Die eingesetzten 200 g 2.4.6-Trichlorpyrimidin werden zurückgewonnen. ■ .

Ausbeute: 1375 g 2.4.6-Trichlor-pyrimidin = 83 $ der Theorie Siedepunkt., _Q : 89 - 93⁰C ...

Beispiel 13 ■ g

2,A .6-Trichlorpyrimidin

In einem 1,5 1 Dreihalskolben mit Tropf trichter, Rührer und Intensivkühler werden 300 g Tetrachlorpyrimidin vorgelegt und nach Zugabe von 5 g Eisen-III-chlorid auf 21Q⁰C Innentemperatur erwärmt.

Innerhalb von 3 Stunden wird ein Gemisch aus 43Og Trichlormethylisocyaniddichlorid (2 Mol) und 82 g Acetonitril (2 Mol) zugetropft. Nach Zugabe von 5 g Eisen-III-chlorid werden innerhalb weiterer drei Stunden nochmals 2 Mol (430 g Trichlormethylisocyaniddichlorid, 82 g Acetonitril) hinzugegeben. Die Innentemperatur fällt dabei nicht unter 2O5°C. Es wird 15 f Minuten nachgerührt und die erhaltene Reaktionsmischung im Vakuum destilliert.

Es werden 951 g destilliertes Produkt erhalten, davon sind 300 g eingesetztes Tetrachlorpyrimidin, 635 g 2,416-Trichlorpyrimidin und 17 g Trichlormethylisocyaniddichlorid. Ausbeutet 635 g 2,4,6-Trichlorpyrimidin = 88 $> der Theorie Siedepunkt₀* 89 - 93⁰C

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Beispiel 14 ' ' /0

2.4.6-Trichlor-5-(p-nitrophenyl)-pyrimidin

In einem Dreihalskolben werden 150 g Tetrachlorpyrimidin und 3 g Eisen-III-chlorid unter Rühren auf 150⁰C erhitzt und ein Gemisch von 107,5 g Trichlormethylisocyäniddichlorid und 81 g p-Nitrobenzylcyanid zugegeben und 2 Stunden auf 210⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch destilliert. 1.50 g Tetrachlorpyrimidin werden zurückerhalten. > Ausbeute: 108 g = 72 # der Theorie Smp.: 187 - 188⁰C (aus Waschbenzin)

Analyse:	ber. s	C	,44	H	32	N	,80	Cl	,93
gef.:	39	,51	1,	35	13	,62	34	,98
»<W 304,54	39	^MGgef	1,	305	13		34
Beispiel 15			: •

2.4.6-Trichlor-5-phenylpyrimidin

In einem Dreihalskolben werden 3 g Eisen-III-chlorid und .150 g Tetrachlorpyrimidin auf 21O⁰C erhitzt und ein Gemisch von 107,5 g Trichlormethylisocyaniddichlorid und 58,5 g Benzylcyanid innerhalb von"1 Stunde zugetropft. Die Temperatur fällt dabei nicht unter 200⁰C. Es wird 30 Minuten bei 205⁰C nachgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird destilliert, dabei werden 150 g Tetrachlorpyrimidin erhalten, das rohe Reaktionsprodukt destilliert zwischen Κρ_Λ , : 130 - 16O⁰C. Ausbeute: 71 g = 57 i» der Theorie (aus Waschbenzin) Schmelzpunktt 158 - 159⁰C

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ft 167Ö854

Analyses ⁴C H N Gl

ber.:. 46,30 .1,94 10,80 41,0

gef.i 46,23 1,87 11,05 41,25

. 259,54 MG_gef;: 261

Beispiel 16
2.4.6-Trichlor-5-chlormethylpyrimidin

300 g Trichlorpyrimiäin und 5 g Eisen-III-chlorid werden in einen Dreihalskolben gegeben und auf 210⁰C erhitzt. Jetzt wird ein Gemisch von 430 g Trichlormethylisocyäniddichlorid und 178 g 3-Chlorpropionitril innerhalb von 4 Stunden zugetropft. Die Innentemperatur wird dabei zwischen 205 und 210 C gehalten* Haeh beendetem Zutropfen wird 30 Hinuten nachgerührt und der Kolbeninhalt im Wasserstrahlvakuum destilliert. Die eingesetzten 300 g Trichlorpyrimidin werden zurückgewonnen.

Ausbeute* 344 g = 74 1° der Theorie Schmelzpunkt: 112⁰O (aus Waschbenzin)

Analyse:	ber· j	C	-	H	N	08	Cl
gef.i	25,	90	0,87	12,	35	61,16
Beispiel 17	25,	84	0,83	12,		61,20

2.4·ö-Trichlor-S-chlormethylpyrimidin

123 g 2,4,6-Trichlor-5-chlormethylpyrimidin und 5 g Eisen-III-chlorid werden unter Rühren auf 210⁰C erhitzt und dazu ein Gemisch aus 215 g Trichlormethylisoeyaniddichlorid und 89,5 g 3-Chlorpropionitril innerhalb einer Stunde getropft. Nachdem man-30 Minuten nachgerührt hat, wird das Waschbenzin umkristal-

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lisiert. Die eingesetzten 123 g 2,4,6-Trichlor-5-chlormethylpyrimidin werden zurückgewonnen. Ausbeute: 152 g = 65 i° der Theorie Schmelzpunkt: 112⁰C

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Claims

Patentansprüche

R C CN

H₂-

worin R Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom-, Nitro-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Nitril-, Alkoxy-, Acyl-, Acyloxy- oder Carbalkoxy-substituenten und R. und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor-, Chlor- oder Brom-substituenten bedeuten,

mit Isocyanid-dichloriden der Formel

-N=O ^X c— Ns ι ^Cl ^Cl

worin R, Wasserstoff, Fluor-, Chlor-, Brom-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder aromatisch-heterocyclische Reste und R. und R,- unabhängig voneinander Wasserstoff,. Fluor-, Chlor- oder Brom-aubstituenten bedeuten, wobei mindestens zwei der Reste R bis Rc Fluor-, Brom- oder bevorzugt Chlorsubstituenten sind, und wobei die Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Heteroreste weitere 3ub3tituenten aufweisen können,

unter Ausbildung von Halogenpyrimidinen umsetzt.

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2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Unisetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit inerter Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 20 ⁹C, vorzugsweise bei Temperaturen von 150 - 35O⁰C, durchführt.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der Ausgangskomponenten im Überschuß einsetzt und diese zugleich als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel verwendet

• *
4) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man chlorierte Alkyl-isocyanid-dichloride mit Acetonitril umsetzt.
5) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man chlorierte Alkyl-isocyanid-dichloride mit chlorierten Acetonitrilen umsetzt.
6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid und Trichloracetonitril bei Temperaturen

chlorpyrimidin umsetzt.

nitril bei Temperaturen von ca. 150 - ca. 35O⁰C zu Tetra-
7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetonitril mit Trichlormethyl-isocyanid-dichlorid bei Temperaturen von etwa 150° - etwa 35O⁰C zu 2,4,6-Trichlorpyrimidin umsetzt.
8) Nach den Verfahren der Ansprüche 1-7 erhaltene Halogenpyrimidine.

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