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DE1670522C3 - Neue Benzylaminopyridine - Google Patents

Neue Benzylaminopyridine

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Publication number
DE1670522C3
DE1670522C3 DE1670522A DED0050092A DE1670522C3 DE 1670522 C3 DE1670522 C3 DE 1670522C3 DE 1670522 A DE1670522 A DE 1670522A DE D0050092 A DED0050092 A DE D0050092A DE 1670522 C3 DE1670522 C3 DE 1670522C3
Authority
DE
Germany
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acid
amino
compounds
pyridine
radical
Prior art date
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Expired
Application number
DE1670522A
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English (en)
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DE1670522B2 (de
DE1670522A1 (de
Inventor
Walter Von Dr. Bebenburg
Kurt Dr. Thiele
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to DE1670522A priority patent/DE1670522C3/de
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Priority to NL676705973A priority patent/NL139972B/xx
Priority to ES340336A priority patent/ES340336A2/es
Priority to US637322A priority patent/US3481943A/en
Priority to BE698384D priority patent/BE698384A/xx
Priority to CH666367A priority patent/CH555828A/de
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Priority to CH666467A priority patent/CH502339A/de
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Priority to FR105743A priority patent/FR6877M/fr
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Description

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und in die so erhaltene Aminogruppe den Acylrest R1 einführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt
NH-
in der R' einen Carbäthoxy-, Carbpropoxyrest oder einen niedermolekularen Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, R2 und RJ jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Chloratom und R4 entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten und deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
Beispiel I
2 - Amino - 3 - carbäthoxyamino - 6 - benzylaminopyridin
CH,-N
NH-COOC2H5
NH,
O2N
H, N
n //
NH CH
I
R4
R2
R·1
die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und in die 99 g 2-Amino-3-nitro-6-benzylamino-pyridin in 400 ml Dioxan werden mit 30 g wasserfreiem Raney-Nickel unter Zusatz von 40 g wasserfreiem Natriumsulfat bei 50"C und 20 atü hydriert. Das hydrierte Gemisch wird unter Stickstoff abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert die Base beim Zusatz von wenig Äther und Benzin. Die Base ist sehr sauerstoffempfindlich, sie färbt sich an der Luft tiefblau. F. 80-90°C.
Aus der hydrierten Lösung kann auch durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure direkt das Hydrochlorid gewonnefl werden. F. 217-218°C, Ausbeute 65% der Theorie.
50 g rohes 2,3-Diam!no-5-benzylamino-pyridin (Base) in 300 ml Dioxan oder die wie oben erhaltene Hydrierlösung versetzt man mit 40 ml Chlorameisensäureäthylester und rührt bis zum Abklingen der Reaktion. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus, es wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert F. 208 - 209° C (Hydrochlorid), Ausbeute 62 g.
Beispiel 2
2 -Amino - 3- carbpropoxyamino - 6-benzylamino- ιi pyridin
CH,-NH
NH-COOC3H7
NH,
Die Verbindung wird analog Beispiel 2 unter Verwendung von 15 ml Acrylsäurechlorid hergestellt und aufgearbeitet. F. 230-2350C (Hydrochlorid). Ausbeute 30 g.
Beispiel 4
Z-Amino-.Vearbäthoxyamino-e-lrn-trifluormcthylbcnzylamino)-pyridin
H
N-COOC2H5
NH1
34 g 2-Amino-3-nitro-6-(m-trifluormethyl-benzylami-
no)-pyridin in 45OmI Dioxan, unter Zusatz von 10 g Rancy-Nickel und 10 g wasserfreiem Natriumsulfat werden bei 50"C und 50 atü Druck hydriert. Aus der filtrierten Lösung fällt mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid aus. das abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wird. F. 2050C, Ausbeute 20 g.
Zu der wie oben erhaltenen Hydrierlösung tropft man unter Rühren 14 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach 30 Minuten kristallisiert das Reaktionsprodukt, das nach Kühlen abgesaugt wird. Es wird aus einem Gemisch von Isopropanol-Äther-Benzin umkristallisiert F. 213°C (Hydrochlorid), Ausbeute 20 g.
Beispiel 5
2 - Amino - 3 - acryloy lamino - 6 - (m - trifluormelhy 1-benzylamino )-pyridin
H
N-CO-CH=CH,
25 g rohes 2r3-Diamino-6-benzylamino-pyridin (Base) in 200 ml Dioxan oder die entsprechende Menge Hydrierlösung nach Beispiel 1 versetzt man mit 25 ml Chlorameisensäurepropylester und rührt bis zum Abklingen der Reaktion. Das Produkt kristallisiert aus, man saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. F. 225 - 2300C (Hydrochlorid), Ausbeute 40 g.
Beispiel 3
2 - Amino - 3 - acryloylamino - 6 - bcnzylaminopyridin
CO-CH = CH,
NH,
Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man analog Beispiel 4 unter Verwendung von Acrylsäurechlorid. F. 230-2350C (Hydrochlorid), Ausbeute 42% der Theorie.
Beispiel 6
d,l - 2 - Amino - 3 - propionylamino - 6 - f I - phcny I-äthyM I )-amirio]-pyridin
CH,
i
-CH-
-N-H
H
N-CO-C2H5
NH,
Ein Gemisch aus 103 g (0,4 Mol) d,!-2-Amino-3-nitroo-tl-phenyl-athyl-OJ-aminoj-pyridin, 600 ml Dioxan,
-»'> 50 g wasserfreiem Natriumsulfat und 35 g Raney-Nickel wird bei 50 atü und 500C hydriert. Nach Filtration wird mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanoi/Äther schmilzt die Substanz bei I6O-17O°C. Ausbeute 81 g
V) (68% der Theorie).
Ein Viertel der wie oben erhaltenen Hydrierlösung wird unter Rühren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach 10 Minuten aus. Man saugt es nach einstündigem Stehen ab und
« kristallisiert aus wenig Wasser um. F. 205-210° C (Hydrochlorid), Ausbeute 12 g (42% der Theorie).
Beispiel 7
bo dJ-2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-| I -pheinlälhyl-( I )-amino]-pyridin
CH
CII
COOC
N
Il
NH,
Man verfährt analog dem vorangegangenen Beispiel 6 unter Verwendung von Chloranieisensäureäthylester. Die Verbindung kristaliisiert langsam aus Dioxan/Äther. F. 155-157°C (Hydrochlorid), Ausbeute 8 g (24% der Theorie).
Beispiel S
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-p-methoxybenzylamino-pyridin
NH-COOCH5
H3CO
NH,
Eine Lösung von 11Og 2-Amino-3-nitro-6-p-methoxybenzylaminopyridin in 1 Liter Dioxan wird mit 50 g Raney-Nickel bei 50atü und 5O11C hyd.JerL Zu der filtrierten Hydrieriösung werden unter Röhren 40 ml Chlorameisensäureäthylester getropft. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 86 g, F. des Hydrochlorids 2020C (Zersetzung).
F.ir Viertel der Hydrierlösung nach Beispiel 10 wird ai·. . ■·. ,.lit 7,8 ml Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 73 g, F. des Hydrochlorids 260° C (Zersetzung).
Beispiel 12
2 - Amino - 3 - carbathoxyamino - 6 - ο - chlorbenzylamino-pyridin
HN
N''
NH-COOC2H5
NH,
78 g 2-Amino-3-nitro-6-o-chloΓbenzylamino-pyridin werden analog Beispiel 8 hydriert. Ein Viertel der Hydrierlösung wird mit 20 ml 6n-isopropanolischer Salzsäure umgesetzt und aus Wasser/Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 12,5 g, F. 2l8°C(Zersetzung).
Ein Viertel der Hydrierlösung wird mit 7,7 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und wie in Beispiel 8 aufgearbeitet. Ausbeute 14,3 g, F. des Hydrochlorids 171 "C.
Beispiel 9
2 - Amino - 3 - pivaloylamino - 6 - ρ - methox\ bcnzylamiiio-pyridin
NH-COC(CH ),
NH,
^CH2-HN-Iy
Beispiel 13
2 - Amino - 3 - propionylamino - 6 - ο - chlorbenzylamino-pyridin
Cl
NH-COC2H5
NH,
Man verfährt analog Beispiel 8, wobei als Säurechlo- Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man
rid Pivalinsäurechlorid eingesetzt wird. Ausbeute 17 g analog Beispiel 12 unter Verwendung von Propionyl-
aus 27,5 g Nitroverbindung, F. des Hydrochlorids 4o chlorid. Umkristallisation aus Wasser. Ausbeute 14,1 g,
225 - 226° C. F. des Hydrochlorids 242 - 244° C.
Beispiel H)
2 - Amino - 3 - carbäthoxy - 6 - ρ - chlorbenzylaminopyridin
NH-COOCH,
/V/
Cl
CH,
■V
NH,
105 g 2-Amino-3-nitro-6-p-chlorbenzylamino-pyridin in 500 ml Dioxan werden analog Beispiel 8 hydriert und ein Viertel der Hydrierlösung mit 10,8 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Umkristallisation analog Beispiel 8. Ausbeute 10 g, F. des Hydrochlorids 219-22O0C.
Beispiel 11
"> - Amino - 3 - acetamino - 6 - ρ - chlorbenzylamino-
NH COCH-,
pyridin
Beispiel 14
Z-Amino-S-acryloylamino-o-o-chlorbenzylaminopyridin
Cl
// ^ -CH2-HNJl
HN-COCH=CH,
NH,
Zur Darstellung dieser Verbindung verfährt man analog Beispiel 12 unter Verwendung von Acrylsäurechlorid. Ausbeute 14,1 g, F. des Hydrochlorids 230-232° C (Zersetzung).
Beispiel 15
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-p-methylbenzylam'no-pyridin
NH-COOC2H5,
Cl
(H, HN
NH-
NH,
NH2
CH3
NH-COOC2H5
76 g 2-Amino-3-nitro-6-p-methylbenzylamino-pyridin in 440 ml Dioxan werden wie in Beispiel 8 beschrieben ist, hydriert und ein Viertel der Hydrierlösung mit 8,2 ml Chlorameisensäureäthylesier umgesetzt. Umkristallisation aus Wasser. Ausbeute 12,1 g, F. dos Hydrochlorids 208-2090C.
Beispiel 16
2 - Amino - 3 - propionylamino - 6 - ρ - methy lbenzylamino-pyridin
NH-COC2H5
Beispiel 18
2 - Amino - 3 - carbälhoxyamino - 6 - (2,5 - dimethyl bcnzylamino)-pyridin
CH,-HN-
NH-COOC2H5
NH2
CH,
15
20 Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von 15,5 2-Amino-3-nitro-6-(2,5-dimethyl-benzylamino)-pyridin analog Beispiel 17 bzw. Beispiel 8. Ausbeute 12,9 g, F des Hydrochlorids 217-218°C.
Beispiel 19
2 -Amino - 3 - carbäthoxy - 6-(3,4- dimethyl - benzyl· amino)-pyridin
Die Acylierung erfolgt analog Beispiel 15, wobei man als Säurechlorid Propionylchlorid einsetzt. Ausbeute 15,1, F. des Hydrochlorids 268 - 269° C.
NH-COOC2H5
NH2
Beisoiel 17
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(2,4-dimethylbenzylamino)-pyridin
30 ^ Ψ 2-Amino-3-nitro-6-(314-dimethylbenzylamino)· pyridin in 350 ml Dioxan werden wie in Beispiel £ beschrieben ist, hydriert. Die Hälfte der Hydrierlösung setzt man mit 6,9m! Chlorameisensäureäthylester um Ausbeute 13,1 g, F. des Hydrochlorids 221CC.
Beispiel 20
2-Amino-3-propionyl-6-(3,4-dimethylbenzylamino)-pyridin
CH3
40
NH-COC2H5
NH2
27 g 2-Amino-3-nitro-6-(2,4-dimethyl-benzyiamino)- 2
pyridin in 200 ml Dioxan werden wie in Beispiel 8
beschrieben ist, hydriert. Die Hydrieriösung wird mit Die Hälfte der Hydrierlösung von Beispiel 19 wird mi«
10 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und ge- 45 6,1 ml Propionylchlorid umgesetzt und analog aufgear-
mäß Beispiel 8 gereinigt. Ausbeute 15,8 g, F. des beitet. Ausbeute 13,1g, F. des Hydrochlorids 2500C
Hydrochlorids 216-217°C. (Zersetzung).
Beispiel 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-p-isopropylbenzylamino-pyridin
(CHj)2CH
NH-COOC2H5
60 g 2-Amino-3-nitro-6-p-isopropylbenzylamino-pyridinhydrochlorid in 500 ml Dioxan werden, wie in Beispiel 8 beschrieben ist, hydriert und ein Drittel der Lösung mit 7,6 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Umkristallisation aus Äthanol.
Ausbeute 12 g. F. des Hydrochlorids 217—218°C.
15 e i s ρ i e 1 2-Amini)-3-propionylamino-(i-p-isopi'opylbenzy lam ino-py riilin
(CH1UCH ■; "V- CH7 HN-L, < 10
NM CCK2II5
NH,
hin Viertel der Hydricrlösung aus Beispiel 21 wird mil f>,5 ml Propionylehlorid umgesetzt und analog aufgearbeitet. Ausbeute 17 g, F. 242 25 Γ C.
Versuchsbericht
Methodik:
20
a) Antiphlogistische Wirkung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote nach der Methode von Domenjoz und Mitarbeiter, Arch. exp. Pharm. Path. 230, 325 (1957), auf antiphlogistische Wirkung geprüft. Die antiphlogistische Wirkung ist als ödemhemmung in Prozent gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe angegeben. Es wurde bei sämtlichen Versuchen 2^ oral applizierL Die Dosis war stets 30 mg/kg/Ratte beim Carregeenin-Ödem.
b) Analgetische Wirkung:
Die analgetische Wirkung wurde im Mäuse- 3"
Tabelle:
schwänztest nach H a f f η e r, Deutsche Medizinische Wochenschrift, 55, 731 (1929). geprüft. Ermittelt wurde die Dosis in mg/kg, die bei 50% der eingesetzten Tiere eine deutliche analgetische Wirkung hervorrief (ED 50). Die Substanzen wurden oral zugeführt.
c) Toxizität:
Die Bestimmung der oralen Toxizität an der weißen Maus erfolgte nach der internationalen Versuchsanordnung nach Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med., 57, 261 (1944), bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden. Die Toxizität wird als LD 50 in mg/kg angegeben. Die LD 50 ist diejenige Dosis, die bei 50% der eingesetzten Tiere zum Tode führt.
Verbindung
nach Beispiel
Chiffre
Antiphlogistische Analgetische Toxizität
Wirkung Wirkung LD 50
1 7175
ί. 8128
4 9235
6 9364
7 9366
8 9388
9 9391
10 9389
11 9390
12 9694
13 9691
14 9692
15 9664
16 9665
17 9925
18 9926
19 9928
20 9927
21 9929
Vergleichs
substanz
Phenacetin
% Hemmung bei Haffner-Test Mau.'
JO mg/kg Ratte ED 50
20 90 402
45 140 462
23 136 664
47 800 750
30 128 380
69 QO 880
48 900 300
24 120 664
14 370 750
34 65 532
31 200 698
5,5 270 912
45 32 388
43 192 442
75 12 445
16 100 770
25 85 566
26 196 435
30 800 2580
Therapeutische Breite für analgetische Wirkung
LD 50/ED
16
1740
4,5 3,3 4,9 -1,0 3,0 9,0 0,3 5,5 2,0 8,2 3,5 3,4
12
2,3
37
7,7 6,6 2,2 3,2
15

Claims (1)

Die Erfindung betrifft allgemeinen Formel I R1 — so erhaltene Aminogruppe den Acylrest R1 einführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt Für die Reduktion der Nitrogruppe hat sich alsbesonders geeignet die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage: Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat oder Calciumsulfat Es ίο empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 800C und einem Druck von ungefähr 5—50atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran und so weiter vorzunehmen. Für die anschließende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden. Die Reduktion kann aber auch mit nascierendemWasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/Salzsäure, oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120° C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 400C oder mit Zinn(II)-Chlorid/ r, Salzsäure durchgeführt werden. Die anschließende Acylierung der Aminogruppe kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden. jo Zweckmäßig verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 60° C, vorzugsweise bei 0 - 30° C Oft kann für die Acylierung direkt die vom Katalysator befreite Hydrierlösung eingesetzt werden. r> Da das freie Amin meist sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckmäßig in einer Stickstoffatmosphäre. Die Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen. Benzylamino-pyridine der w können in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere zerlegt werden. Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomere einsetzen. 4r> Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen therapeutisch wertvolle Substanzen dar, die insbesondere gute antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit aufweisen. Patentansprüche:
1. Benzylamino-pyridine der allgemeinen Formel I R1-HN
H7N
in der R1 einen Carbäthoxy-, Carbpropoxyrest oder einen niedermolekularen Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder AJkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Chloratom und R4 entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
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