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DE1668690C3 - Process for the preparation of N-substituted 4-aminosteroids of the androstane-pregnane and cholestane series - Google Patents

Process for the preparation of N-substituted 4-aminosteroids of the androstane-pregnane and cholestane series

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Publication number
DE1668690C3
DE1668690C3 DE1968SC042036 DESC042036A DE1668690C3 DE 1668690 C3 DE1668690 C3 DE 1668690C3 DE 1968SC042036 DE1968SC042036 DE 1968SC042036 DE SC042036 A DESC042036 A DE SC042036A DE 1668690 C3 DE1668690 C3 DE 1668690C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dione
methylene
acetoxy
aminosteroids
preparation
Prior art date
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Expired
Application number
DE1968SC042036
Other languages
German (de)
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DE1668690B2 (en
DE1668690A1 (en
Inventor
Henry Dr. Laurent
Hermann Dr. Steinbeck
Rudolf Dr. Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE1968SC042036 priority Critical patent/DE1668690C3/en
Priority to DK59669AA priority patent/DK120154B/en
Priority to CH193669A priority patent/CH524588A/en
Priority to AT01484/69A priority patent/AT294328B/en
Priority to FR6904937A priority patent/FR2002881A1/fr
Priority to US803058*A priority patent/US3637668A/en
Priority to NL6903106A priority patent/NL6903106A/xx
Priority to GB00973/69A priority patent/GB1263992A/en
Priority to BR20677969A priority patent/BR6906779D0/en
Priority to SE02788/69A priority patent/SE349567B/xx
Priority to BE729145D priority patent/BE729145A/xx
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Publication of DE1668690B2 publication Critical patent/DE1668690B2/en
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Publication of DE1668690C3 publication Critical patent/DE1668690C3/en
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Description

worin R, und R2 Alkylgruppen bedeuten, die auch substituiert sein können, wobei R1 und R2 auch — gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms — ringförmig miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 6/3,7a-Dihalogensteroide der allgemeinen Teilformel IIIwherein R, and R 2 are alkyl groups which may be substituted, wherein R 1 and R 2 also - optionally with the inclusion of a further hetero atom - can be connected in a ring, characterized in that corresponding 6 / 3.7A-Dihalogensteroide the general sub-formula III

2525th

worin X1 und X2 Chlor oder Brom bedeuten, gemäß Hauptpatent 16 68 689.8 mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert bzw. darin vorhandene Estergruppen in an sich bekannter Weise verseift.wherein X 1 and X 2 are chlorine or bromine, according to main patent 16 68 689.8 with an amine of the formula R 1 R 2 NH, where R 1 and R 2 have the meaning given above, and converts any hydroxyl groups present in the compounds obtained into an esterified in a known manner or ester groups present therein saponified in a manner known per se.

Im Hauptpatent 16 68 689 werden N-siibstiluierte 4-Amino-U,2a-Methylen- I4·"-Pregnane der allgemeinen Formel IIn the main patent 16 68 689, N-silylated 4-amino-U, 2a-methylene-I 4 · "-pregnanes of the general formula I are used

beschrieben, worin R1 und R2 Alkylgruppen bedeuten, die auch substituiert sein können, wobei R1 und R2 auch — gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms — ringförmig miteinander verbunden sein können, und R3 Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt. described, wherein R 1 and R 2 are alkyl groups, which can also be substituted, where R 1 and R 2 - optionally including a further hetero atom - can be ring-bonded to one another, and R 3 is hydrogen or the remainder of a carboxylic acid with up to Represents 15 carbon atoms.

worin R1 und R2 Alkylgruppen bedeuten, die auch substituiert sein können, wobei R1 und R2 auch — gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms — ringförmig miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 6/3,7<x-Dihalogensteroide der allgemeinen Teilformel IIIin which R 1 and R 2 denote alkyl groups which can also be substituted, where R 1 and R 2 can also - optionally including a further hetero atom - be linked to one another in a ring, characterized in that corresponding 6 / 3.7 <x- Dihalogen steroids of the general sub-formula III

worin X1 und X2 Chlor oder Brom bedeuten, gemäß Hauptpatent Io 68 689.8 mit einem Amin der Formel R1R7NH, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert bzw. darin vorhandene Estergruppen in an sich bekannter Weise verseift.in which X 1 and X 2 are chlorine or bromine, according to main patent Io 68 689.8 with an amine of the formula R 1 R 7 NH, in which R 1 and R 2 have the meaning given above, and, where appropriate, hydroxyl groups present in the compounds obtained are converted into esterified in a known manner or ester groups present therein saponified in a manner known per se.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 6,7-Dihalogensteroide können noch weitere Substituenten und/oder Doppelbindungen enthalten. So kann man beispielsweise ausgehen von Pregnanderivaten, die in 17-Stellung die Progesteron-Hydroxyprogesteron-, Corticosteron- oder Reichstein-S-Seitenkette enthalten, wobei die Hydroxylgruppen der genannten Seitenketten zweckmäßigerweise in funktionell abgewandelter Form, z. B. als Acylate oder als Bismethylendioxygruppe, vorliegen. Analog gut geeignete Ausgangsprodukte sind auch die Androstanderivate, gleichgültig, ob sie in 17-Stellung eine Keto-, Hydroxyl-, Acyloxy- oder eineThe 6,7-dihalosteroids used according to the method can contain further substituents and / or double bonds. So you can, for example start from pregnan derivatives, which in the 17-position contain the progesterone-hydroxyprogesterone-, corticosterone- or Reichstein S-side chain, the hydroxyl groups of said side chains expediently in a functionally modified form, for. B. as acylates or as bismethylenedioxy group, are present. The androstane derivatives are also very suitable starting products. whether they are in the 17-position a keto, hydroxyl, acyloxy or a

-Gruppe-Group

wobei R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest und R2 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeuten, enthalten. Ferner können sich Substituenten wie Alkyl-, Alkyliden-, Hydroxy-, Amino-, Mercapto- und/oder Cyanogruppen in einerwhere R 1 is a saturated or unsaturated alkyl radical and R 2 is a free or functionally modified hydroxyl group. Furthermore, substituents such as alkyl, alkylidene, hydroxy, amino, mercapto and / or cyano groups can be in one

oder mehreren der Stellungen 1,2,11,12,14,16 und 17 befinden. Diese Substituenten können gegebenenfalls in funktionell abgewandelter Form vorliegen. So können Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen alkyliert oder acyliert sein; an zwei benachbarten C-Atomen stehende Hydroxygruppen können als cyclisches Acetal mit einer Carbonylverbindung vorliegen. Darüber hinaus können die Ausgangssteroide, Halogen in 2-Stellung, Fluor in 9- und/oder 21-Stellung, Ketogruppen in 1- und/oder 11-Stellung, Methylengruppen in 1,2- und/oder 16,17- oder 15,16-Stellung oder Doppelbindungen in 1(2)- und/oder 9(11)-Stellung enthalten. Auch die entsprechenden Steroidverbindungen der 19-Nor- und/oder 18-Homo-Reihen sind geeignet. ι sor more of the positions 1, 2, 11, 12, 14, 16 and 17 are located. These substituents can optionally be present in a functionally modified form. So Hydroxy, mercapto and amino groups can be alkylated or acylated; at two neighboring Hydroxyl groups with carbon atoms can be present as a cyclic acetal with a carbonyl compound. In addition, the starting steroids, halogen in the 2-position, fluorine in the 9- and / or 21-position, Keto groups in the 1- and / or 11-position, methylene groups in the 1,2- and / or 16,17- or 15,16-position or contain double bonds in 1 (2) - and / or 9 (11) -position. Also the corresponding ones Steroid compounds of the 19-nor- and / or 18-homo series are suitable. ι s

Als Aminkomponente R1R2NH kommen vorzugsweise sekundäre aliphatisch^ und cyclische Amine in Frage, wie Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-substituierte Piperazine, Morpholin usw.Preferred amine components R 1 R 2 NH are secondary aliphatic and cyclic amines, such as diethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-substituted piperazines, morpholine, etc.

Es ist überraschend, daß bei der Umsetzung von 6/?,7a-Dihalogensteroiden mit Aminen 4-Aminosteroide entstehen. Man mußte viel eher mit einer einfachen HX-Abspaltung und der Entstehung von ö-Halogen-zf^-Steroiden rechnen. Wenn man von 6,7-Dihalogensteroiden ausgeht, die in 6-Stellung Chlor enthalten, so tritt das erwartete 6-Chlor-/f^-Steroid auch als Nebenprodukt auf. Im Fall der 6,7-Dibromverbindung ist jedoch die 4-Aminoverbindung einziges Reaktionsprodukt. Die 6,7-Dibromverbindungen sind daher als Ausgangsstoffe des er- jo findungsgemäßen Verfahrens bevorzugt.It is surprising that when 6 / ?, 7a-dihalogenosteroids are reacted with amines, 4-aminosteroids develop. You had to deal with a simple HX spin-off and the creation of Calculate ö-halogen-zf ^ -steroids. If you are from 6,7-Dihalogensteroiden starts in 6-position Contain chlorine, the expected 6-chloro / f ^ steroid occurs also as a by-product. In the case of the 6,7-dibromo compound, however, is the 4-amino compound sole reaction product. The 6,7-dibromo compounds are therefore used as starting materials for the er jo inventive method preferred.

Die Umsetzung der 6,7-Dihalogensteroide mit den Aminen erfolgt in einfacher Weise dadurch, daß man die Komponenten miteinander erhitzt. Zweckmäßigerweise dient überschüssiges Amin als Lösungsmittel J5 bei der Reaktion. Die Reaktion kann grundsätzlich aber auch in verdünnter Lösung vorgenommen werden. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische, vorzugsweise mit Wasser mischbare, Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Alkohole, in Frage. 4»The 6,7-dihalosteroids are reacted with the amines in a simple manner by heating the components together. Excess amine expediently serves as solvent J5 in the reaction. In principle, however, the reaction can also be carried out in dilute solution. Suitable diluents are inert organic solvents, preferably water-miscible, such as tetrahydrofuran or alcohols. 4 »

Das neue Verfahren zur Herstellung von 4-Aminosteroiden verläuft unter erstaunlich milden Bedingungen. So genügt es im allgemeinen, die Reaktionskomponenten einige Minuten auf 50 bis 1200C zu erhitzen.The new process for the production of 4-aminosteroids takes place under surprisingly mild conditions. It is generally sufficient to heat the reaction components to 50 to 120 ° C. for a few minutes.

4-Aminosteroide der Testosteronreihe sind bereits aus der deutschen Auslegeschrift 12 03 768 bekannt. Diese wurden jedoch durch Substituentenaustausch in 4-Stellung erhalten.4-aminosteroids of the testosterone series are already known from the German Auslegeschrift 12 03 768. However, these were obtained by substitution exchange in the 4-position.

Die neuen 4-Aminosteroide der Formel II können r,o mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen zu den handelsüblichen Arzneimittelformen verarbeitet und in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.The new 4-aminosteroids of the formula II can r , o be processed into the commercially available pharmaceutical forms with the carriers customary in galenic pharmacy and used in human and veterinary medicine.

Die neuen Arzneimittel sind auf Grund ihrer >-, therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung verschiedener Krankheiten geeignet. So besitzen die neuen Wirkstoffe der Androstanreihe anabole, androgene und antiöstrogene Wirkungen; die Verbindungen der Pregnanreihe sind durch gestagene, glukocorti- <,o coide bzw. mineralcorticoide Eigenschaften ausgezeichnet. Due to their> -, therapeutic properties suitable for the treatment of various diseases. So they own new active ingredients of the androstane series anabolic, androgenic and antiestrogenic effects; the connections the pregnancy series are characterized by gestagens, glucocorti- <, o excellent coid or mineral-corticoid properties.

Die als Ausgangsstoffe dienenden, in der Literatur noch nicht beschriebenen 6//,7r\-Dihalogensteroide der allgemeinen Teilformel III können aus den ent- μ sprechenden !"-ungesättigten Steroiden durch Halogenaddition hergestellt werden.The ones used as starting materials in the literature 6 //, 7r \ -dihalogenosteroids of the general sub-formula III not yet described can be derived from the ent- μ Talking! "- unsaturated steroids are produced by halogen addition.

So erhält man beispielsweise:For example, you get:

6/3,7<* - Dibrom - 17 - acetoxy - 1 a,2* - methylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 150— 151,5°C, aus 17 -Acetoxy -1 α,2α - methylen - 4,6 - pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran in Essigsäure;
6/3,7* - Dichlor - 17 - acetoxy - 1α,2α - methylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 247—248°C, aus 17 - Acetoxy -1 «,2 α - methylen - 4,6 - pregnadien-3,20-dion mit N-Chlorsuccinimid und Lithiumchlorid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran in Essigsäure;
6 /;-ChIor-7a-brom-17-acetoxy-1 a,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 208—211,5°C, aus 17 - Acetoxy -I «,2 α - methylen - 4,6 - pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumchlorid in Gegenwart von chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran in Essigsäure;
6 /3,7 α- Dibrom-17- hexanoyloxy-1 a,2 «-methylen-4-pregnen-3,20-dion, öl, aus 17-Hexanoyloxy-1 a,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure;
6/i,7a - Dibrom -17/3 - acetoxy -1 α,2α - methylen-4-androsten-3-on, F. 172° C (unter Zersetzung), aus 17/3-Acetoxy-l a,2«-methylen-4,6-androstadien-3-on mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure;
6 β J a. - Dibrom -17,20; 20,21 - bismethylendioxy-1 a,2/x-methylen-4-pregnen-3-on, F. 157—165°C (unter Zersetzung), aus 17,20; 20,21-Bismethylendioxy-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3-on mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCI in Essigsäure;
6/?,7« - Dibrom - 17 - acetoxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion, F. 160—165°C (unter Zersetzung), aus 17 - Acetoxy -1,4,6 - pregnatrien - 3,20 - dion mit Brom und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure;6 / 3.7 <* - dibromo - 17 - acetoxy - 1 a, 2 * - methylene-4-pregnen-3,20-dione, mp 150-151.5 ° C, from 17 -acetoxy -1 α, 2α - methylene - 4,6 - pregnadiene-3,20-dione with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of tetrahydrofuran saturated with hydrogen chloride in acetic acid;
6 / 3.7 * - dichloro - 17 - acetoxy - 1α, 2α - methylene-4-pregnen-3,20-dione, m.p. 247-248 ° C, from 17 - acetoxy -1 «, 2 α - methylene - 4,6 - pregnadiene-3,20-dione with N-chlorosuccinimide and lithium chloride in the presence of tetrahydrofuran saturated with hydrogen chloride in acetic acid;
6 /; - Chlor-7a-bromo-17-acetoxy-1 a, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione, mp 208-211.5 ° C, from 17-acetoxy-I «, 2 α - methylene - 4,6 - pregnadiene-3,20-dione with N-bromosuccinimide and lithium chloride in the presence of tetrahydrofuran saturated with hydrogen chloride in acetic acid;
6 / 3.7 α-Dibromo-17-hexanoyloxy-1 a, 2 "-methylene-4-pregnen-3,20-dione, oil, from 17-hexanoyloxy-1 a, 2a-methylene-4,6-pregnadiene -3,20-dione with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of HCl in acetic acid;
6 / i, 7a - dibromo -17/3 - acetoxy -1 α, 2α - methylen-4-androsten-3-one, mp 172 ° C (with decomposition), from 17/3-acetoxy-l a, 2 «-Methylene-4,6-androstadien-3-one with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of HCl in acetic acid;
6 β Y a. - dibromo -17.20; 20.21 - bismethylendioxy-1 a, 2 / x-methylen-4-pregnen-3-one, mp 157-165 ° C (with decomposition), from 17.20; 20,21-bismethylenedioxy-la, 2a-methylene-4,6-pregnadien-3-one with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of HCl in acetic acid;
6 / ?, 7 "- dibromo - 17 - acetoxy - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione, mp 160-165 ° C (with decomposition), from 17 - acetoxy -1,4,6 - pregnatriene - 3.20 - dione with bromine and lithium bromide in the presence of HCl in acetic acid;

2,6//,7a-Tribrom-17-acetoxy-1,4 - pregnadien-3,20-dioii, F. 188—I92°C (unter Zersetzung), aus 17 - Acetoxy -1,4,6 - pregnatrien - 3,20 - dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure;
6 /f J λ - Dibrom -17,20; 20,21 - bismethylendioxyl,4-pregnadien-3-on, F. 173—175°C, aus 17,20; 20,21 - Bismethylendioxy -1,4,6 - pregnatrien - 3 - on mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von HCl in Essigsäure.2,6 //, 7a-tribromo-17-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dioii, m.p. 188-192 ° C (with decomposition), from 17-acetoxy-1,4,6-pregnatriene - 3.20 - dione with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of HCl in acetic acid;
6 / f J λ - dibromo -17.20; 20.21-bismethylenedioxyl, 4-pregnadien-3-one, mp 173-175 ° C, from 17.20; 20,21 - bismethylenedioxy -1,4,6 - pregnatrien - 3 - one with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of HCl in acetic acid.

Beispiel IExample I.

2,0 g 6/y,7a-Dibrom-17-acetoxy-1 <x,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 40 ml Piperidin gelöst. Die Lösung wird 15 Minuten auf 80°C erhitzt, dann mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,31 g 4-Piperidino-17-acetoxy-1 a,2 «-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 231—232,5° C. UV: f2g2 = 14600, F395 = 1650 (Acetonitril).2.0 g of 6 / y, 7a-dibromo-17-acetoxy-1 <x, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione are dissolved in 40 ml of piperidine. The solution is heated to 80 ° C. for 15 minutes, then treated with water and the precipitated crude product is filtered off and dried. After recrystallization from acetone / hexane, 1.31 g of 4-piperidino-17-acetoxy-1 a, 2 «-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 231-232.5 ° C. are obtained. UV: f2g2 = 14600, F 395 = 1650 (acetonitrile).

Beispiel 2Example 2

2,0 g 6/i,7a-Dibrom-17-acetoxy-1 -*,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 40 ml Morpholin gelöst und 10 Minuten auf 90'C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Roh-2.0 g of 6 / i, 7a-dibromo-17-acetoxy-1 - *, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione are dissolved in 40 ml of morpholine and heated to 90'C for 10 minutes. The solution is mixed with water and the precipitated raw

produkt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 1,10 g 4-Morpholino-17-acetoxy-1<%,2 a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244—247° C.product filtered off and dried. After recrystallization 1.10 g of 4-morpholino-17-acetoxy-1%, 2 a-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione are obtained from methanol / methylene chloride with a melting point of 244-247 ° C.

UV: i282 = 15000, f389 = 1520 (Acetonitril).UV: i282 = 15000, f389 = 1520 (acetonitrile).

Beispiel 3Example 3

1,0 g 6 /i,7 α - Dibrom -17 - acetoxy -1 α,2 α - methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 10 ml Pyrrolidin gelöst und 15 Minuten auf 9O0C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt nach dem Trocknen an Kieselgel Chromatographien. Mit 0,5—1,2% Äther/Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 269 mg 4 - Pyrrolidino -17 - acetoxy -1 α,2 α - methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219—2200C.1.0 g of 6 / i, 7 α - dibromo -17 - acetoxy -1 α, 2 α - methylene-4-pregnene-3,20-dione are dissolved in 10 ml of pyrrolidine and heated for 15 minutes 9O 0 C. The solution is mixed with water and the precipitated crude product is chromatographed on silica gel after drying. With 0.5-1.2% ether / methylene chloride, after recrystallization from acetone / hexane, 269 mg of 4-pyrrolidino-17-acetoxy-1 α, 2 α -methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione are obtained from melting point 219-220 0 C.

UV: ^283 = 15200, J389 = 2160 (Acetonitril).UV: ^ 283 = 15200, J 389 = 2160 (acetonitrile).

Beispiel 4Example 4

750 mg bßja. - Dichlor - 17 - acetoxy - 1 α,2α - methy!en-4-pregnen-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 2 Stunden in Piperidin erhitzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Entwicklung: 5 χ Chloroform). Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 200 mg 4-Piperidino-17-acetoxy-1 a,2a-methyIen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 231,5—234,5°C.750 mg bßja. - Dichloro - 17 - acetoxy - 1α, 2α - methy! En-4-pregnen-3,20-dione are, as described in Example 1, heated in piperidine for 2 hours and worked up. The crude product is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel. (Evolution: 5 χ chloroform). After recrystallization from acetone / hexane, 200 mg of 4-piperidino-17-acetoxy-1 a, 2a-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 231.5-234.5 ° C. are obtained.

UV: ^282 = 15200, J392 = 1780 (Acetonitril).UV: ^ 282 = 15200, J 392 = 1780 (acetonitrile).

Die gleiche 4-Piperidino-Verbindung entsteht analog aus 6/i-ChIor-7a-brom-l 7-acetoxy-1 \,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion. The same 4-piperidino compound is formed analogously from 6 / i-chloro-7a-bromo-l 7-acetoxy-1,2a-methylene-4-pregnene-3,20-dione.

Beispiel 5Example 5

Eine Lösung von 300 mg 4-Piperidino-17-acetoxy-1 a,2«-methyIen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 6 ml Äthanol und 15 ml Aceton versetzt man mit der Lösung von 300 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser und rührt 19 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man gießt in Eiswasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Entwicklung: 5 χ Chloroform). Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 181 mg 4- Piperidino- 17-hydroxy-1 a,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 147—148UC (Zersetzung).A solution of 300 mg of 4-piperidino-17-acetoxy-1 a, 2 «-methyIen-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 6 ml of ethanol and 15 ml of acetone is mixed with the solution of 300 mg of potassium hydroxide in 1 ml of water and stir for 19 hours at room temperature under nitrogen. It is poured into ice water, acidified with dilute acetic acid, the precipitate is filtered off, washed neutral with water and dried in vacuo. The crude product is purified by means of preparative layer chromatography on silica gel (evolution: 5 χ chloroform). After recrystallization from acetone / hexane, 181 mg of 4-piperidino-17-hydroxy-1 a, 2a-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 147-148 U C (decomposition) are obtained.

UV: f28, = 14100, ^394 = 1770 (Acetonitril).UV: f 28 = 14100, ^ 394 = 1770 (acetonitrile).

Beispiel 6Example 6

2,0 g 6/ί,7λ-Dibrom- 17-hexanoyloxy- !«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 40 ml Diäthylamin und 10 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert Mit 8—11% Aceton/Hexan erhält man 992 mg 4-Diäthylamino- 17-hexanoyloxy-1 <*,2*-mcthylen-4.6-pregnadien-3.20-dion in Form eines zähen Öls.2.0 g of 6 / ί, 7λ-dibromo-17-hexanoyloxy-! «, 2« -methylene-4-pregnen-3,20-dione are heated to boiling for 1 hour in a mixture of 40 ml of diethylamine and 10 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture it is mixed with water and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel With 8-11% acetone / hexane, 992 mg of 4-diethylamino-17-hexanoyloxy-1 <*, 2 * -methylene-4,6-pregnadiene-3.20-dione are obtained in the form of a viscous oil.

UV:,2KI = 14800. >w = 1620 (Acetonitril).UV :, 2KI = 14800. > W = 1620 (acetonitrile).

Beispiel 7Example 7

2,1 g o/^a-Dibrom-n/i-acetoxy-la^a-methylen-2.1 g o / ^ a-dibromo-n / i-acetoxy-la ^ a-methylene

4-androsten-3-on werden mit 42 ml Piperidin 15 Minuten auf 90 C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt nach dem Trocknen aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,46g 4-Piperidino-17/J-acetoxy- Ia,2a-methylen-4,6-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 215,54-androsten-3-one with 42 ml of piperidine for 15 minutes heated to 90 C. The solution is mixed with water and the precipitated crude product after Recrystallized drying from acetone / hexane. 1.46 g of 4-piperidino-17 / J-acetoxy-Ia, 2a-methylen-4,6-androstadien-3-one are obtained of melting point 215.5

ίο bis 217 C.ίο to 217 C.

UV: ,-J82 = 14900, J394 = 1820 (Acetonitril).UV:, -J 82 = 14900, J 394 = 1820 (acetonitrile).

Beispiel 8Example 8

3,0 g 6/i,7a-Dibrom-17/}-acetoxy-l a,2a-methylen-4-androsten-3-on werden in einem Gemisch aus 60 ml Diäthylamin und 15 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden auf 70°C erhitzt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert. 3,3—4,8% Aceton/Pentan eluieren 800 mg 4-DiäthyIamino-17/iacetoxy-1 -*,2a-rnethylen-4,6-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 132—133 C (aus Aceton/Hexan).
UV: J-J84 = 17400, ,2q7 = 1220 (Acetonitril).3.0 g of 6 / i, 7a-dibromo-17 /} -acetoxy-la, 2a-methylen-4-androsten-3-one are kept at 70 ° C. for 20 hours in a mixture of 60 ml of diethylamine and 15 ml of tetrahydrofuran heated. The reaction mixture is mixed with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed. 3.3-4.8% acetone / pentane elute 800 mg of 4-diethyIamino-17 / iacetoxy-1 - *, 2a-methylene-4,6-androstadien-3-one with a melting point of 132-133 ° C (from acetone / hexane ).
UV: JJ 84 = 17400 ,, 2q7 = 1220 (acetonitrile).

Beispiel 9Example 9

1,5 g 6IiJ λ - Dibrom - 17,20; 20.21 - bismethylendioxy-I \,2i\-methylen-4-pregnen-3-on werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Morpholin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 798 mg 4-Morpholino-17,20;20,21-bismethylendioxy-1 a,2a-methylen-4,6-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt 242—247.5C.1.5 g 6IiJ λ - dibromo - 17.20; 20.21 - bismethylendioxy-I \, 2i \ -methylene-4-pregnen-3-one are, as described in Example 2, reacted with morpholine. The crude product is recrystallized from acetone / hexane. 798 mg of 4-morpholino-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-1 a, 2a-methylene-4,6-pregnadien-3-one with a melting point of 242-247.5C are obtained.

UV: ,-J83 = 15 100, Z382 = 1630 (Acetonitril).UV:, -J 83 = 15 100, Z 382 = 1630 (acetonitrile).

Beispiel 10Example 10

1,5 g 6/ί,7λ -Dibrom-17-acetoxy- 1,4-pregnadien-3.20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,05 g 4-Piperidino - 17 - acetoxy - 1,4,6 - pregnatricn - 3,20 - dion vom Schmelzpunkt 268—271,5 C (Zersetzung).1.5 g of 6 / ί, 7λ -dibromo-17-acetoxy-1,4-pregnadiene-3.20-dione are, as described in Example 1, reacted with piperidine. The crude product is made from acetone / hexane recrystallized. 1.05 g of 4-piperidino-17-acetoxy-1,4,6-pregnatricn-3,20-dione are obtained of melting point 268-271.5 C (decomposition).

UV:
nitril).UV:
nitrile).

= 13000.= 13000.

= 8650,= 8650,

= 937 (Aceto-= 937 (aceto-

Beispiel 11Example 11

2.0g 2,6/i,7a-Tribrom-l7-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion weiden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit2.0g 2,6 / i, 7a-tribromo-17-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione graze as described in Example 1 with

so Piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mil 4,9-6,0% Aceton/Pentan erhall man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan 1,26 g 2-Brom - 4-piperidino-17-acetoxyl,4,6-pregnatrien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 212 bis 213"C (Zersetzung).so implemented piperidine. The crude product is put on silica gel chromatographed. 4.9-6.0% acetone / pentane is obtained after recrystallization from acetone / Hexane 1.26 g of 2-bromo-4-piperidino-17-acetoxyl, 4,6-pregnatriene-3.20-dione from melting point 212 to 213 "C (decomposition).

UV: ,22, = 14900, ,,31 = 14 700, ,-„,, = 11500, ,„, = 7840. I421 = 1040"(Methanol).UV :, 22 , = 14900, ,, 31 = 14,700, - ",, = 11500,,", = 7840. I 421 = 1040 "(methanol).

Beispiel 12Example 12

2,0 g 6/J,7a - Dibrom - 17,20;20,21 - bismethylendioxy-l,4-pregnudien-3-on werden, wie in Beispiel I beschrieben, mit Piperidin umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 2.1 bis 6.5% Acelon/Hcxan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 1.22 g 4-Piperidino-17,20: 20,2 - bismethylcndioxy - 1,4.6 - prcgnatrien-3-on vom Schmelzpunkt 214.5 216 C2.0 g 6 / J, 7a - dibromo - 17.20; 20.21 - bismethylenedioxy-1,4-pregnudien-3-one are, as described in Example I, reacted with piperidine. The crude product is chromatographed on silica gel. With 2.1 up to 6.5% Acelon / Hcxan is obtained after recrystallization from acetone / hexane 1.22 g 4-piperidino-17.20: 20.2 - bismethylcndioxy - 1,4.6 - prcgnatrien-3-one of melting point 214.5 216 ° C

UV: '22« = 11400. ,·.„„ =6260. ,·4;(, = 1010 (Acetonitril). UV: '22 "= 11400., ·.""= 6260. , X 4; ( , = 1010 (acetonitrile).

B e i s ρ i e ! 13B e i s ρ i e! 13th

Die Lösung von 3.0 g 6/>'.7 \-Dibrom-17-acelo\v- -, 1 >,2A-mclhylen-4-pregnen-3.20-dion in 60 ml Dioxan wird mit 15 g Piperazin versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert, i» Man erhält 1.45 g 4-Piperazino-!7-acetoxy-l >.2\-mcthylen-4,6-pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 225 233* C.The solution of 3.0 g of 6 /> '. 7 \ -Dibrom-17-acelo \ v- -, 1>, 2A-mclhylen-4-pregnen-3.20-dione in 60 ml of dioxane 15 g of piperazine are added and the mixture is heated to the boil for 30 minutes. The reaction mixture is in water poured, the precipitated product sucked off, washed, dried and recrystallized from acetone, i » 1.45 g of 4-piperazino-! 7-acetoxy-1,2 \ -methylene-4,6-pregnadiene-3.20-dione are obtained with a melting point of 225 233 * C.

UV:)28, = 14600. ,_„, = 1580 (Acetonitril).UV:) 28 , = 14600, _ ", = 1580 (acetonitrile).

Beis pie! 14 '"'Beis pie! 14 '"'

2,4 g 6/V7A-Dibrom- 17,20;20,2l - bismethylendioxy-1 O^methylen^-pregnen^.l 1-dion werden hergestellt aus 17,20;20,21-Bismethylendioxy-l >,2*- mcthylen-4.6-pregnadien-3,I 1-dion mit N-Bromsuccinimid und Lithiumbromid in Gegenwart von chlorwasserstoflgesälligtem Dioxan in Essigsäure und wie im Beispiel 1 beschrieben. 1 Stunde in Piperidin erhitzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kiesclgel Chromatographien. 6.5 9% Aceton/Peniaii eluicrcn 950 mg 4-Piperidino - 17,20; 20.21 - bismet hy lcn-1 λ.2 \- met hy lcn -^ö-pregnadien-.l. I 1 -dion vom Schmelzpunkt 121.5 128 C."2.4 g 6 / V7A-dibromo-17.20; 20.2l-bismethylenedioxy-1 O ^ methylen ^ -pregnen ^ .l 1-dione be made from 17.20; 20.21-bismethylenedioxy-1>, 2 * - methylene-4,6-pregnadiene-3, I 1-dione with N-bromosuccinimide and lithium bromide in the presence of Hydrogen chloride-saturated dioxane in acetic acid and as described in Example 1. 1 hour in piperidine heated and worked up. The crude product is chromatographed on silica gel. 6.5 9% acetone / peniaii eluicrcn 950 mg 4-piperidino - 17.20; 20.21 - bismet hy lcn-1 λ.2 \ - met hy lcn - ^ ö-pregnadien-.l. I 1 -dione with a melting point of 121.5 128 C. "

UV: :,-„ = 12700. .·_W5 = 1820 (Acetonitril).UV::, - "= 12700. · _ W5 = 1820 (acetonitrile).

Beispiel 15Example 15

1.5 g 6/(.7>-Dibrom-l7/;-;iccto.\y-l,4-androstadien-3-on werden hergestellt aus IT/f-Acctoxy-lAfi-androstatrien-3-on mit Brom und Lithiumbromid in Gegenwart von HCI in Essigsäure und wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Morpholin umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 7.8-10,3% Aceton/Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan 785 mg 4-Morpholino-17/>'-aeetoxy-l,4.6-androstatricn-3-on vom Schmelzpunkt 128-129 C.1.5 g 6 / (. 7> -Dibrom-l7 /; -; iccto. \ Y-l, 4-androstadien-3-one are made from IT / f-Acctoxy-lAfi-androstatrien-3-one with bromine and lithium bromide in the presence of HCI in acetic acid and as in example 2 described, reacted with morpholine and worked up. The crude product is put on silica gel Chromatographies. With 7.8-10.3% acetone / hexane, after recrystallization from acetone / Hexane 785 mg 4-morpholino-17 /> '- aeetoxy-1,46-androstatricn-3-one with a melting point of 128-129 C.

UV: ,„,, = 14700. , „,-, = 10900 (Acetonitril).UV:, "" = 14700, ", -, = 10900 (acetonitrile).

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-, Pregnan- und Cholestanreihe der allgemeinen Teilformel IIProcess for the preparation of N-substituted 4-aminosteroids of the Androstan-, Pregnan- and Cholestan series of the general sub-formula II AA/AA / 10 Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I srfolgt aus entsprechenden 4-Desamino-6/J,7a-dihalogen-17«-acyloxy-pregnanen durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel R1R2NH. 10 The preparation of the compounds of general formula I srfolgt from the corresponding 4-desamino-6 / J, 7a-dihalo-17 "-acyloxy-pregnanes by reaction with amines of the general formula R 1 R 2 NH. 4-Aminosterioide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.4-aminosterioids have valuable pharmacological properties Properties. Es wurde nun gefunden, daß man das Verfahren des Hauptpatents generell zur Herstellung von 4-Aminosteroiden benutzen kann.It has now been found that the process of the main patent can generally be used for the preparation of 4-aminosteroids can use. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-, Pregnan- und Cholestanreihe der allgemeinen Teilformel IIThe invention relates to a process for the preparation of N-substituted 4-aminosteroids of the androstane, Pregnan and Cholestan series of the general sub-formula II
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