DE1668641C3

DE1668641C3 - 4-Oxa-sterolde und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1668641C3
Application number: DE1668641A
Authority: DE
Inventors: Jean Clichy Sous Bois Jolly; Robert Dr. Montmorency Joly; Julien Neuilly Sur Seine Warnant
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-01-06
Filing date: 1968-01-05
Publication date: 1975-03-20
Also published as: FR1526962A; NO134159C; DK135630B; NO134159B; AT283610B; GB1206818A; IL38446A; US3499913A; GB1206816A; DE1793691B2; DE1793691A1; DK135630C; AT284353B; CH483452A; NL6800211A; AT287933B; NO134213C; NO134214B; DE1668641B2; NO134214C

Description

r^iv

AoKX ^(Ι"

O I R"

R"¹

mit einem Niedrigalkylorthoformiat der allgemeinen Formel III

HC(OR¹), (Hl!

in Gegenwart eines sauren Agens umsetzt und die ücwünschte Verbindunc isoliert.

\ Die Erfindung betrifft 4-Oxa-steroide sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Bei den crfindungsgemäßen 4-Oxa-stcroidcn handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel I

R Y

R^v
H.,C

R¹O

H /

/ ■ o-

R¹¹¹

R"

in der hier und im folgenden R einen Niedrigalkylrcst mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. R¹ einen Niedrigalkylrcst mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. K¹'. R¹". R^|Vi und R^s einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom und Y eine der Gruppierungen = O.

O-nicdriuacvl

nicdriücr

fesättigter und ungesättigter Kohlenwasserstoff bedeuten.

Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroidderi-Vaten. Sie weisen den Vorteil auf, daß sie während der Durchführung bestimmter Substitutionen oder Umwandlungen an den Ringen C und D. die weiter unten noch beschrieben werden, praktisch keine reaktive Funktion am Ring A aufweisen. Die Stabilität dieser Verbindungen im alkalischen Medium ist gut. und die rjffnune ihres Pyranringes erfolgt in saurem Milieu leicht unter Bildung der entsprechenden 4.5-Seco-3.5-dikctoderivate. deren Cyclisierung nach den beschriebenen Verfahren den Ring A ergibt.

Es sind bereits 4-Oxa-steroide bekannt Is. beispielsweise französische Patentschrift 1 366 725).

Diese Verbindungen eignen sich jedoch auf Grund der Inversion der Konfiguration, die am Ring-Kohlenstoffatom in 9-Stellung auftritt, nicht zur Herstellung von Steroidderivaten mit natürlicher Konfiguration. Sie wurden darüber hinaus nach einem Verfahren hergestellt (katalytische Hydrierung in saurem Milieu der 3.5-Dioxo-4.5-seco- Γ'-steroide in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, wobei letzterer die Natur der 3-Alkoxygruppierung des gebildeten Pyranderivates bestimmte), das sich vollständig von dem zur Herstellung der Verbindungen der Formel I vcrwcndeten unterschied.

Es wurde nun gefunden, und hierauf beruht das erfindungsgemäße Verfahren, daß die 4.5-Seco-3.5-dikcto-slcroidderivate mit einer Doppelbindung in 9,10-Stellung. die der Einwirkung eines Niedrigalkvlorthoformiates in Gegenwart eines sauren Agens unterworfen wurden.die Derivate mit der Pyran-Slruktur der Formel I liefern, wobei die Umsetzung bei milden Bedingungen durchgeführt wird und wobei zufriedenstellende Ausbeuten erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen daher den zusätzlichen Vorteil auf, leicht zugänglich zu sein, wohingegen ein 1,5 Dion normalerweise in saurem oder in alkalischem Milieu zur Bildung eines Cyclohexen-Ringes führt, der eine konjugierte Ketonfunktion besitzt.

Das Verfahren zur Herstellung der 4-Oxa-steroide der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3.5-Dioxo-4,5-seco- l°-steroid der allge-

meinen Formel II

(N)

O I R"

R¹"

mit einem Orthoameisensäureester eines niederen ίο Alkyls der allgemeinen Formel III

HC(OR¹J₃

in Gegenwart eines sauren Agens umsetzt und die gewünschte Verbindung isoliert.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Niedrigalkylorthoformiat ist vorzugsweise Methyloder Äthylorihoforrüat, und man arbeitet in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure. Die Wahl des Orthoformiais bestimmt die Art der Alkoxygruppierung des daraus resultierenden Pyranderivates. Daher führt die Verwendung des Methylorthoformiates zum Methoxypyranderivat, während das Äthylorthoformiat die entsprechende äthoxylierte Verbindung liefert. Die Kondensation mit dem Orthoformiat wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol. Äthanol oder auch Dioxan durchgeführt, und sie erfolgt in der Nähe der Räumt :mper<'.ur schnell.

Wie bereits weiter oben angegeben, s'ellen die neuen 4-Oxa-steroide der allgemeinen Formt! I bevorzugte Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroidderivaten dar. was erlaubte, ein allgemeines nicht naheliegendes Verfahren zur Herstellung dieser Steroide beizutraeen.

OH

Man hat beispielsweise festgestellt, daß die 4-Oxasteroide der allgemeinen Formel I sich leicht zur Einführung der Doppelbindung in 11,12-Stellung durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung eignen, um so zu 4,9,11-Triensteroiden zu führen, oder auch zur Einführung eines Substituenten in 1 ^«-Stellung, wenn die Herstellung von in dieser Stellung alkyl^:erten, äthinylierten usw. Monoen-, Dien-oder Triensteroiden erwünscht ist.

Anschließend werden einige Anwendungsbeispiele dieser Verbindungen bei der Synthese physiologisch aktiver Derivate beschrieben.

bine bedeutende Verwendung einer Verbindung der Formel I besteht in der Herstellung des 3,5-Dioxo-17/i-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9,l 1-diens. Um diese Verbindung zu erhalten, bromiert man ein i-Methyl-3 - alkoxy - 4 - oxa - 17/ϊ - benzoyloxy - östra - 5(10), 9(ll)-dien selektiv in 11-Stellung, spaltet aus dem gebildeten 3,5 - Dioxo - 11 - brom - 17p' - benzoyloxy-4,5-seco-östra-9-en Bromwasserstoff ab und erhält das gewünschte 3,5-Dioxo-17/j'-benzoyloxy-4,5-secoöstra-9,11-dien.

Diese Verbindung wird anschließend in alkalischem Milieu nach der französischen Patentschrift I 380414 cyclisiert, um das 3-Oxo-17/i-benzoy)oxy-östra-4.9. 11-trien zu liefern, das eine erhöhte anabolische und androgene Aktivität besitzt.

Bei dem verwendeten 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17/;-benzoyloxy - östra - 5(10),9(11) - dien handelt es sich vorzugsweise um das 3-äthoxylierte Derivat.

Hierzu wird z. B. auf das nachstehende Reaktionsschema hingewiesen, aus dem sich der unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte bei der Herstellung von Gonatrienen erzielte technische Fortschritt gegenüber dem Verfahren nach dem Stand der Technik ereibt.

XJ X

OBz

Oll

ElO

Br

OBz

14

20

OB/

OU/

HO

OBz

OH/ \ Kl

OH/

OB/ HOO

OB/

14

,;. ΙΊ

.·■ ν

OB/

(Ί OB/ Br

. >■ ■'■ OAc'

T' Y

OB/

Die Stufen I bis 5 und 11 sind im Artikel von C —R-Ac-Sc, 250, 1084 (I960), ergänzt durch die deutsche Patentschrift I 122 941, beschrieben.

Die Stufen 6 bis 10 sind in der deutschen Patentschrift 1 210 829 beschrieben,

Die Stufe 12 ist in der deutschen Patentschrift I 156 800 beschrieben.

Die Stufel3 ist in der deutschen Patentschrift

I 201 346 beschrieben

Die Stufen 14 und 15 sind in der deutschen Patentschrift 1 229 526 beschrieben.

Die Stufe 16 ist in der deutschen Patentschrift i 298 528 beschrieben.

Die Stufen 17 bis 20 sind in der vorliegenden Anmeldung beschrieben.

Aus dem Reaktionsschema geht hervor, daß

1. über die 4-Oxa-Derivate, ausgehend vom Zwischenprodukt A, die Gonatriene in vier Stufen erhalten werden können, wobei unter Berücksichtigung der Tatsache, daß man die Isolierung des 11-Brom-Zwischenproduktes vermeiden kann, das erwünschte Trien aus der Verbindung A in nur drei Stufen erhalten werden kann; nach den bekannten Verfahren (Stufen 12 bis 16) bedarf es fünf Stufen, um zum Trien zu gelangen;

2. über die 4-Oxa-Derivate, ausgehend von der Verbindung B, die Gonatriene in neun Stufen erhalten werden können (oder in acht Stufen, wenn man die Bromierungs-Dehydrobromierungs-Reaktionen der Stufen 18 bis 19 als eine Stufe anse'zt), gegenüber 10 Stufen nach dem Verfahren über die Stufen I bis 10.

Zur Durchführung der selektiven Bromierung in

I1 -Stellung des ß-Methyl-S-äthoxy^-oxa-17/i-benzoyI-oxy-östra-5(10),9(l l)-diens verwendet man vorteilhaf'terweise Brom, und man arbeitet bequemerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Agens, wie einem Alkaliacetat. Die anschließende Bromwasserstoffabspaltung des in 11-Stellung bromierten Derivates wird bequemerweise in Gegenwart eines basischen Agens, wie Lithiumearbonat, und einem Lithiumhalogenid. wie dem Bromit, durchgeführt. Man arbeitel in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.

Eine andere bedeutende Verwendung einer Verbindung der Formel I besteht in der Herstellung des 3.5-Dioxo- 17fi-äthinyl- l7/i-hydroxy-4,5-seco-östra-9-ens. Zu diesem Zweck läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-alkoxy-4 - oxa - 17 - oxo - östra - 5(10),9(l I)- dien einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17a-iithiny! -17/i- hydroxy- östra - 5( 10),9( 11)- dien in wäßrigem sauren Milieu und erhält das 3,5-Dioxo-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en.

Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahrens, d. h. durch Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmitlels in wasserfreiem Medium oder durch Einwirkung eines sauren Cyclisierungsmitteis in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-Oxo-17a - äthinyl - 17/i - hydroxy - östra - 4,9 - dien umgewandelt.

Aus dem so hergestellten 3 - Oxo - 17« - äthinyll7/i-hydroxy-östra-4,9-dien erhält man nach dem Verfahren der französischen Patentschrift I 380 415 das 3-Oxo-|7(i-äthinyl-l7/Hiydraxy-öslra-5(IO)-en, das ein bekanntes Progestativ ist.

Bei dem verwendeten S-MethylO-alkoxy^-oxal7-oxo-östra-5(10),9(l I)-dien handelt es sich vorzugsweise um das in 3-Ste||ung äthoxylierte Derivat.

Zur Äthinylierung des S-MethyW-äthoxy^-oxa-17-oxo-östra-5(10),9(II)-diens kann man bequemerweise ein Alkaiiacetylid in aprotischem Medium (beispielsweise Toluol oder Benzol) verwenden. Die anschließende Hydrolyse wird vorteilhaflerweise in wäßrigem Milieu mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, und in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung von polaren Lösungsmitteln durchgeführt.

Eine ebenfalls wichtige Verwendung einer Verbindung der Formel I betrifft die Herstellung des 3-Oxo-13/i-äthyl-17a-äthinyl-I7/i-hydroxy-gona-4,9-diens. Zur Herstellung dieser Verbindung läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxa - 13/i - äthyl - 17 - oxo - goiia-5(10),9(ll)-dien einwirken, hyrVolysiert das gebildete 3 - Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxa -13,'i- äthyl -17« - äthinyl-17//-hydroxy-gona-5(10),9(l l)-dien in saurem Milieu und erhält das 3,5- Dioxo- 13/i-äthyl - i7«-äthinyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en.

L-iese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahrens, d. h. durch Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmitteis in wasserfreiem Milieu oder eines sauren Cyclisierungsmitteis in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-Oxo-13//-üthyl-17(i - äthinyl - 17/i - hydroxy - gona - 4,9 - dien umgewandelt.

Aus dem so hergestellten 3-Oxo-13//-älhyl-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-4,9-dien erhält man leicht durch Anwendung des in der vorerwähnten französischen Patentschrift 1 380 415 beschriebenen Verfahrens, das 3-Oxo- 13/i-äthyl-1la-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-5(10)-en, das ein sehr aktives progestomimelisches Agens ist.

"Das verwendete 3 - Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxal3/i-äthyl-17-oxo-gona-5(IO).9(l l)-dicn ist vorzugsweise das älhoxylierte Derivat.

Die Äthinylierung des 3-Muhyl-3-äthoxy-4-oxal3/i-äthyl-!7-oxo-gona-5(10),9(l l)-diens und die anschließende Hydrolyse des gebildeten äthinylierten Derivates werden analog zu dem weiter oben beschriebenen entsprechenden 13/i-methylierten Derivat durchgeführt.

Eine andere wichtige Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 betrifft. HiV Herstellung des 1-17-Dioxo-13/i-ät hyl-gona-4,9,11 -triens.

Dieses Produkt ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese der 4,9,11-Gonatrienderivate. und es dient insbesondere zur Hei Stellung des 3-Oxo-13/i - äthyl - 17« - äthinyl - 17/i - hydroxy - gona - 4.9. 11-triens, das ein stark progestomimetisches Agens ist (s. die belgische Patentschrift 679 368).

Bis jetzt cyclisierte man, um diese Verbindung zu erhalten, das 3,5- Dioxo-13//-äthyl- 17/i- hydroxy-4,5 - seco - gona - 9 - en zum 3 - Oxo - 17/i - hydroxy-13/i-äthyl-gona-4,9-dien, daran anschließend vorläufiger Schulz des Ketons in 3-Stellung, in Form eines Ketals, man oxydierte den Alkohol in 17-Stellung zum Keton und führt am Schluß des Verfahrens die Doppclbindung in 11,12-Stellung ein (vgl. die belgischen Patentschriften 657 260 und 674 178).

Nun, es wurde gefunden, daß es vorteilhaft war. als

Ausgangsverbindung ein 3-Melhyl-3-alkoxy-4-oxa-13/f-äthyl-l7-oxo-gona-5(10),9(l I)-dien zu verwenden, das man selektiv in 11 -Stellung mit einem Bromierungsmittel bromiert. durch Einwirkung eines basischen Agens aus dem gebildeten 3,5.17 - Trioxo-11 - brom - 13/f - äthyl - 4.5 - seco - gona - 9 - en Brom-Wasserstoff abspaltet; man erhält das 3.5.17-Trioxo-13/y-äthyl-4.5-seco-gona-9.l 1-dien. das man durch Einwirkung eines alkalischen Agens in wasserfreiem Milieu eyclisiert und man isoliert das gewünschte 3,5-Dioxo-13/»-äthyl-gona-4.9.11-trien.

Die selektive Bromierung in 1 !-Stellung des 3-Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxa - 13// - äthyl - 17 - oxo - gona-5( 10),9( 11 )-diens wird durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid durchgeführt, und man arbeitet in einem polaren Lösungsmittel, wie Formamid oder Dimethylformamid.

Die Bromwasserstoffabspaltung aus dem in 1 !-Stellung bromierten Derivat wird vorteilhafterweise in situ durchgeführt, ohne das bromierte Derivat aus dem Reaktionsmedium zu isolieren. Das zur Durchführung dieser Bromwasserstoffabspaltung verwendete basische Agens ist vorzugsweise Lithiumcarbonat. und man arbeitet vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lithiumhalogenids. wie dem Chlorid oder dem Bromid. und in einem polaren Lösungsmittel, wie Formamid oder Dimethylformamid. Für den Fall, daß die Bromwasserstoffabspaltung in situ durchgeführt wird, arbeitet man bequemerweise in dem gleichen Lösungsmittel, das auch bei der Bromierung verwendet wird.

Das zur Durchführung der Cyclisierung des Ringes A des 3.5,I7-Trioxo-I3/<-äthyl-4,5-seco-gona-9.11-diens verwendete alkalische Agens ist beispielsweise ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydroxyd, und man arbeitet in wasserfreiem Milieu. Bei dem zur Zeit bevorzugten Cyclisicrungsmittel handelt es sich um das Kaliumhydroxyd, welches man in methanolischem Milieu verwendet, es ist jedoch selbstverständlich, daß auch andere alkalische Agenzien, wie das Natriumhydroxyd, ein Alkalialkoholat gleichfalls zum Erfolg führen können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, soweit es die Herstellung der Alkoxypyranderivate. als die Anwendung dieser Derivate zur Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen betrifft. Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung nicht beschränkt werden.

Beispiele zur Herstellung von Verbindungen der

Formel I

Beispiel 1

Herstellung des S-MethyW-äthoxy^-oxa-17/?-benzoyIoxy-östra-5( 10),9( 11 )-diens

55

Zu 20 cm³ Äthanol gibt man unter Stickstoff-Atmosphäre 20 g des in der französischen Patentschrift 1364 556 beschriebenen 3,5-Dioxo-17/i-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9-ens, fügt 0,005 g p-ToluolsuIfonsäure hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. gibt 16 cm³ Äthylorthoformiat hinzu, rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, vereint die Chlormethylen-Extraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, konzentriert sie unter vermindertem Druck unter Stickstoffatmosphäre zur Trockne und erhält 25,6 g rohes 3-Methyl-3 - älhoxy - 4 - oxa - 17/i - benzoyloxy - östra - 5(10) 9(ll)-dicn, das Äthylorthoformiat enthält. R_rWcrt = 0,72. Träger: Kicselgel GF254. Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1:1.

Beispiel 2

Herstellung des 3-Methyl-3-methoxy-4-oxa-17-oxoöstra-5(10),9(II)-diens

Zu 4 cm' Methanol gibt man unter einer Sliekstoffatmosphäre 4 g des in der französischen Patentschrift 1 305 992 beschriebenen 3,5.17-Trioxo-4.5-scco-östra-9-ens, anschließend 2,85 cm³ Melhylorthoformiat. rührt 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen C und +5 C, gibt 0.001 g p-Toluolsulfonsäure hinzu rührt 15 Stunden zwischen 0 und +5^rC, bringt die Temperatur des Mediums auf 20~C. rührt 2Slunden lang bei dieser Temperatur, bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8.0. gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und vollendet die Isolierung wie im vorstehenden Beispiel.

Man erhält auf diese Art das 3-Methyl-3-methoxy-4-oxa-17-oxo-östra-5( 10).9(l 1 )-dien.

Beispiel 3

Herstellung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17-o\oöstra-5(10).9(ll)-diens

Zu 30 cm³ Äthanol gibt man untei Stickstoffatmo-Sphäre 30 g des in der französischen Patentschrifl I 305 992 beschriebenen 3.5.l7-Trioxo-4.5-seco-östra-9-ens und anschließend 36 cm³ Äthylorthoformiat Man rührt 15 Minuten zwischen 0 und +5 C, gibl O,OO75g p-Toluolsulfonsäure hinzu, rührt 16 Stunder zwischen 0 und +5"C, bringt die Innentemperatur auf +20, +25 C und hält 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8.0, schüttet in Wasser, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, extrahiert mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Extraktionen, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser und trocknet sie. Zu dieser Methylenchloridlösung fügt man 30 g Magnesiumsilikat hinzu, rührt, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration, konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne unter Stickstoffatmosphäre. Man erhält so 35,4 g rohes 3-Methyl-3-äthoxy-4-ox ■ 17-oxo-östra-5(10),9(l l)-dien, das etwas Äthylorthoformiat enthält. R_f-Wert = 0,62, Träger: Aluminiumoxyd, Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1:1.

N. M. R. Spektrum

Methyl in 13-Stellung bei 54 hz
Methyl der Äthoxy-

gruppierung Triplei bei 60—67—73.5 hz

Methyl in 3-Stellung bei 86 hz
Methyl der Äthoxy-

eruppierung Quadruplet bei

203—210—217—226 hz

Beispiel 4

Herstellung des 3-MethyI-3-äthoxy-4-oxa-13,;-äthyl-" 17-oxo-gona-5( 10),9( 11 )-diens

Zu einer Mischung aus 11,6 cm³ Äthanol und 13,8 cm³ Äthylorthoformiat gibt man bei einer Temperatur zwischen 0 und +5^CC 11,6 g des 3.5,17-Trioxo-

13/7-älhyl-4.5-seco-gona-9-ens. rührt 15 Minuten, fügt 2,8 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu und rührt anschließend 15 Stunden zwischen 0 und + 5 C unlcr Stickstoffalmosphäre. Man bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 20''C. rührt 1 Stunde lang bei 20"C, bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0, gibt Wasser und Methyler» .hlorid hinzu, rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylcnchlorid-Extraktionen mit der organischen Haupi phase, wascht die erhaltene Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck iur Trockne ein.

Man erhält so 13,4 g 3-Methyl-3-ätho\y-4-oxa-13/-' - äthyl - 17 - oxo - gona - 5(1()),9( H)- dien. R,-Wert *- 0.77. Träger: Kicselgel GF 254, Eluierungsmittel: Iknzol/Äthylacetat 1:1.

IR-Spektrum

Anwesenheit des Ketons in 17-Stcllung.
Bande bei 1653 cm"¹ entsprechend

\ I

C = CO-

Anwesenheit von

- - c — o - c —

Das als Ausgangsmalerial in dem vorstehenden Deispicl verwendete 3.5.17-Trioxo-13/)'-äih ν 1-4.5-secofona-9-en wird folgendermaßen hergestellt:

Man stellt eine Chromschwefelsäurelösung her. indem man 27,5 g Chromsäure in einer Mischung von üO.5cm³ Wasser und 20,6 cm¹ wäßriger Schwcfelläurelösung (66 Be) löst. Andererseits löst man in 1060 cm¹ Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre 106 g rohes 3.5 - Dioxo - 13/i - äthyl - 17,·; - hydroxy-4.5-seco-gona-9-en. beschrieben in der belgischen Palentschrift 657 260 (öliges nach Absatz 4 der Stufe F räch saurer Hydrolyse vor der Chromatographie an Magnesiumsilikat erhaltenes Produkt), kühlt auf -10'C ab. fügt unter Rühren bei —IC C innerhalb etwa 15 Minuten die vorher hergestellte Chromichwefelsäurelösung hinzu, rührt I Stunde lang bei — 10 C. gibt zwischen 0 und + 5 C eine Mischung aus $3 cm³ wäßriger Natriumbisulfitlösung (35 Be) und Ι59αη^Λ Wasser hinzu, rührt 15 Minuten lang zwischen 0 und +5° C, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Wasser hinzu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. vereinigt die Extraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, anschließend mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser.

Man trocknet die organische Lösung, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 98 g des Rohproduktes.

Dieses Rohprodukt wird an Magnesiumsilikat chromatographiert. Beim Eluieren mit Methylenchlorid erhält man eine Fraktion, die nach Anteigen in einer Mischung von Äthyläther und Isopropylather, eine erste Fraktion von 27,5 g (F. = 85 bis 86 C) liefert. Man setzt die Elution mit Methylenchlorid mit 0.5% Methanol fort, fügt die erhaltene Lösung zu den ätherischen Mutterlaugen der Reinigung der ersten Fraktion hinzu, engt zur Trockne ein, chromatographicrt den erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikiit. wobei zuerst mit einer Mischung Benzol, Cydohcxan (1.2) zur Entfernung einer öligen Fraktion eluiert wird, ansehliefiend mit Methylenchlorid mit 1% Methanol, was eine zweite Fraktion liefert, die. gereinigt durch Anteigen in Äther, eine zweite Fraktion von 7,3 g (F. — 85 bis 86 C) liefert. Beim F'ortsetzen der Elution

ίο mit Methylenchlorid erhält man eine dritte Fraktion, die. nach Reinigung durch Kristallisation in Äther eine dritte Fraktion von 13,66 g (F. - 85 bis 86 C) liefert.

Auf diese Art erhält man insgesamt 48,46 g 3,5.17-Trioxo-LV-älhyM.S-seco-gmia-'J-en. I^-'· 85 bis 86 C. [■.,]■·: = +21 .1: I (<.· --- 1,1%. Methanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

/,„„, bei 248 bis 249 ma {, = 14 700).

Beispiel 5

Herstellung des l,3-Dimcthyl-3-ätho\\-4-o\a-17;i-acetoxy-östra-5( I0).9( I I )-die'ns

Arbeitet man wie im Beispiel I beschrieben, so erhält man ausgehend von dem in der kanadischen Patentschrift 949 038 beschriebenen l-Mcth\l-3.5-di-0x0-I7,i-acetoxy -4.5-seco-östra-9-en das 1.3-Dimethyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa - 17^' - acctoxv - östra-5(l0),9(ll)-dien.
B e i s ρ i e I 6

Herstellung des 3,6--i-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxa-17_/;-acetoxy-östra-5( 10),9( 11 )-dicns

Arbeitet man wie im Beispiel I beschrieben, se erhält man ausgehend von dem in Compte Rendut 1967(2), Serie C. S. 1396. beschriebenen 3.5-Dioxo-6ti - methyl - I l,~i - acetoxy - 4.5 - seco - östra -¹> - en da> 3.6-l-Dimethyl-3-ä!ho.xy-4-oxa- l7,;-aceto\v-öslra-5(10).9(ll)-dicn.
B e i s ρ i e 1 7

Herstellung des 3,7u-Dimethyl-3-äthoxy-4-o\a-17-oxo-östra-5( IO),9( 11 )-diens "

Arbeitet man wie im Beispie! 3 beschrieben, si

erhält man ausgehend von dem in der französi.schci

Patentschrift 1456 779 beschriebenen 3.5.17-Trioxo

7-i-methy|-4,5-seco-östra-9-en das 3.7.i- Dimethyl

3-älhoxy-4-oxa-l7-oxo-östra-5(IO).9(l M-dicn.

Beispiel 8

Herstellung des 2.3-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxai 7/i-benzoyloxyöstra-5< 10).9( 11 )-diens

Arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben, so erhäl man ausgehend von dem in der französischen Patent schrift 1 284 566 beschriebenen 2-Methyl-3.5-dio\o 1 Iff - benzoyloxy - 4,5 - seco - östra - 9 - en das 2.3 - Di methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa - 17rf - benzovlox ν - östra 5(10),9(ll)-dien. ' '

Beispiel 9

Herstellung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13/,"-propyl-17-oxo-gona-5( 1 ()).9( I} )-diens

Arbeitet man wie im Beispiel 4 beschrieben, so er hält man ausgehend von dem 3,5,17-Trioxo-13/>'-pro pyl-4,5-seco-gona-9-en das 3- Methyl-3-äthoxy 4-oxa-13p'-propyl-l7-o>.o-gona-5(IO).9(lf)-dien.

,V

IR-Spektrum

Anwesenheit des Ketons in 17-Stellung.
Bande bei 1653 cm ' entsprechend

C = C-O-

Anwcsenheit von

CO-C

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3.5,1 7-Trioxoü/i-propyl-4,5-seeo-gona-9-en wird nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ausgehend von dem in der belgischen Patentschrift 657 260 be- «chriebenen 3,5 - Dioxo - 1 .ty - propyl - 17// - hydroxy-4,5-sceo-gona-9-en, hergestellt.

Das 3.5,17-Trioxo- l3/i-propyl-4,5-scci>-ii<inii-9-cn •chmilzt bei 109 C, [«]£' = +31 ± 2 ic = 0.5%. Methanol).

Beispiele der Verwendung der Verbindungen der Formel I.

Beispiel IO

Herstellung des 3,5-Dioxo-l7/>'-benzoyloxy-4.5-seco-östra-9.l 1-diens

Stufe A

3,5-Dioxo-11 -brom-17<;-benzoyloxy-4.5-secoöstra-9-en

Unter inerter Atmosphäre löst man in 200 cm¹ Dimethylformamid 20 g rohes im Beispiel 1 beschriebenes 3- Methyl-3-äthoxy-4-oxa- 17,;-benzoyloxyüstra-f)(10),9(! I )-dien. dann 15.5 g wasserfreies Na-Iriumacetat. Man fügt im Verlauf etwa einer Stunde unter Rühren 60 cm³ einer Lösung von 10 Gewichtsprozent Brom in Dimethylformamid hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die erhaltene Suspension in eine Mischung Wasser Eis Methylenchlorid. Man rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab. extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylcnchloridextraktionen mit der organischen Haupt lösung, wäschl die erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, engt sie unter Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt zum erhaltenen Rückstand Isopropyläther hinzu, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 25,6 g rohes 3,5 - Dioxo - 11 - brom - 17/i - benzoyloxy - 4.5 - secoöstra-9-en. das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe B
3,5-Dio:iO-I7,->-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9.11-dien

Zu 300 cm' Dimethylformamid gibt man unter inerter Atmosphäre 20 g wasserfreies Lithiumbromid. 20 g Lithiumcarbonat, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 95 C und gibt 25,65 g rohes in 39 cm' Dimethylformamid suspendiertes 3.5-Dioxo-11 -brom- 17/i-bLnzoyloxy-4,5-seco-östra-9-en hinzu. Man rührt das Reaktionsmedium während 18 Stunden unter inerter Atmosphäre, bringt die Temperatur des Mediums auf 20X". gießt langsam in eine Mischung Wasser/Eis/Essigsäure, rührt 30 Minuten, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Melhylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, gibt langsam 40 g Magnesiumsilikat hinzu, rührt während 30 Minuten, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration und engt die Lösung in Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Zum erhaltenen Rückstand gibt man Äther hinzu, rührt, hält 15 Stunden zwischen 0 und +5 C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 3.98 g 3.5-Di-0x0 - 17/f benzoyloxy - 4.5 - scco - östra - 9.1 1 - dien. F. = 136 C. \n], = -33 ± 3 (c = 0.5%. Äthanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

/.„_lux290m:il· = 25 4(K)).

Bei der Vermischung mit dem nach dem Verfahren der französischen Patentschrift I 3SO 414 hergcstellten 3.5 - Dioxo - 17/i - benzoyloxy - 4,5 - seco - östra-9,11-dicn zeigt das Produkt keine Schmelzpunkterniedrigung.

Durch Cyclisierung in alkalischem Milieu nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1380 414 liefert das 3.5 - Dioxo - I7,i - benzoyloxs-4,5-seco-östra-9,11-dien das in der genannten Patentschrift beschriebene 3 - Oxo - 17₍; - benzoyloxyöstra-4.9.1 l-iricn. Diese Trien-Verbindung besitzt eine erhöhte anabolische und androgene Wirkung.

Beispiel 11

Herstellung des 3-Oxo-17</-äthinyl-l7..'-h\dro\\- östra-4.9-diens

Stufe A

3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-l7.(-äthinyl-17(;-hydroxy-östra-5( 10).9l 11 )-dien

in 142 cm³ einer Lösung von Natrium-tcrt.-amyial mit einem Gehalt von 4.59 g Natrium auf 100cm' leitet man 2 Stunden lang bei 20 C zur Bildung von Natriumacetylid Acetylen durch, gibt langsam eint Lösung von 30 g des im Beispie! 3 beschriebener rohen 3 - Methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa -17 - oxo - östra-5(10),9(ll)-diens in 68 cm³ Toluol hinzu, rührt 4 Stun den bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Ace tylen. bringt das Reaktionsmedium auf +10 C um gibt langsam unter Stickstoffatmosphäre eine Lösuni von 30 g Ammoniumchlorid in 120 cm³ Wasser hinzu Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, entfernt ir einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Drucl das Toluol, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylen chlorid. vereint die Methylenchloridextraktionen wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie ir Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck 7.111 Trockne ein und erhält 34.6 g rohes 3-Methyl-3-äth oxy-4-oxa-17r«-äthinyl-17/«'-hydroxy-östra-5(10) 9(1 l)-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwende wird. Rf-Wert - 0.62, Träger: Aluminiiimoxyd. Eluie rungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1 : '

Stufe B

3,5-Dioxo-l7ü-äthinyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en

In 120 cnr¹ Aceton mit 20 Volumprozent Wasser löst man unter Stickstoffatmosphäre 20 g rohes 3-Methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa - 1 Ta - äthinyl -17/i - hydroxyöstra-5(10),9(H)-dien, fügt 20 cm³ wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu, rührt 2'/₂ Stunden bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 8,0 bis 8,5, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, gibt langsam 20 g Magnesiumsilikat hinzu, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration und engt unter vermindertem Druck und in einer Stickstoffatmosphäre die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird zu Äther hinzugegeben, man hält während 15 Minuten am Rückfluß, kühlt zwischen 0 und +5⁰C ab, saugt ab, trocknet und erhall 5,88g 3.5-Dioxo-17«i-äthinyl- n/i-hydroxy-^D-scco-östra-9-en. F. = 124' C. [.<],. = -73" ± 2.5 (<· = 0,6%, Methanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

/„,„ 248 bis 249 m.x (> = 15 000).

Vermischt mit dem nach dem in der französischen Patentschrift I 497 593 beschriebenen Verfahren erhaltenen 3,5 - Dioxo - \l(i - äthinyl - 17/i - hydroxy-4,5-seco-östra-9-en ergibt dieses Produkt keine Schmelzpunkterniedrigung.

35

Stufe C

3-Oxo-l 7ii-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4.9-dien

Zu 2,2 cm³ Benzol gibt man unter inerter Atmo-Sphäre 0,600 g 3,5-Dioxo-17<i-äthinyl-l7/V-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en. fügt dann bei Temperaturen, die zwischen O und +3⁰C liegen, im Verlauf von 20 Minuten 1,4 cm³ einer Lösung von Natrium-tert.-amylat in Toluol, mit einem Gehalt von 2,45 g Natrium auf cm³, hinzu. Man rührt während 2 Stunden, wobei die Temperatur im vorgenannten Bereich gehalten wird, fügt 1 cm³ Benzol und dann eine Mischung »on 0,3 cm³ tert.Butylalkohol und von 0,5 cm³ Benzol hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf 20' C ansteigen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe einer benzoli-Schen Lösung von Essigsäure auf pH 7 ein. Man rührt Minuten, gibt Wasser hinzu und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Produktes, F. = 178° C.

Dieses Produkt wird durch Kristallisation in Äthylacetat gereinigt, und man erhält 416 mg des 3-Oxona-äthinyl-n/S-hydroxy-östra^-diens, F.= 183°C, ta] ο = -355° (c = 0,2%, Methanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

;._m„bei215n^(_f = 5850).

Infl. 235 bis 236 ΐτίμ (f = 4590).

Infl. 247 πΐμ(Γ = 3550).

W be' ^{304 m}^ (^f = ^{20 000}J-

Diese Herstellung des 3-Oxo-l 7₍<-äihinyl-l7,;-h\ droxy-östra-4,9-diens wird in der französischen Palcn'l schrift I 497 593 beschrieben.

Ausgehend von dem so hergestellten 3-Oxo l7«-äthinyl-l7//-hydroxy-östra-4,9-dien erhält mai durch Anwendung des in der französischen Patent schrift 1 380 415 beschriebenen Verfahrens da* 3-Oxo I la - äthinyl - 17/i - hydroxy - östra - 5( 10) - cn. das eil sehr bekanntes Progestativ ist.

Beispiel 12

Herstellung des 3-Oxo-13//-äthyl-l7.,-älhin\l-17/i-hydroxy-gona-4,9-dicns

Stufe A

3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13/i-äthyl-17.,-ätliiiivl-17/Miydroxy-gona-5( 10).9( 11 )-dicn

In 61 cm·' einer Toluollösung von Natriuni-lcrt.-amylat^mit einem Gehalt von 2.7 g Natrium aiii 100cm läßt man 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Acetylen durchströmen, um Natriumacetylid zu bilden. Man gibt langsam eine Lösung von 4 g des nach dem Beispiel 4 hergestellten 3-Methyl-3-äthoxy-4-o.\a-13/y-athyl-l7-oxo-gona-5(IO).9(l])-diens zu Scm¹ Toluol, rührt unter Durchleiten von Acetylen 6 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf+10" C, gibt langsanuihnc + 15 'C zu überschreiten eine Lösung von 4 s. Ainmoniumchlorid in 16 cm³ Wasser hinzu, rührt 30^Miniitcn lang unter Stickstoffatmosphäre. entfernt das Toluol in Stickstoffatmosphäre durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die wäßrice Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle. engt sie unter verhindertem Druck in Stickstoffatmosphäre zur Trockne ein und erhält 4"¹It; rohes 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-LV-äthyl-i7„-;iihinyl-17/i-hydroxy-gona-5(10),9(ll)-dien. das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird. R_rWe<-t = 0 S Träger: Kieselgel GF 254, Eluierungsmittel: benzol Äthvl acetat 1:1.

Stufe B

3,5-Dioxo-13/i-äthyI-l 7«-äthinyl-17/;-hydroxy-

4.5-seco-gona-9-en

In 3,6 cm³ Aceton mit 20 Volumprozent Wasser ,^os' "!^{an unter} Stickstoffatmosphäre 0.6 g rohes i-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13/?-äthyl-17„-^täthinyl-1 Iß- hydroxy - gona - 5(10),9(l I)- dien, fügt 0,6cm³ jn-waßnge Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu, rührt 4 Munden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung langsam in Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische U>sung mit Wasser, anschließend mit einer wäßrieen Natriumbicarbonatlösungund schließlich mit Wasser-Man trocknet die Lösung, gibt langsam 1,2 g Magnesiumsilikat hinzu, rührt, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration und engt die Lösung in StickstorT-atmosphare unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird zu Äthyläther hinzugegeben, man kühlt auf 0, +5°C, saugt den gebildeten Niederiiflif ' ^{trocknet ihn und} erhält 0,12g 3,5-Dioxoli^-athyl-na-äthinyl-n^-hydroxy-^-seco-eona-9-enF= nShKiwr ^J

IS

Eine Probe dieses Produktes wird in Äihyläther kristallisiert, F. - i29 bis 130'¹C, [„]„ = -95 ± τ- \c = 1 %, Methanol).

Analyse: C₂₁H₂₈O₁ (MG. 328,43).

Berechnet ... C 76,79, H 8,59%; gefunden .... C 77,1, H 8,9%.

UV-Spektrum (Äthanol): /„„bei 249mn(r = 14900).

Stufe C

3-Oxo-l 3//-äthyI-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-Bona-4,9-dien

Geht man von 3,5-Dioxo-13,f-äthy!-l7„-äthinyll7,-i-hydroxy-4.5-seco-gona-9-en aus und arbeitet nach dem in der französischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahren, d. h. unter Anwendung einer Arbeitsweise, die der Stufe C des Beispiels 11 anJou ist so erhält man das 3-Oxo-13/;-äthyl-17,i-äthinyf-17.; - hydroxy - no na - 4,9 - dien. F = 130 C [„1 = -'-368' r 4" U- = 0.5%. Methanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

/.,„„, bei 301S m;i (, =20 700).

In'fl. bei 235m';tl· = 4850).

Aus dem so hergestellten 3-Oxo-13₍;-äthyl-I7.i-äthin\l-17,;-hydroxy-gona-4.9-dien erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift I 3S0 415 beschriebenen Verfahrens das 3-Oxo-13;(-äthyl-17-i-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-5| 10)-cn. das ein sehr aktives progestomimetisches Mittel ist.

B c i s ρ i e I 13

Herstellung des 3.l7-Dioxo-13,;-äthvl-uona-4.9.11-triens

Stufe A
3.5.17-Trio\o-13/i-älhyl-4.5-seco-gona-9.1 I -dien

In einer Mischung aus 38 cm' Dimethylformamid und 0.8 cm¹ Wasser löst man unter inerter Atmosphäre 13.4 g des im Beispiel 4 beschriebenen 3-Mcthyl-3-äthoxy-4-oxa-l.y-äthyl-17-oxo-gona-5(10).9(li )-dicns. gibt dann zwischen 0 und +5 C bis ein leichter Überschuß an Brom vorhanden ist. der durch K.l Stärke-Papier nachweisbar ist. N-Bromsuccinimid ium 5.4 g) hinzu. Man rühr! noch während 15 Minuten <o /wischen 0 und 4-5 C: das erhaltene 3,5.17-Trioxo-11-brom-l3/i-älhyl-4.5-seco-gona-9-cn wird nicht aus dem Reaktionsmedium isoliert. Man gibt 6.33 g Lithiumcarbonat und 3.16 g Lithiumbromid hinzu, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums innerhalb von etwa 30 Minuten auf 95 C und rührt anschließend in inerter Atmosphäre 3 Stunden lang bei 95 C. Die Reaktionsmischung wird auf 20⁰C abgekühlt, und man gießt langsam in eine Mischung Wasser/Eis/Essigsäure. Der gebildete Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert; man vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser und trocknet sie. Zu der erhaltenen Lösung gibt man langsam unter Rühren 25 g Magnesiumsilikat, rührt 15 Minuten, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration und engt die Lösung in Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird

zu Äthyläther hinzugegeben; man hält am Rückfluß, kühlt dann zwischen 0 wnd + 5^rj ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab u:nd erhält 6,95 g 3,5,17-Trioxo-13/)-äihyl-4,5-seco-gona-9,ll-dien, F, = 128⁰C.

Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Methanol gereinigt, F. = 129 bis 130°C W₀ = -64° ± 1,5° (£· = 1%, Methanol).

Analyse: C₁₉H₂₄O₃ (MG. 300,38).

Berechnet ... C 75,96, H 8,05%; gefunden .... C 75,8, H 8,1%.

UV-Spektrum (Äthanol): /.„„ bei 290 mn (,=23 800).

Stufe B
3,17-Dioxo-13/(-äthyl-gona-4,9,11 -trien

Zu 8 cm³ einer Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol mit 5 g Kaliumhydroxyd auf 100 cm³, die vorher durch Durchleiten inerten Gases von Sauerstoff befreit wurde, gibt man in inerter Atmosphäre

I g 3,5,17-Trioxo-13/i-äthyl-4,5-seco-gona-9,ll-dien, rührt während I¹Z₂ Stunden bei 25 bis 30^cC, neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung Wasser/Eis, saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn, trocknet ihn "und erhält 0,89 g 3ri7-Dioxo-13/f-äthyl-gona-4.9.11-trien. F. = 140 C, [.<], = +20O⁷ ± 3.5 U- = 0,5%. Chloroform).

Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Äthanol gereinigt, F. = 145 C. [u] = +202 (c = 0.54%. Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):
/„,„, bei 339 mn (f = 29 550).

Dieses Produkt ist mit dem nach der belgischen Patentschrift 674 178 erhaltenen identisch.

Ausgehend von dem so hergestellten 3,17-Dioxo-13/(-äthyl-gona-4,9,15-trien erhält man durch Anwendung des in der belgischen Patentschrift 679 368 beschriebenen Verfahrens das 3 - Oxo - 13/f - äthyl-17,i-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-4,9.11-trien. das ein starkes progestomimetisches Agens ist.

Beispiel 14

Herstellung des 3,17-Dioxo-13/i-propyl-gona-4.9,11-triens

Arbeitet man wie im Beispiel 13, Stufe A. beschrieben, so erhält man ausgehend von dem im Beispiel 9 beschriebenen 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa- 13/i-propyl - 17-oxo-gona- 5(10),9(! 1)-dien durch selektive Bromierung in 11-Stellung das 3,5,17 - Trioxo-

I1 · brom - 13/j - propyl - 4,5 - seco - gona - 9 - en, anschließend durch Bromwasserstoffabspaltung mit einem basischen Agens das S^.n-Trioxo-n/J-propyl-4,5-seco-gona-9,l 1-dien, F. = 89°C, O]" = -59,5° ± 1,5° (c = 0,95%, Methanol).

Arbeitet man anschließend nach dem im Beispiel 13, Stufe B, beschriebenen Verfahren, so erhält man ausgehend von dem S^n-Trioxo-lS/f-propyMjS-secogona-9,ll-dieri das 3,17-Dioxo-13^-propyl-gona-4,9, 11-trien, F. = 125⁰C, OP°° = +250° ± 3° (c = 1%, Methanol).

Dieses Produkt ist mit dem in der belgischen Patentschrift 664 389 beschriebenen identisch.

Claims

Patentansprüche:
I. 4-Oxa-steroide der allgemeinen Formel I

(I)

IO

R¹O

in der R einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R¹ einen Niedrigalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. R". R¹". R^lv und R^v einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom und Y eine der Gruppierungen = O,

20 O-niedrigacyl OH

niedriuer

gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff bedeuten.
2. Das 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-l7_/;-hcnzoyloxy-östra-5( 10),9| 11 )-dien.
3. Das 3-Methyl-3-methoxy-4-oxa- 17-uxoösira-5(10),9(ll)-dien.
4. Das 3 - Methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa - 17 - oxoöstra-5(!0),9(ll)-dien.
5. Das S-Methyl-S-äthoxy^-oxa-13/i-äthyl-17-oxo-gona-5( 10),9( 11 )-dien.
6. Das 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17«-üthinyl-17/i-hydroxy-östra-5( I0),9( 11 )-dien.
7. Das 3-Methy!-3-äthoxy-4-oxa-13f)'-äthyll7u-äthinyl-17/J-hydroxy-gona-5(10)_t9(Il)-dien.
8. Verfahren zur Herstellung der 4-Oxa-steroidverbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S.S-DioxoAS-secol⁹-steroid der allgemeinen Forme! II