[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE1670431A1 - Process for the preparation of new piperazine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of new piperazine derivatives

Info

Publication number
DE1670431A1
DE1670431A1 DE19671670431 DE1670431A DE1670431A1 DE 1670431 A1 DE1670431 A1 DE 1670431A1 DE 19671670431 DE19671670431 DE 19671670431 DE 1670431 A DE1670431 A DE 1670431A DE 1670431 A1 DE1670431 A1 DE 1670431A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
general formula
reaction
compounds
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671670431
Other languages
German (de)
Inventor
Ilona Erdelyi
Ida Fedor
Etel Institoris
Lanyi Dr Kalman
Dipl-Chem Agota Tombor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE1670431A1 publication Critical patent/DE1670431A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205Radicals derived from carbonic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

27·Februar 196727 February 1967

Chinoin Gyfcgyszer Is Vegyeszeti TermÄkek Gyara Ht., Budapest IV, To utca 1-5» UngarnChinoin Gyfcgyszer Is Vegyeszeti TermÄkek Gyara Ht., Budapest IV, To utca 1-5 »Hungary

VERFAHEEN ZlJB HERSTELLUNG NElIEiRMETHOD ZlJB MANUFACTURING NElIEiR

Se ist bekannt, daß gewisse Fiperazin-Derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. In der IAteratür sind besonders solche Derivate als wertvoll bezeichnet, die eine Oarbonylgruppe besitzen. In der US Patentschrift No. 2,985.657 werden solche Piperazih-Derivate beschrieben welche an Stelle 1 eine Gruppe der Formel Ar.CO.CH2CH2- und an Stelle 4 ein heterozyklisches Radikal enthalten. Diese Verbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden Monoalkyl-pipfcrazin-derivate hergestellt werden. Gemäß belgischer Pa tent sehr if t Ko. 614.151 werden Fhenyl-piperaein-dcirivate mit zyklischen Ketonen und Formaldehyd in Reaktion gebracht. Di· 77/113 alt.It is known that certain fiperazine derivatives have valuable therapeutic properties. In the IAteratur particularly those derivatives are described as valuable, which have an carbonyl group. In U.S. Patent No. 2,985,657 those piperazih derivatives are described which contain a group of the formula Ar.CO.CH 2 CH 2 - in place 1 and a heterocyclic radical in place 4. These compounds can be prepared by alkylating the corresponding monoalkyl-pipfrazin-derivatives. According to the Belgian patent, very if t Ko. 614.151 Fhenyl-piperaein-dcirivate are brought into reaction with cyclic ketones and formaldehyde. Tue · 77/113 old.

009887/2113 BAD original009887/2113 BAD original

ungarisch* Patentschrift Ho. 152..051 b*£»«b*«£b* ©3» Verfahren zur Herstellung n^tw»a? Piy^jpQzin^^rivnte, nach welchem Alkyl—, Aralkylpiperazine mit Alkyl-, /.rclkyl-ketonen und Formaldehyd kondensiert werden.Hungarian * patent specification Ho. 152..051 b * £ »« b * «£ b * © 3» procedure to produce n ^ tw »a? Piy ^ jpQzin ^^ rivnte, after which alkyl-, Aralkylpiperazines with alkyl-, /.rclkyl-ketonen and formaldehyde be condensed.

Es wurde gefunden, daß die neuen Fiperasin-Derivate der allgemeinen Formel I (worin Sr eine Alkylgruppe; R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe; η eine ganze Ziffer von O bis 3 undIt has been found that the new fiperasin derivatives of the general formula I. (wherein Sr is an alkyl group; R ^ is hydrogen or an alkyl group; η is an integer from 0 to 3 and

R1 ein 5- oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, worin R und Ir Wasserstoff, Halogen- oder Alkyl bedeuten,R 1 denotes a 5- or 6-membered heterocyclic radical containing at least one nitrogen atom or a group of the general formula II in which R and Ir denote hydrogen, halogen or alkyl,

mit der Maßgabe, daß falls n=l und Hr Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R und Ir nicht für Wasserstoff steht) und deren Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. Die neuen Verbindungen der Formel I üben eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und können in der Pharmazie besonders als n&rkosepotentierende Mittel, Anaige tika und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist ihre geringe Toxizitätj die Verbindungen der Formel I sind bedeutend weniger toxisch als die bekannten Alkyl- oder Aralkyl-piperczin-derivat«.with the proviso that if n = 1 and Hr denotes hydrogen, at least one of the symbols R and Ir does not denote hydrogen) and their salts have valuable therapeutic properties. The new compounds of the formula I have a calming effect on the central nervous system and can be used in pharmacy in particular as narcotics, anesthetics and antihypertensive agents. An important advantage of the compounds prepared according to the invention is their low toxicity. The compounds of the formula I are significantly less toxic than the known alkyl or aralkyl piperczin derivatives.

Die geringere Toxizität unserer neuen Verbindungen wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht! (die in der Tabelle angeführten Sübstituenten A und B sind an den Stellen 1 und 4 des Piperazin-Ringes gebunden)The lower toxicity of our new compounds is illustrated by the following table! (The substituents A and B listed in the table are bound to positions 1 and 4 of the piperazine ring)

- 2 -009887/2113- 2 -009887/2113

A.N(CH2CHg)2N.BAN (CH 2 CHg) 2 NB KD50 mgAs i.v.KD 50 mgAs iv AA. BB. 43,543.5 CH3(CHg)3 CH 3 (CHg) 3 (CEg)2COC6H5 (CEg) 2 COC 6 H 5 18.518.5 CH3(CHg)7 CH 3 (CHg) 7 (CHg)2COC6H5 (CHg) 2 COC 6 H 5 25.525.5 C6H5O32 C 6 H 5 O 32 (CHg)2COC6H5 (CHg) 2 COC 6 H 5 222,0222.0 O2H5OCOO 2 H 5 OCO (CHg)2CX>C6H3(0CH3)g(CHg) 2 CX> C 6 H 3 (OCH 3 ) g 83,083.0 C2H5OCOC 2 H 5 OCO (CHg)2COC6H4Cl(CHg) 2 COC 6 H 4 Cl 95,095.0 C2H5OCOC 2 H 5 OCO (CHg)2COC6H4Br(CHg) 2 COC 6 H 4 Br

Aus der obigen Tabelle ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen (letzte drei Zeilen) .eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen als die bekannten VerbindungenFrom the table above it can be seen that the new compounds prepared according to the invention (last three Lines) have a significantly lower toxicity than the known connections

Der Substituent Br kann z.B. niedere AIkJfGruppen mit höchstens 4 Kohl en at of fat omen bedeuten (wie Methyl, Propyl, Ieobutyl und vorteilhaft ^.thyl)The substituent Br can, for example, mean lower alkyl groups with a maximum of 4 carbon atoms (such as methyl, propyl, leobutyl and advantageously ^ .thyl)

Falls R2 für ein Alkyl-Radikal steht so ist dies z.B. ein Alkyl-Radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Radikal. If R 2 stands for an alkyl radical, this is, for example, an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms, such as, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl radical.

Ir kann für ein 5"* oder 6gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal stehen wie z.B. die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperaainyl-, Thiazolyl-, Horpholinyl-, Oxazolyl-Radikale. Di· heterozyklischen Radikale können weitere Heteroatome (z.B. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom) enthalten und können gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls substituiert sein. Ir can stand for a 5 "* or 6-membered heterocyclic radical containing at least one nitrogen atom, such as, for example, the 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, piperaainyl, thiazolyl, horpholinyl, oxazolyl radicals Di · heterocyclic radicals can contain further heteroatoms (for example oxygen, nitrogen or sulfur atoms) and can be saturated or unsaturated and optionally substituted.

009887/2113009887/2113

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

ΈΓ kann auch für ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenylradikal der Formel II stehen. Das Phenylradikal kann mit 1 oder P. Halogenatomen baw, Alizyl— oder Alkrtacy·- gruppen substituiert sein. ΈΓ can also stand for a substituted or unsubstituted phenyl radical of the formula II. The phenyl radical can be substituted with 1 or P. halogen atoms baw, alicyl or alkrtacy groups.

Die Bezeichnung "Halogen" bezeichnet alle vier Halogene wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jod, steht jedoch vor-The term "halogen" refers to all four halogens such as chlorine, bromine, fluorine and iodine, but precedes

4 S teilhaft für Chlor oder Brom. Falls R und Ir Alkyl bedeuten, so stehen sie für geradkettige oder verzweigte, vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, etc. Die Phenylgruppe kann vorteilhaft wie folgt substituiert werden: 3-, 4-, 3f4-, 2,4-, 2,6, 3i5-. Falls B^ ein substituiertes Phenylradikal bedeutet, so kommen z.B. die folgenden Gruppen in Betracht:
5-Chlor-phenyl-, 3-Methyl-phenyl-,
3-iMethoxy-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Methyl-phenyl-,3,4-DichIor-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phfcnyl-, 3,4-Dimfethyl-phenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 3~Methoxy-4-methy 1 -phenyl, usw,
4 S partial for chlorine or bromine. If R and Ir are alkyl, they are straight-chain or branched alkyl groups, advantageously containing at most 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, etc. The phenyl group can advantageously be substituted as follows: 3-, 4-, 3 f 4-, 2.4-, 2.6, 3i5-. If B ^ is a substituted phenyl radical, then, for example, the following groups come into consideration:
5-chloro-phenyl-, 3-methyl-phenyl-,
3-iMethoxyphenyl-, 4-chlorophenyl-, 4-bromo-phenyl-, 4-methoxyphenyl-, 4-methyl-phenyl-, 3,4-dichlorophenyl-, 3,4-dimethoxy- phfcnyl-, 3,4-dimethyl-phenyl-, 2,6-dimethoxyphenyl-, 3-methoxy-4-methy 1 -phenyl, etc,

Besondere wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden neuen Piperazin-Derivate:Particularly valuable compounds of the formula I are the following new piperazine derivatives:

l-Carbä1dioaty-4-/r-oxo-l-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propyl(3<^7- -piperazin,l-carbaldioate-4- / r-oxo-l- (3,4-dimethoxyphenyl) -propyl (3 < ^ 7- -piperazine,

-oxo-l- (4-chlor-phenyl) -propyl- (3,^7-piperazin,-oxo-l- (4-chloro-phenyl) -propyl- (3, ^ 7-piperazine,

-o:ro-l- (4-brom-phenyl) -propyl--o: ro-l- (4-bromophenyl) -propyl-

l-Carbäthoxy-4-/T-oxo-l-(4-chlor-phenyl)-äthyl-(227-piperazin,l-carbethoxy-4- / T-oxo-l- (4-chloro-phenyl) -ethyl- (227-piperazine,

-plperezin,-plperezin,

l-Carbäthoaty-4-/T-oxo-l (4-chlor-phenyl) *-butyl-(4i7-piperazinf .. . 00S8P87/2113 l-Carbäthoaty-4- / T-oxo-l (4-chloro-phenyl) * -butyl- (4i7-piperazine f .. 00S8P87 / 2113

-oxo- (3-pyridyl )-propyl- (3^7-piperazin.-oxo- (3-pyridyl) -propyl- (3 ^ 7-piperazine.

Die freien Basen der Formel I können erwünschtenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z,B. Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, usw.) verwendet werden.The free bases of the formula I can, if desired be converted into their salts formed with acids. Inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrogen bromide, Phosphoric acid, sulfuric acid) and organic acids (e.g. benzoic acid, oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, Citric acid, maleic acid, etc.) can be used.

Es wurde ferner gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze herstellen kann, indem manIt has also been found that the compounds of general formula I and their salts can be prepared by

a.) ein Keton der allgemeinen Formel XII (worin « , F und η die obenangegebene Bedeutung haben und X für ein reaktionsfähiges Radikal steht) mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (IV)
(worin "Br die obenangegebene Bedeutung hat) umsetzt oder
a.) a ketone of the general formula XII (in which «, F and η have the meaning given above and X stands for a reactive radical) with a piperazine derivative of the general formula (IV)
(wherein "Br has the meaning given above) or

b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = 1, ein Keton der allgemeinen Formel V (worin Ir und IT dieselbe Bedeutung haben wie oben) in Gegenwart von Formaldehyd oder f ormeldehydatigebenden Substanzen mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel IV umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt und/oder gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in,in der Pharmazie verwendbare Präparate überführt.b.) for the preparation of compounds of the general formula I in which η = 1, a ketone of the general formula V. (where Ir and IT have the same meaning as above) in the present of formaldehyde or substances that give formaldehyde with piperazine derivatives of the general formula IV, and the compounds obtained in this way, if appropriate, in their with Acids formed salts and / or optionally the compounds of formula I or their salts in, in pharmacy usable preparations transferred.

Bas Symbol X kann z.B. ein Halogenatom oder ein Alkylsulphonyl-, Arylsulphonyl oder substituiertes Arylsulphonyl-Eadikal bedeuten. X steht vorteilhaft für Chlor, Brom oder ein Methenpulphonyl-, Benzol sulphonyl- oder p-Toluolsulphonyl-Badikal. The symbol X can, for example, be a halogen atom or an alkylsulphonyl, Arylsulphonyl or substituted arylsulphonyl radical. X is advantageously chlorine, bromine or a methenpulphonyl, benzene sulphonyl or p-toluenesulphonyl badikal.

# 7/2113 BAD ORlGtNAU# 7/2113 BAD ORlGtNAU

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel III die Chloride-, Bromide-, fikthansulphonate-, Benzolsulphonate- oder p-Tolaol-sulphoncte der enteps?echend«»n Ketone sein.Accordingly, the compounds of the formula III the chloride, bromide, fikthansulphonate, benzene sulphonate or p-tolaol sulphoncte of the enteps? Echend «» n ketones be.

Die Reaktion gemäß Methode a.) zwischen den Verbindungen der Formel III und den Pipferazin-Btrivaten der Formel IV kann vorteilhaft in Gegenwart eines eäurebindenden Mittels erfolgen. Für diesen Zweck können vorteilhaft die folgenden (typen von Verbindungen verwendet werden: Alkalicarbonate (z.B. Kaliumcarbonat usw.), Alkslihydrogencarbonate, (z.B. Natriumhydrogencarbonat usw.), Alkalihydroxyde (z.B. NatriumhyÄroacyft), tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin usw.) . Man kann vorteilhaft einen Überschuß des Piperazin-Derivates der Formel IV verwenden, welches gleichzeitig als Medium und säurebindendee Mittel wirkt.The reaction according to method a.) Between the compounds of the formula III and the pipferazine derivatives of the formula IV can be advantageous in the presence of an acid-binding agent take place. The following types of compounds can advantageously be used for this purpose: alkali carbonates (e.g. Potassium carbonate etc.), alkali hydrogen carbonate, (e.g. sodium hydrogen carbonate etc.), alkali hydroxides (e.g. sodium hyÄroacyft), tertiary amines (e.g. triethylamine, etc.). It is advantageous to use an excess of the piperazine derivative of the formula IV, which acts at the same time as a medium and an acid-binding agent.

Die Verbindungen der Formel III und IV können On äQtllmolarer Menge verwendet werden j das Piperazin-Derivat kann jedoch auch in einem Überschuß verwendet werden. Falls als säurebindendes Mittel das Piperazin-Derivat der Formel IV verwendet wird, so ist es vorteilhaft dies in einer Menge von etwa 2 Molen (auf eine Mole des Ketonkomponenten berechnet) zu verwenden«The compounds of the formulas III and IV can be used in an equivalent amount, but the piperazine derivative can also be used in excess. If the piperazine derivative of the formula IV is used as the acid-binding agent, it is advantageous to use this in an amount of about 2 moles (calculated on one mole of the ketone component) to be used «

Die Reaktion kann in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. apolarer. Lösungsmitteln so wie Benzol, Toluol, IyIöl usw* durchgeführt werden. Man kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel vollziehen.The reaction can be carried out in the presence of organic solvents, e.g. non-polar. Solvents such as benzene, toluene, IyIöl etc. * can be carried out. You can get the reaction without Complete solvent.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von wesentlicher Wich-The reaction temperature is not of major importance.

— O ··- O ··

009887/2113 ^009887/2113 ^

BAD OHiGlNALBAD OHiGlNAL

tigkeitj sie hängt von den verwendeten Komponente» mitteln ab, Ke ist vorteilhaft jedoch die Reaktion bei der Rückflußtesiperetur dee Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Zeitdauer der Umsetzung hängt vom Ausgangsmaterial und von den anderen Farametera ab. Falle die Reaktion unter Rückfluß durchgeführt wird, bo ist es im allgemeinen genügend die Reaktion 1-3 Stunden lang fortzusetzen. Das Reaktionsgemisch kann nach den üblichen Laboratoriumsmethoden aufgearbeitet werden (z.B. Extraktion).activityj it depends on the component used » average, Ke is advantageous, however, the reaction in the Perform reflux perpetuity of the reaction mixture. the The duration of the reaction depends on the starting material and the other Farametera. Reflux the reaction is carried out, it is generally sufficient to continue the reaction for 1-3 hours. The reaction mixture can processed according to the usual laboratory methods (e.g. extraction).

Gemäß Methode b.) unseres Verfahrens können die Verbindüngen der allgemeinen Formel I (in welcher n=l) durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel V mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydabgebenden Mittels hergestellt werden. Die Verbindung der Formel V und dae Formaldehyd wird vorteilhaft in einem Übtrsohuß (auf das Piperazin-Derivat berechnet) verwendet. Das bei der Umsetzung verwendete Formaldehyd kann in Form einer wässerigen Formalinlosung oder eines formaldehydabgebenden Mittels verwendet werden (z.B. Paraformaldehyd, Formaldehyddimethylacetal oder Formaldehyddiacetat.) Die Umsetzung kann -in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines wäßrigen Mediums durchgeführt wt>rden; vorteilhaft können wäßrige Alkohole, wie wäßriges Methanol oder ethanol verwendet werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt werden, vorteilhaft wird zwischen 60-800C gearbeitet. Zur Beförderung der Umsetzung ist es besonders vorteilhaft bei. d«*r Rückflußtemperatur zu arbeiten. Die Reaktion wird vorteilhaft 0,5-5 Stunden lang, besonders 2-4- Stunden lang fortgesetzt. Es istAccording to method b.) Of our process, the compounds of general formula I (in which n = l) can be prepared by reacting a ketone of general formula V with a piperazine derivative of general formula IV in the presence of formaldehyde or a formaldehyde-releasing agent. The compound of the formula V and the formaldehyde are advantageously used in excess (calculated on the piperazine derivative). The formaldehyde used in the reaction can be used in the form of an aqueous formalin solution or a formaldehyde-releasing agent (for example paraformaldehyde, formaldehyde dimethyl acetal or formaldehyde diacetate.) The reaction can be carried out in the presence of an organic solvent or an aqueous medium; Aqueous alcohols, such as aqueous methanol or ethanol, can advantageously be used. The reaction can be accelerated by heating, advantageously C is carried out between 60-80 0th To carry the implementation it is particularly beneficial at. the reflux temperature to work. The reaction is advantageously continued for 0.5-5 hours, especially 2-4 hours. It is

..,......,■;■. λκ- 009887/2113.., ......, ■; ■. λκ- 009887/2113

BAD ORJGINALBAD ORJGINAL

vorteilhaft die Reaktion in einem sauren Medium von einem. pH-Wert von 2-4 diwohzufuhren. Po.» ReakttonegÄmisch kait einer Mineralsäure z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert werden.advantageously the reaction in an acidic medium of one. Provide a pH value of 2-4. Po. " ReakttonegÄmisch kait a mineral acid, e.g. hydrochloric acid or sulfuric acid.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können nach an eich bekannten Methoden hergestellt werden. Man kann vorteilhaft derartig verfahren, daß die freien Basen mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt werden.The salts of the compounds of the formula I can be prepared by methods known per se. One can advantageously proceed in such a way that the free bases with an equivalent amount of the corresponding acid in the presence of a organic solvent are implemented.

Als organische Lösungsmittel können z.B. Alkohole, Aceton, Benzol oder Äther verwendet werden.For example, alcohols, acetone, benzene or ethers can be used as organic solvents.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.Further details of the procedure can be found in the examples.

BeispieleExamples

1.) 9,48 g l-Oarbäthoagr-piperazin werden in 30 ml 7O£Lgem Alkohol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 3 eingestellt, es werden 10,8 g Aoetoveratron zugegeben, und die Lösung wird zum Sieden gebracht« Dem siedenden Reaktionsgemisoh werden 1,8g P*raforaaldehyd zugegeben und der Alkohol wird nach zweistündigem Kochen unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser auf genommen, die wäßrige Lösung mit Ammonia alkalisch gemacht und mit Benzol ausgeschüttelt. Aus der organischen Phase wird das Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben, der Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Methanol angesäuert, das auegeschiedene Produkt filtriert und mit Methanol und Benzol gewaschen. Ss werden 12,6 g dee 1-Carbäthoaty-<4-2T-oxo- (3»4-dimetho^?-phenyl) -propyi-»(3^7—piperazin-1.) 9.48 g of l-Oarbäthoagr-piperazine are in 30 ml 7O £ Lgem alcohol dissolved. The pH of the solution is adjusted with conc. Hydrochloric acid is adjusted to 3, 10.8 g of aoetoveratrone are added and the solution is brought to the boil. 1.8 g of paraforaaldehyde are added to the boiling reaction mixture and after boiling for two hours, the alcohol is distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in water, the aqueous solution is made alkaline with ammonia and washed with Benzene shaken out. From the organic phase it becomes Benzene is driven off under reduced pressure, the residue is dissolved in methanol, the solution with hydrochloric acid methanol acidified, filtered the precipitated product and washed with methanol and benzene. 12.6 g of 1-Carbäthoaty- <4-2T-oxo- (3 »4-dimetho ^? - phenyl) -propyi -» (3 ^ 7-piperazine-

009887/2113009887/2113

hydrochloride erhalten. Schmelzpunkt: 185-186 0.hydrochloride obtained. Melting point: 185-186 0.

Analyse: Wo = 7,61 (ber. 7,48).Analysis: Wo = 7.61 (calc. 7.48).

2.) 47,8 g l-Carbäthoxy-piperazin werden in 160 ml, 40% Wasser enthaltendem Äthanol gelöst. Die Lösung wird angesäuert, worauf 46,8 g p-Chlor-acetophenon und 9,0 g Paraformal dehyd zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Sieden gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Benzol aufgenommen und das Hydrochlorid, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert. Es werden 55,45 g l-Garbäthozy-4-i/r-oxo-l(4-Ohlor-phenyl)-propyl-(3X7-plperazinhydrochlorid erhalten. Sehmp.,.: 177-1780O, Analyse: Ή% = 7,85 (ber. 7»76).2.) 47.8 g of l-carbethoxypiperazine are dissolved in 160 ml of ethanol containing 40% water. The solution is acidified, whereupon 46.8 g of p-chloro-acetophenone and 9.0 g of paraformaldehyde are added. The reaction mixture is boiled for 2 hours. After the solvent has been evaporated off, the residue is taken up in benzene and the hydrochloride, as indicated in Example 1, is isolated. 55.45 g of l-Garbäthozy-4- i / r-oxo-l (4-chlorophenyl) propyl (3X7-plperazine hydrochloride) are obtained. Sehmp.,.: 177-178 0 O, analysis: Ή% = 7.85 (calc. 7 »76).

3.) Man verfährt wie im Beispiel 2 besehrieben, es wird jedoch als Ausgangsinaterial p-Brom-acetophenon verwendet. Es wird l-Carbäthoxy-4-^T-oxo-l-(4-brom-phenyl)-propyl- -(3.^7-pipfcrazin-hydrochlorid erhalten. Schmp,: 179-1800O, Analyse: N% = 6,95 (ber. 6,90).3.) The procedure is as described in Example 2, but p-bromo-acetophenone is used as the starting material. L-carbethoxy-4- ^ T-oxo-1- (4-bromophenyl) propyl- (3. ^ 7-pipfcrazine hydrochloride is obtained. Melting point: 179-180 0 O, analysis: N% = 6.95 (calc. 6.90).

4.) 18,9 g l-Carbäthoxy-piperazin werden in einem Gemisch von 27 ml Wasser und 41 üJ. Äthanol gelöst. -Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 2 gestellt, und 15,7 g Propiophenon werden zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden gebracht und zum siedenden Gemisch werden 3,52 g Paraformaldfehyd portionsweise zugefügt, Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Sieden gekocht und in Vakuum eingeengt» Der ■Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässerige Lösung nit Benzol ausgeschüttelt. Die Base wird demnach in wässeriger Lösung idlt Natriumhydroxid freigesetzt und in 50,0 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit Wasser mehrmals ausgewaschen4.) 18.9 g of l-carbethoxy-piperazine are in a mixture of 27 ml of water and 41 üJ. Dissolved ethanol. -The pH the solution is with conc. Hydrochloric acid set to 2, and 15.7 g of propiophenone are added. The mixture becomes the Bred to the boil and 3.52 g of paraformaldehyde are added to the boiling mixture added in portions, the reaction mixture is boiled for 1 hour and concentrated in vacuo ■ The residue is dissolved in water and the aqueous solution nit Benzene shaken out. The base is accordingly released in aqueous solution idlt sodium hydroxide and in 50.0 ml of benzene solved. The benzene solution is washed out several times with water

- 9 -009887/2113- 9 -009887/2113

BADBATH

und eingeengt. Es werden 19,25 g des l-Carbäthoacy-*!.-^Γ- -1-phenyl -P-meth^l-prcpyl - (3,}7--;piporazine erhalten,and narrowed. There are 19.25 g of the l-Carbäthoacy - *! .- ^ Γ- -1-phenyl -P-meth ^ l-prcpyl - (3,} 7 -; obtained piporazine,

19fO g des so hergestellten Produkte β werden In 20,0 üil,Salzsäure enthaltenden Äthanol gelöst, worauf die Lösung in Vakuum eingeengt und das salzsaure Salz mit 30 ml Aceton ausgefällt wird. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt 161-1630C. Analyse« M^ a 8,14 (ber. 8,24).19fO g of the product β thus prepared are dissolved in 20.0 ml of ethanol containing hydrochloric acid, whereupon the solution is concentrated in vacuo and the hydrochloric acid salt is precipitated with 30 ml of acetone. The melting point of the hydrochloride is 161-163 0 C. Analysis "M ^ a 8.14 (calc. 8.24).

5.) 15»7 S l-Carbathoxy-piperazin werden in einem Gemisch von 15 ul Wasser und 60 ml Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 4 eingestellt, worauf 16,2 g Valerophenon zugefügt werden. Im Reaktionsgemisch werden unter Erwärmen 3,0 g Paraformaldehyd gelöst und das Gemisch wird weitere 11 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Benzol zweimal ausgeschüttelt. Das aus der wässerigen Lösung nach Abkühlen ausgeschiedene Produkt wird obgenutscht, getrocknet und aus 80 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,9 g 1-Carbä-5.) 15 »7 S l-carbathoxy-piperazine are in one Dissolved mixture of 15 μl of water and 60 ml of ethanol. The pH the solution is with conc. Hydrochloric acid adjusted to 4, whereupon 16.2 g valerophenone are added. 3.0 g of paraformaldehyde are dissolved in the reaction mixture with heating and the mixture is heated for an additional 11 hours. That Solvent is distilled off, the residue is dissolved in water and the aqueous solution is extracted twice with benzene. The product precipitated from the aqueous solution after cooling is suction filtered, dried and removed 80 ml abs. Recrystallized ethanol. 9.9 g of 1-carba

hydrochlorid erhalten. Schmp.i 165-1660C. Analyse: W> = 8,36 (ber. 8,42).hydrochloride obtained. Schmp.i 165-166 0 C. Analysis: (calc. 8.42) W> = 8.36.

6.) IA-, 15 g 1-Carbäthoatypiperazin und 1,35 g Paraformaldehyd werden in 30 ul abs. Äthanol gelöst. 5,45 g Methyl-3-pyridyl-keton werden in 30 ml abß. Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wird mit 5 η Salffäure auf 4 eingestellt. Die Lösung des Ketons wird dem Reafctionagemisch unter Sieden zugefügt, wobei der pH-Wert auf 3,5-4 gehalten wird. Das Reaktions gemisch wird 2 Stunden lang unter Sieden gekocht«6.) IA-, 15 g of 1-carbethoatypiperazine and 1.35 g of paraformaldehyde are in 30 ul abs. Dissolved ethanol. 5.45 g methyl 3-pyridyl ketone are measured in 30 ml. Ethanol dissolved and the pH of the solution is adjusted to 4 with 5 n nitric acid. The solution of the ketone is added to the reaction mixture Added boiling, keeping the pH at 3.5-4. The reaction mixture is boiled under boiling for 2 hours «

- 10 009887/2113 - 10 009887/2113

BAD ORIGINAL BATH ORIGINAL

Dae Lösungsnit-Ul ~ird abdestilliert, d«r Ba«k*tand la !»>■»·* gelöat, die wässerige Lösung mit 40%igem Natriurahydr«s#ö alkalisiert und die abscheidende ölige Phase mit Benzol extrahiert. Die Benzoliöeung wird mit Wasser solange gewaschen bis der pH-Wert des Waschwassers auf Phenolphtalein nicht mehr alkalisch reagiert. Nach Trocknen über Natriunsulphat wird das Benzol abdestiliiere, der Rückstand in Isopropanol gelöst und das Hydrochlorid des Produktes mit ^Bromwasserstoff enthaltendem Isopropenol ausjefällt. Das ausgeschiedene Salz wird abgenutecht und im Exsiccator über P2^5 getrocknet.The solvent-nitride is distilled off, the ba "k * tand la!"> ■ »* * is dissolved, the aqueous solution is made alkaline with 40% sodium hydride and the oily phase which separates is extracted with benzene. The benzene solution is washed with water until the pH of the wash water no longer reacts alkaline to phenolphthalein. After drying over sodium sulphate, the benzene is distilled off, the residue is dissolved in isopropanol and the hydrochloride of the product is precipitated with isopropenol containing hydrogen bromide. The precipitated salt is sealed off and dried in a desiccator over P 2 ^ 5.

Nach Umkrietallisierung aus Isopropanol erhält man 2,8 g des l-Carbäthoxy-*-/T-oxo-l-(3-pyridyl)-propyl-(3)-piperazin-dihydrotiouiWJ. Schmp.: 154-156°C (Zersetzung). Analyse» NJl= 9,Λ (ber. 9,3). "After recrystallization from isopropanol, one obtains 2.8 g of l-carbethoxy - * - / T-oxo-l- (3-pyridyl) -propyl- (3) -piperazine-dihydrotiouiWJ. M.p .: 154-156 ° C (decomposition). Analysis »NJl = 9, Λ (calc. 9.3). "

7.) 9,45 g 4-Ciaorphenyl-chlormetnyl-keton werden alt 1517 β l-Carbäthoxy-pipe-razin -vermischt. Da« BeaktiOBSgeadseli erwärmt sich stark. Nach Beendigung der Warneentwicklung wird das Reaktioasgemisch 1 Stunde lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. Der in Benzol unlösliche Teil wird abbnutscht (9,42 g l-Carbkthoxy-piperasin-hydrochlorid). Dee Benzolf4-ltrat wird zur Trockne fcingedampft und des Rückstand in Salzsäurt* enthaltendem Wasser aufgenonoen. Der ölige Teil wird durch latraktion mit Benzol ejetfernt. Das aus der wässerigen Phase bei RauetftTperatur auBfjeddxledene Produkt -7.) 9.45 g of 4-ciaophenyl-chloromethyl-ketone become old 1517 β l-carbethoxy-pipe-razin mixed. Since «BeaktiOBSgeadseli heats up strongly. After the warning development is finished, the reaction mixture was heated for 1 hour and then cooled 50 ml of benzene are added. The part insoluble in benzene is sucked off (9.42 g of l-carbethoxy-piperasine hydrochloride). The benzene oil is evaporated to dryness and the residue is absorbed in water containing hydrochloric acid. The oily one Part is ejet removed by traction with benzene. That from the aqueous phase at room temperature for each product -

Bitbit

wird abgenutecht, Aceton gewasch&n, getrocknet und aus einem 1:2 Aceton-Alkoholgemisch kristallisiert» JCb werdwi 7*7 β dee l-Oexbäthoxy-4-»/T-oxo-l(4Mihlor-phenyl)^1d|fi-(2^-p hydrochloride erhalten. Schmp.t 197-198°C. (Zersetzung)«is abgenutecht, acetone washed, dried and made of one 1: 2 acetone-alcohol mixture crystallizes »JCb werdwi 7 * 7 β dee l-Oxbethoxy-4 - »/ T-oxo-l (4Mihlor-phenyl) ^ 1d | fi- (2 ^ -p hydrochloride obtained. Mp 197-198 ° C. (Decomposition)"

Analyse: K% = 8fO5 (ber· 8,07).Analysis: K% = 8 f O5 (calc. 8.07).

8J7/211 38J7 / 211 3

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

8*) 7»5 g 4—CiilorpixcBjO-oi-brompiiopgrl-kötron werden mit 9,41 s l-Oarbäthoxy-piperazin vermischt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich stark, Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird das Gemisch auf einem heißen Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. .8 *) 7 »5 g of 4-CiilorpixcBjO-oi-brompiiopgrl-kötron mixed with 9.41 s of 1-carbethoxy-piperazine. The reaction mixture heats up strongly after the end of heat development the mixture is heated on a hot water bath for 2 hours and, after cooling, 50 ml of benzene are added. .

Der in Benzol unlösliche Teil (6 g l-Carbäthoxy-pi^i· Ό perazin-hydrcbromid) wird filtriert. Das Pil trat wird zur Trockne eingedampft und in ethanol aufgenommen. Das Gemisch wird mit Salzsäure enthaltendem Äthanol angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der abscheidende ölige Teil mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohl© geklärt, filtriert, zur Trockne eingedampft und aus einem 1:2,5 Alkohol-Aceton-Gemisoh umkrietallisiert. Es werden 7,2 g des 1-Carbäthoxy- -4-/Γ-0Χ0-1- (4-chior-phenyl) -2-methyl-äthyl- (2)^2-piperazinhydrochlorids erhalten. Schmp.: 206-207°C (Zersetzung) Analyse: NJS= 7,69 (berechnet: 7,76).The part which is insoluble in benzene (6 g of l-carbethoxy-pi ^ i · Ό perazine-hydrobromide) is filtered. The pil is evaporated to dryness and taken up in ethanol. The mixture is acidified with ethanol containing hydrochloric acid and evaporated to dryness. The residue is taken up in water and the oily part which separates out is extracted with benzene. The aqueous phase is clarified with activated carbon ©, filtered, evaporated to dryness and recrystallized from a 1: 2.5 alcohol-acetone mixture. 7.2 g of 1-carbethoxy -4- / Γ-0Χ0-1- (4-chloro-phenyl) -2-methyl-ethyl- (2) ^ 2-piperazine hydrochloride are obtained. Mp: 206-207 ° C (decomposition) Analysis: NJS = 7.69 (calculated: 7.76).

9.) 5,22 g 4-Chlorphenyl- f'-brompropyl-keton und 6,29 β 1-Carbäthoxy-piperazin werden in 30 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, worauf der in Benzol unlösliche Teil (4,5 g) abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Salzsäure tnthaxtendem Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, das aus der wässerigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen i#id getrocknet.9.) 5.22 g of 4-chlorophenyl-f'-bromopropyl-ketone and 6.29 β 1-carbethoxypiperazine are dissolved in 30 ml of benzene. The reaction mixture is refluxed for 2 hours and the benzene-insoluble part (4.5 g) is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in hydrochloric acid-thinning water. The solution is extracted twice with benzene, and the product which separates out of the aqueous phase at room temperature is filtered off with suction, washed with acetone and dried.

Das Produkt wird aus einem Gemisch von 5 ml AcetonThe product is made from a mixture of 5 ml of acetone

- 12 009887/2113 - 12 009887/2113

und 25 ml Äthanol umkristallisiert. Es' werden 2,5 β des and 25 ml of ethanol recrystallized. There are 2.5 β des

hydrochloride erhalten. Schmp.: 226-227°0 Analyse» N% = 7,43 Ober. 7,46).hydrochloride obtained. M.p .: 226-227 ° 0 Analysis »N% = 7.43 upper. 7.46).

- 13 -009887/2113- 13 -009887/2113

BADBATH

Claims (1)

PATEifEA-KSPRÜCHBPATEifEA-KSPRÜCHB 1.) Verfahren sur Herstellung voä »·*λφ> J>ip»raziJ>·1.) Process for the production of »· * λφ> J> ip »raziJ> · der ■ Derivaten allgemeinen Foraiel !,(worin.the ■ Derivatives general foraiel!, (In which. eine Alkylgrupp·!an alkyl group ·! Wasserstoff oder eine Alkylgrupp· f η ein· ganze Ziffer von O bis 3l undHydrogen or an alkyl group · f η an · whole number from 0 to 3l and R1 ein 5- odme frglladriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes heterozyklisches Radikal oder ein· Gruppe der allgemeinen Forme»! II bedeutet, worin B* und B* Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten,R 1 is a 5- or similar heterocyclic radical containing at least one nitrogen atom or a · group of the general form »! II means, in which B * and B * mean hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, mit der Maßgabe, da3 falls η = 1 und Br wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole B4 und B^ nicht für Wasserstoff steht )und deren Salze, dadurch gekennzeichnet , la,*5 weh with the proviso that if η = 1 and Br denotes hydrogen, at least one of the symbols B 4 and B ^ does not denote hydrogen) and their salts, characterized by la, * 5 weh a.) ein Keton der allgemeinen Formel III (worin Br, ΈΓ und η die obenangegebene Bedeutung haben und X für ein reaktionsf ähigbS Badikal steht) mit ein·« Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) (worin Br die obenangegebene Bedeutung hat) umsetzt odera.) a ketone of the general formula III (in which Br, ΈΓ and η have the meaning given above and X is a reactive Badikal) with a piperazine derivative of the general formula (IV) (in which Br has the meaning given above) implements or b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η = 1, ein Keton der allgemeinen Formel V (worin B; und B** dieselbe Bedeutung haben wie oben) in Gegenwart Ton Formaldehyd oder foraaldehydabgebenden Substanzen mit Piperasln-Iferivaten der allgemeinen Formel IV umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre, mit Säuren gebildeten SaIs überführt und/oder |eg«ben*nfalle die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in, in der Pharmazie -verwendbar· Präparate überführt.b.) for the preparation of compounds of the general formula I in which η = 1, a ketone of the general formula V. (where B; and B ** have the same meaning as above) in the presence of clay formaldehyde or formaldehyde-releasing substances Piperasln-Iferivaten of the general formula IV converts, and the compounds obtained in this way are optionally converted into their salts formed with acids and / or if necessary Compounds of the formula I or their salts converted into preparations which can be used in pharmacy. - 14 -009887/2113- 14 -009887/2113 2.) Verfahren nach Method* b.) dee knopi&ohu 1, dadurch gekennzeichnet, daß man al» formaldehyd?rt>£fcb«ndes T=ittel Pear^foraaldehyd. «verwendet.2.) A process according to Method * b.) Dee knopi & ohu 1, characterized in that one al "formaldehyde? Rt> £ fcb" ndes T = ^ edium Pear foraaldehyd. "used. 3.) Verfahren nach Methode t>.) des Anspruchs 1 und nach Anspruch 2, dadurch gekennze lehnet, daß die Reaktion in einem wäßrigen Alkohol ale Lösungsmittel, zweckmäßig in wäßrigem Methanol oder Äthanol durchgeführt wird.3.) Method according to method t>.) Of claim 1 and according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out in an aqueous alcohol as all solvents, is expediently carried out in aqueous methanol or ethanol. 4.) Verfahren nach Methode b.) des Anspruchs 1 und nach Ansprüchen 2-3, dadurch gekennse lehnet , daß*die Reaktion in einem sauren Medium, zweckmäßig bei einem pH-Wert von 2-4- durchgeführt wird«4.) Method according to method b.) Of claim 1 and according to claims 2-3, characterized thereby rejects, that * the reaction in an acidic medium, expedient a pH value of 2-4 is carried out « 5.) Verfahren nach Methode b.) des Anspruchs 1 und nach den Ansprüchen 2-4-, dadurch gekennzeichnet, daß man eis Keton der allgemeinen Formel V Acetoveratron, p-Chlorccetophenon, p-Bromacetophenon, fropiophenon, Valerophenon oder Äthyl-3-Pyridylketon verwendet.5.) Method according to method b.) Of claim 1 and claims 2-4-, characterized in that that one ice ketone of the general formula V Acetoveratrone, p-chlorccetophenone, p-bromoacetophenone, fropiophenone, valerophenone or ethyl 3-pyridyl ketone are used. 6.) Verfahren nach Metdiode a.) des Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet , daß non als Auegangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, worin X ein H^Iogenatom, eine· Alkylsulphonyl- oder Axyleulphonyl-Gruppe bedeutet.6.) Method according to Metdiode a.) Of claim 1, characterized in that compounds of the general formula III are used as the starting material, wherein X is a halogen atom, an alkylsulphonyl or axyleulphonyl group. 7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß X für ein Chloratom, Bromatom oder eine Methansulphonyl-, Benzolsulphonyl- oder Toluolsulphonyl-Qruppe stfeht.7.) The method according to claim 6, characterized in that X is a chlorine atom, bromine atom or a Methanesulphonyl, benzenesulphonyl or toluenesulphonyl group stands. 8 Λ Verfahren naeh Methode a) des Ansprüche 1 und naeh Ansprüchen 6-7, dadurch gekennzeichnet, daß8 Λ method naeh method a) of claims 1 and naeh Claims 6-7, characterized in that - 15 -- 15 - 009887/2113009887/2113 BAD OBIQiNAtBAD OBIQiNAt die Reakti γ>ί i.. Gegenwert tinoo säurfcbindenden Mittels durchgeführt wxrd,the reaction γ> ί i .. equivalent tinoo acid-binding agent performed wxrd, 9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Alkalihydroxyde , Alkalicarbonate, oder Alkalihydrogenearbonate verwendet,9.) The method according to claim 8, characterized in that g e k e η η, that the acid-binding agent used is alkali metal hydroxides , Alkali carbonates, or alkali hydrogen carbonates are used, 10.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel einen Überschuß des Piperazinderivctes der Formel IV verwendet.10.) The method according to claim 8, characterized in that there is one as an acid-binding agent Excess of the piperazine derivative of the formula IV is used. 11.) Verfahren nach Ilethode a.) des Anspruches 1 und nach Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß dit Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Benzol oder Toluol durchgeführt wird.11.) Method according to Ilethode a.) Of claim 1 and according to claims 6-8, characterized in that the reaction in the presence of an organic solvent, advantageously benzene or toluene is carried out. 12.) Verfahren nach Methode:, a.) des Anspruches 1 und nach Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch-12.) Method by method:, a.) Of claim 1 and claims 6-8, characterized in, that the reaction takes place in the absence of a solvent geführt wird.to be led. 15.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen der Formel I in ihre, mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, oder Maleinsäure gebildeten Salze überführt*15.) The method according to any one of claims 1-12, characterized characterized in that the free bases of the Formula I in yours, with hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, Citric acid, or salts formed by maleic acid are transferred * 14.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13» dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindungen der Formel I oder deren Salze, gegebenenfalls nach. .Zusetzen von Additionsmitteln, in Fora von Tabletten, Dragees, Emulsionen f Suspensionen, Lösungen, oder injizierbaren Präparaten für den unmittelbaren nedizinischen Gebrauch fertigstellt.14.) The method according to any one of claims 1-13 »characterized in that the compounds of formula I or their salts, optionally after. . Addition of additives, in the form of tablets, dragees, emulsions f suspensions, solutions, or injectable preparations for immediate medical use. - 16 -- 16 - .. 009887/2113.. 009887/2113 R1 - CO-- CH - /GH2^1- ff. \ - COOS5
ο \ /
R 1 - CO-- CH - / GH 2 ^ 1 - ff. \ - COOS 5
ο \ /
_ CO - CH2 _ CO - CH 2 R2 R 2 HN N- COOK5 . IV.HN N- COOK 5 . IV. V /V / 00S887/2113' original inspected00S887 / 2113 'originally inspected
DE19671670431 1966-03-04 1967-02-28 Process for the preparation of new piperazine derivatives Pending DE1670431A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI000615 1966-03-04
HUCI000689 1966-12-30
HUCI000688 1966-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1670431A1 true DE1670431A1 (en) 1971-02-11

Family

ID=27270142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19671670431 Pending DE1670431A1 (en) 1966-03-04 1967-02-28 Process for the preparation of new piperazine derivatives

Country Status (4)

Country Link
CH (2) CH496004A (en)
DE (1) DE1670431A1 (en)
FR (1) FR6437M (en)
GB (1) GB1150245A (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8304361D0 (en) * 1983-08-10 1983-08-10 Ferrosan Ab NOVEL 1-ACYLPIPERAZINE DERIVATIVES NOVEL 1-ACYLPIPERAZINE DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
GB1150245A (en) 1969-04-30
FR6437M (en) 1968-11-04
CH496004A (en) 1970-09-15
CH507261A (en) 1971-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1958919C3 (en) Medicinal products containing l-oxo-5-indanyloxy acetic acid and such compounds
DE1670849B2 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 8-ACYLAMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLINES
DE1545575B1 (en) N, N&#39;-bis [3- (3 &#39;, 4&#39;, 5&#39;-trimethoxybenzoyloxy) propyl] homopiperazine
DE2150438B2 (en) Cyclic urea derivatives and their salts with pharmacologically acceptable acids, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
DE1670431A1 (en) Process for the preparation of new piperazine derivatives
DE1212984B (en) Process for the production of basic substituted coumarones
DE2504790B2 (en) AMINOALCOXYPHENYL (3-KETO-1-PROPEN-2-YL) ETHERS AND THEIR SALTS, THEIR MANUFACTURING PROCESSES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ON THEIR BASE
EP0002735A2 (en) Process for the preparation of piperonylidenecroton amides
DE1468138B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 10,11-DIHYDRO-DIBENZO SQUARE BRACKET TO A,D SQUARE BRACKET TO -CYCLOHEPTENES
AT273142B (en) Process for the production of new piperazine derivatives and their salts
DE2438077A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PROPANOLAMINE DERIVATIVES AND PROPANOLAMINE DERIVATIVES PRODUCED BY THE PROCESS
AT270654B (en) Process for the production of new piperazine derivatives and their salts
AT250338B (en) Process for the preparation of new, basic derivatives of substituted benzofuran-2-carboxylic acids and their salts
DE2029185A1 (en) 2-azaquinolizidine derivs and salts neurotropic and anti - -histamine agents synthesis
AT330201B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW 7- (GAMMA- (N-METHYLPHENATHYLAMINO) -PROPYL) -THEOPHYLLINES
DE2252250A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CATECHINE DERIVATIVES
DE1445695C (en) Phenothiazindenvates and processes for their preparation
AT242139B (en) Process for the preparation of new piperidine derivatives
DE1570034A1 (en) Process for the production of nicotinic acid amides
AT233008B (en) Process for the preparation of new carbostyril derivatives
AT326678B (en) PROCESS FOR PREPARING NEW 3-BENZAZOCINE COMPOUNDS AND THEIR SALTS
AT256072B (en) Process for the preparation of new amino-halogen-benzylamines and their addition salts with acids
AT337704B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 3,4-DIHYDROCARBOSTYRIL DERIVATIVES AND THE SALT THEREOF
AT234691B (en) Process for the preparation of new piperidine derivatives
DE1518549A1 (en) Process for the preparation of new phenylcyclohexylalkylamines and their salts