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DE1667872A1 - Alkoxybenzamid enthaltende Analgetica - Google Patents

Alkoxybenzamid enthaltende Analgetica

Info

Publication number
DE1667872A1
DE1667872A1 DE19681667872 DE1667872A DE1667872A1 DE 1667872 A1 DE1667872 A1 DE 1667872A1 DE 19681667872 DE19681667872 DE 19681667872 DE 1667872 A DE1667872 A DE 1667872A DE 1667872 A1 DE1667872 A1 DE 1667872A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
drug
alkoxybenzamide
aerosol
analgesic
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681667872
Other languages
English (en)
Inventor
Salva Salvatore Joseph De
Costello Christopher Hollet
Ryan John Phillip
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Colgate Palmolive Co
Original Assignee
Colgate Palmolive Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Colgate Palmolive Co filed Critical Colgate Palmolive Co
Publication of DE1667872A1 publication Critical patent/DE1667872A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

XML« Erfindung betrifft schmerzlindernde MIttel und Insbesonde·» r· Alkoxybenzaraid enthaltende Analgetica,- welche1 durch eine Schleimhaut unter Umgehung der Leber in das Blutkreislauf system
• ·
eingeführt werden können.
Analgetioa werden im allgemeinen oral genommen und über das Magen-Darm-System in den Blutkreislauf eingebracht. Mach Drill'a Pharmacology in Medicine» j5. Ausgabe« McGraw-Hill, New York (Herausgeber J.S. DiPalrna), Seite 297 bis 298, werden Salicylate und deren Derivate dabei Jedoch in der Leber chemisch verändert« Durch diese chemische Veränderung des AlkoxybenzamldmolekUls wird die Wirksamkeit des Medikaments vermindert. Auf der anderen Seite sind Alkoxybenzamide in Injektionslösungen wie beispielsweise Kochsalz- und Glucoeelösungen schwer löslich» so daß sie, aufler in die Form einer verdünnten Suspension* nicht in eine injizierbare Form mit sicherer und verläßlicher Wirkung im menschlichen Körper gebracht werden können. Nah hat daher bisher kaum Versuche unternommen,, parenteral anwendbare Analgetioa auf Basis von Alkoxybenzamlden
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16S7B72
- 2 Ml· beispielsweise Ortholthoxybenzaraid herzustellen.
B* wurde nun gefunden» daß man Alkoxybenzamlde auoh durch eine gut durchblutete Schleimhaut auf eine der parenteral» Verabreichung ähnliche Weise in das Kreislaufsystem einbringen kann. Hierzu werden mit der vorliegenden Erfindung Analgetica mit einem Oehalt an Alkoxybenzamld mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen iia Alkylrest vorgeschlagen« welche neben dem AIkoxybenzanid nlohttoxisohe« zu» Einführen des Analgetlcums in das Blutkreislaufeyetem durch eine Schieinhaut unter Umgehung der Leber geeignete Träger enthalten.
In einer von P. Duoco, 8. deVercelli und R. Strobbla in Gazette Hedica Italiana, 114, No. 5 (1955)· Seite 93 bis 99 veröffentlichten Arbelt mit den Titel "Investigation of o-Ethoxybenzamid (Ethoaalioyl), a New Salicyl Derivative" wurde berichtet, daß zur Befreiung von Schmerzen« die durch akuten Qelenkreumatisnu·, Arthritis und dergleichen bedingt sind» bei oraler Einnahme eine o-Xthoxybenzavid-Dosls von 1-4 g erforderlich ist. Wenn man dagegen die erfindungegemäSen Analgetics mit einer Schleimhaut In Kontakt bringt« beispielsweise mit der Mundhöhle in Form von Subllngualtabletten, liegt die anaige ti sch wirkende Dosis zwischen 50 und 200 mg« d.h. 0,71 und höchstens k mg im kg. Die Wirkung des o-Xthoxybenzamids
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wird also verswansigfacht. Weiterhin wurde durch Toxititäteversuche «it aublingualer Verabreichung, welche sich über 3 Monate erstreckten, festgestellt» daß bei der Aufnahme von Alkoxybenwlden Ober die Mundschleimhaut die Qefahr einer überdosierung ausgeschlossen wird.
AlkoxybensaHide entsprechen bekanntlich der allgemeinen For-■el
^ COHH2
•OR
wobei R in den erfindungsgeoäe verwendeten Verbindungen eine Alkylgruppe Mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Das heute an leichtesten erhältliche Alkoxybensamld ist Ortho· XthoxybenzamLd der Formel
CONH2
so daß es für die vorliegende Beschreibung als Vertreter der Alkoxybensanlde der obigen allgemeinen Formel auegewählt wurde.
Die erflndungagemäßen Analgetloa auf Basis von Alkoacybenzamiden weisenslne Reihe von Vorzügen gegenüber den bisher bekannten
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- 4 Alkoxybenzamid enthaltenden Analgetica auf:
1) Die Wirkung dee Medikaments eetzt bei minimaler Dosis schnell ein.
2) Die Nebenwirkungen werden vermindert.
?) DIt Wirkung des Medikaments 1st stärker, da es nicht vor Erreichen der schmerzenden Stellen durch die Leber chemisch verändert wird.
h) Die erforderliche Dosis 1st geringer, da die Aufnahme Über die Schleimhaut schnell und vollständig erfolgt, im Gegensatz zur Aufnahme über das Magen~Darm~System, über welohes nut? etwa 5Q$ des Medikamente innerhalb von 6 Stunden aufgenommen werden (vgl. C. Davidson, J. Wangler und P.K. Smith, J. Pharm. Exp. Therap·, 1J6, Seite 226-221, I962).
5) Das Medikament kann jederzeit ohne irgendwelche Hilfsmittel wie beispielsweise Wasser genommen werden.
6} Die analgetlsohe Wirkung ist wesentlich größer als die von ßalioylaten und phenaoitin-Shnllchen Medikamenten und hat keine Reizwirkungen auf Magen und Darm.
7) Die experimentell ermittelte Wirkung des Medikaments ist vergleichbar mit der Wirkung bestimmter Narkotika, z.B. Codein, jedoch 1st es kein Narkotikum und besitzt daher nicht die toxischen Nebenwirkungen der Narkotika.
8) Durch die Aufnahme Über eine Schleimhaut 1st das Medikament besonders gut zur Schmerzlinderung und insbesondere zur Linde·
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rung von Oelenkmuakelschaersen geeignet· 9) Dae Medikament kann Patienten verabreicht werden« welohe sonst keine Analgetic« nehmen können·
Die am leichtesten sugängllchen gut durchbluteten 8ohleinhäute sind die der Mundhöhle oder Beokentasohen» der Lungen» des Mastdarmes und der Scheide. Bei Verwendung der erfindungsgemäfien Mittel wird das Benssamid also unter Umgehung des oberen Verdauungssystems oder intravenöser und sonstiger parenteraler Einführwege direkt in die arterielle Blutbahn eingebracht. Bin weiterer Vorteil der erflndungsgemäeen Mittel liegt darin» dad das Medikament nioht die Leber passieren muß, um an die schmersende Stelle des Körpers au gelangen. In der Leber erfolgt ein schneller Abbau des Medikaments« d.h* eine Verminderung der war Verfügung stehenden wirksamen Moleküle. Dadurch« daß die erflndungsgemäten Mittel Über eine an den Blutkreislauf grenatnde Schleimhaut angewendet werden können» wird einegrößere Aufnahme unxeratörter MoIeWUe des Medikaments in die arteriellen Blutgefäße gewährleistet und damit eine größere Menge unserstörter Moleküle des Medikaments zur Schmerebetäubung an die sohmerzenden Stellen des Zentralnervensystems gebraoht.
Die erfindungsgemäSen Analgetioa« welohe über eine 8ohleimhaut wie die der Lungen in den Blutkreislauf eingebracht werden sollen» bestehen entweder aus einer mit einem Vernebelungsgerät
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versprUhbaren Lösung oder einer Aeroeolmlechung des Alkoxybensftaid*· Die Analgetlca, welche über die Mundschleimhaut in den Blutkreislauf eingebracht werden sollen« bestehen aus Sublingualtabletten oder Pastillen. Die Analgetlca, welche über die Mastdarm- oder Scheldensohleinhaut in den Blutkreislauf eingebracht werden sollen» bestehen aus Suppositorien oder Tabletten· Nachstehend sind einige Beispiele für Zusammensetzungen der oben genannten drei Typen der erfindungsgemäßen Mittel gegebens
Beispiel 1 Treibnittelhaltleee Aerosol Oew.ff
2.0
o-Xthoxybenzamid 18,0
Äthanol, absolut 68,0
Dionlormonofluormethan . 12.0
Dloblordifluornethan
100,0
Beispiel 2 Aerosollösung für Vernebelungsgeräte
Oew.g
o-Xthoxybensamid 0,3
Xthanol, absolut 10,5
Propylenglykol 31,4 entionisiertes Wasser
100,0
10 9 8 2 9/1713
Beispiel 3 Subllnmal tabletten
o-Xthoxybensandd 71,7
Kikroetttrke (aodlfixierte WelsenstHrke) 8,0
Harnstoff 5,0
MagnesluMstearat 0,5 Natriuaoyolamat 8,0 Natriuasaocharin 0,8 Of^ohaaoksstoffe 6,0
100,0
Beispiel 4 Suppositorium o-ÄthoxybenzEnjid Suspension o-Xthoxybenzamld Qew.g
Polyäthylenelykol 1000 Sorbltldsung (USP) 12,0
Polyäthylenglykol 4000 84,0
4.0
Beispiel 5 100,0
*.*
10,0
100,0 Beispiel 6
o-Xthoxybenzamid 100,0
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Beispiel 7
Lotion
o-Xthoxybenzamid Xthanol, absolut entlonleiertes Wasser Mineralöl
Qlykolnonostearat 165
Beispiel 8
Creme o-Xthoxybenzamid 7,0
Xthanol, absolut 10,0
entionisiertes Wasser 13*0
PolyMthylenglykol 1000 20,0
Polyithylenglykol 4000 50.0
100,0
la folgenden werden die erfindungsgemäfien Analgetic·, insbesondere die Aerosolprodukte und Subllngualtabletten, und ihre in verschiedenen Testen ermittelten Wirkungen näher beschrieben.
I. Aerosolprodukte
Bei Tierversuchen mit erfindungegemKfien Aeroeolprodukten wurde gefunden, daß auf diesem Wege verabreichtes o-Äthoxybenremid
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stärker schmersstlllend wirkt ale bei oraler Verabreichung und Mindestens ebenso stark wie bei parenteraler Verabreichung. Zur Bestinming der maximal möglichen o-Xthoxybenzaisld-Dosls bei Verabreichung durch Aerosolinhalation wurde ein Versuchstier In einer geschlossenen Kammer mit dem Aerosol behandelt und die mögliche Maximaldosis nach der folgenden Gleichung berechnet»
η - Av. T . C . V . Kg DAeI Rv
DAeI * Aerosolinhalationedosis in rag/kg Av * Slnatmungsvolumen in ml/min, bei Mäusen
20 ml/rain
T » Behandlungsdauer
C ■» Konzentration des in die Kammer gesprühten Medikamente
V » Menge des in die Kammer gesprühten Medikaments Kg * Körpergewicht in kg Kv «· Volumen der Behandlungskanmer
Bei den drei Wegen der Medikamentverabreichung waren die folgenden Dosen in lOjfiger Lösung in Propylenglykol erforderlich« um 50$ der einem Fhenylohinon-KrUmmungstest ausgesetzten Mäuse zu schüttent
1) Durch Phenylohinongabe erzeugter KrUmmungsreflex; die
Methode sur Durchführung dieses Testes 1st im einzelnen von S. Sitgmund et al in Proo. Soo. Bxp. Biol. Med. <&, 729 (I957) beschrieben.
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oral über das Verdauung·*· 6,2 system
intra-peritoneal 3,2
Aerosol (Kammermethode, maximal
möglioh· Dosis) * 4,2
Bei der Herstellung eines Aerosolproduktes sum Inhalieren von B| o-Xthoxybensanid besteht die Schwierigkeit in der Wahl eines geeigneten Lösungsmittels für das Medikament. In den drei folgenden Lösungsmitteln 1st o-Xthoxybenzamld beispielsweise wie folgt löslicht
Lösungsmittel Maximalkonzentration kaltes Wasser 0,05 %
warmes Wasser (ca. >1°C) 0,10 %
Äthanol (warn) 5*00 % Propylenglykol (warm) 2,00 %
Hiervon 1st warmer Äthylalkohol also das beste Lösungsmittel. Auf der anderen Seite hat eine mehr als 18 0ew.£ Äthanol enthaltende Mischung Jedooh eine unangenehme Wirkung auf Mund und Atmungswege, welche das Aufnahmevermögen durch Inhalation mehr als aufheben kann. Neben einem guten Löβevermögen für das o-Xthoxybenzamid raufl das Lösungsmittel auch noch die folgenden Eigenschaften aufweisen: 1) es muß ein Lösungsmittel für Lipoide und nichtpolare Stoffe sein, 2) es darf nicht giftig sein, 3) ea mufi gut vertrSglloh mit dem Organismus sein.
1) Ea wird natUrIioh nicht*, die gesamte Menge des in die Behandlungskaoner gesprühten Medikaments vom Versuohstier inhaliert. Der angegebene Wert ist jedoch auf die in die Kammer gesprühte Gesamtmenge bezogen.
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Aerosollosungen sun Versprühen nit Vernebelungsgerttten .
Zn der folgenden Tabelle 1 werden die bei Tierversuchen mit vernebelten Aerosolprodukten im Phenylchinon-Krtünmungeteßt ermittelten Ergebnisse «riedergegeben. Jeder Test wurde mit 8 Versuchstieren durchgeführt; die Phenylchlnongabe betrug jeweils 0,25 ml einer 0,0l4£igen Lösung
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Tabelle 1 Fhenylchinon-Krtftnniupgnreriextegt
Test Kr.
Zelt nach Phenyl· chinongabe
min o-Äthoxybenzamidgabe
rag/kg Körpergewicht
Krümmung Streckung Zahl der Vereuchatlere
10
mg als O,$£ige Lsg.
8
2
8 8
10 30 mg als
Lsg,
10 30 40-60 ag ale O,Q£ige Lsg.
8
8
2
8 8 2
10 30 40-60 mg als 0,4£ige Lag.
8
8
3
8 8 3
10 30 ag ale 0,04£ige Leg.
8
8
5
8 8
10 4O?°6O ag als 0#04jdge Leg.
8
6
8 6
In der folgenden Tabelle 2 werden öle Ergebnisse eines Hitzeraflextestes alt Mäusen wiedergegeben* welche alt eine» er findungsgeoSäen Analgetlcum in Form eines vernebelten Aerosols behandelt worden waren. Bei diesem Hitzereflextest berühren die Versuchstiere beim Fluchtversuch eine schmerzverursaohende Hltaequelle (Heizplatte). Der Test wurde von Woolf β und MacDonald entwickelt und 1st in einer Arbeit in J. Pharmacol. Exp· Therap. 80, 300 (1944) mit dem Titel "The Evaluation of the Analgesic Action of Pethldine Hydrochloride (Demerol)" beschrieben. 7Ur die Versuche wurden 4 im Handel erhältliche o-XthoxybenzamidrProdukte verwendet, welche in 0,4 bzw. 0,8#iger Lösung mit einem Vernebelungsgerät zu einem Aerosol versprüht wurden, dem die Testmäuee 5 Minuten lang ausgesetzt wurden«
Tabelle 2
Test o-Äthoxybenzattidgabe;> Durchschnl tt 11 ehe Reflexzelt in B C D
Nr. rag/kg Körpergewicht see für 10 Versuchstiere 4,1 3,9 3,6
als 0,8£lge Lösung Vergleich o-Äthoxybenzamid-Pro
dukfc		 4*2 3,5 3,6
UUlWl*
A		 4,1 3,9 3,6
1 20 2,4 3,7 4,2 3,5 3.6
2 10 2,5 3,6 3,6 3,6 3,6
3 20 2,4 3,7 3,6 3,7 3,5
4 10 2,5 3,6
5 2 2,8 3,3
6 1 2,6 3,6
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In der folgenden Tabelle 5 werden die Ergebnisse wiedergegeben« welche in einen Spontanbewegungsteat nach Verabreichung von o-Xthoxybenzamid durch Vernebelung eines erfindungsgemiißen AerosolprodulcteB und nach intraperitonealer Verabreichung von o-Äthoxybenzaraid erhalten wurden. Der Spontanbewegungstest wurde alt einem Aktivitäta-Registriergerät nach Woodward durch* geführt, welches aus drei runden Einheiten von Jeweils etwa JQ on Durohmesser und einem runden Gehäuse von etwa 14 ca Durohnesser mit einer Photozelle und 6 öffnungen bestand. Zur Bestimmung der Spontanbewegungsaktlvltät wurden in jede Einheit > letuse gesetzt und registriert« wie häufig der Lichtstrahl aus Jeder öffnung innerhalb von 15 Minuten unterbrochen wurde« wobei diese Messung einmal 15 Minuten nach der Verabreichung der Droge und einmal OO Minuten danach begonnen wurde.
109829/ 17t 3
Tabelle 3 XKfIg Xr. o-Xthoxybenzanldgabe
Registriert« Bewegungen
σ
co
co
1 2 3
1 2 3
1 2
1 2
■g/kg Körpergewicht
Vergleich
20 mg lntraperitoneal
20 ag * n
Vergleich
10 ng Intraperltoneal
10 " ·
Vergleich
1 mg intraperltoneal
Vergleich
1 ag als Aerosol
Vergleich
20 ag «1« Aerosol
20 ng " ·
Vergleich
10 ag sls Aerosol 0,401s
10 ag " ■ · «in nach Verabreichung
wehrend
mn
looo
562
555
1038
130Oi
1526*
17*5
1301.
1872*
I326.
1502*
Durchschnitt
185
128
346
509
582
9
624
442
469
501
min nach Ver» abreichung
wKhrend 15 min
838 156 438
1675 1523 1410
903 1296 1674
1239 1536 1356
1245 1449 I829
1407 1532 1328
Durch-Bchnitt
279
558 441 470
588 413 452
469!
*) Xs ist bekannt, dal bestlaate Beruhigungsaittel für das Zentralnervensystem, beispielsweise
L, bei geringer Dosierung nicht beruhigend sondern erregend wirken. Die bei der
Ib Aeroeolfora beobachtete Erregung entspricht dieser bei niedrigen Phenobarbi. olosen beobachteten Krregung, da das MIttel in der Befcaadlungskaaaer nicht vollkoaaan aufwird.
Zn der folgenden Tabelle 4 Bind die Ergebnisse 2usamntengestellt, «reiche in einem Hautzuckungsreflex-Test nach Behandlung mit o-Xthoaqrbensamld durch Vernebelung elnea erflndungsgeeHSen Aerosolproduktes erhalten wurden. Der Hautsuokungereflex wurde bei Ratten gemessen, und der Test beruht darauf« daB da· auf einen elektrischen Reiz hin beobachtete Zucken der Haut ein Maß für die Sensibilitätssehwelle des Tieres
^ ist. Der Reis wird durch etwa 1 en von der RÜokenhaut des
Versuchstieres entfernte bipolare Platinelektroden ausgeübt. Als Stromquelle wurde ein Reohteokwellen-Stimulator nach Thomas verwendet» welcher einen Gleiohstroinrachteckwelleniapuls von 120 Hs alt einer Impulsverzögerung von 0,? nseo liefert. Die Versuchstiere wurden am Rücken und an den Selten mit einer elettrlschen Sohermasohlne sauber rasiert; mit Stempelfarbe wurden vier konzentrische Stellen, d.h. swel zu jeder Seite von der Mittellinie; von jeweils etwa 1 cm Durohmesser markiert. Die Reaktionszelt des Versuchstieres wurde mit einer Stoppuhr ge-
w messen. Zur Verabreichung des o-Xthoxybenzamlds wurde über
den Kopf der Ratte eine Maske gestülpt und aus einem Vernebelungsgerät das Analgeticum in die Maske geleitet, welches die Ratte ^ Minuten lang inhalieren mußte. Die In der Tabelle angegebenen Dosen sind nur Näherungswerte.
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- i
Sg I
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4ί
O«fv000O OOOOOCOO VOMJtMOO OJ OO VO CO* CU*** CU MMCU CU CU ^T^?i-*rtH OHHHO OOOOO OOOOO OOVO-afCOOO OVOMVOM OO OvO CVl CO CVI CO CO OO VO M M M* M HMMMh «ηηΜηη OhhhQ OOOOO OOOOO OCO-ct-OO OCOCOOO* VO** MVO *νοοθνθ* Μ*·** Μ
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109829/1713
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cu«-*K\cu ri*it-T»H o^t-To owoo oooo
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Jo
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109829/1713
TrelbsAttelhaltlae Aeroaolprodukte
Die·· Aerosolprodukte werden in Vergleich zu den vorstehend b·- eohrlebenen,sat Vernebelungsgerltten vernebelten Aerosolltteungen ■1t höhere« Druck versprüht. 81« enthalten neben den Alkoxybenz-•Jdd ein Treibmittel bzw. Trelbalttelgemleoh und ein Lösungs-■ittel bs*. Lösungemlttelgefflieoh, welche ineinander löelioh •ein BlQBMn. Di· Treibeittel dürfen nicht giftig sein und nüssen so schnell verdampfen, daß ein relativ trockener Sprlthnebel erhalten wird* d.h. dal nur trockenes Material« welches In wesentlichen nur aus den Alkoxybenzamld besteht., die Sohleluft&ute von Hund« Luftröhre, Bronchien und Lungen erreicht.
Als Treibeittel werden vorzugsweise verflüssigte normalerweise gasfumlc· nledrignolekulare halogenlerte Kohlenwasserstoffe wie halogenl«rt«s Xthan* Methan und/oder Mischungen derselben verwendet. Als besonders geeignet haben sich die als "Preone1* und "Qenetrone" bekannten halogenlerten Kohlenwasserstoffe erwiesen« beispielsweise Di chlordl fluorine than (Freon 12)« DichlortetrafluorKthan (Freon 14)« Trlchlornonofluoiinethan (Freon 11)« Trif luorlthylchlorid und Mono chlordi fluorine than (Freon 22). Im allcecttlnen können alle Fluorkohlenwaeserstoff-TrelbBlttel oder Nlsobungsn von Fluorkohlenwasserstoff-Trelbmltteln oder verdiohtet· Oa·· wie beispielsweise Stickoxidul, Kohlendloxyd und dergleichen verwendet werden« welche nit einem geeigneten LOsungsmittel-
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systea verträglich sind und für Nahrungsmittel und/oder Pharnaseutika zugelassen sind. Abgesehen davon, daß das Treibmittel-Lttsungeplttel-Systesi naoh den oben beschriebenen Eigencchaften aussuwlhlen 1st, aufi es auoh auf die Art des AerosolbehKlters und den gewünschten Dampfdruck abgestlsnt werden
Ia folgenden werden einige Beispiele für mögliche Zusamuensetsungen des Treibsd ttel-Losungen! ttel-SysteBs' in den erfindungsgeaftfen Aerosolprodukten gegebent
Beispiel
o-Xthojqrbensaald 2,0
PropylenclTlcol -
Absoluter Alkohol 18,0
Trlohloraonofluor- 40,0 40,0 40,0 35*0 40*0 ■ethan
Dlchlordtfluorroethan 40,0 40,0 40,0 35# 0 40,0
Beispiel 9 und 10 neigten etwas sun Auskristallisieren, Jedoch war dies von unwesentlicher Bedeutung.
Beispiel 12 neigte xua Auftrennen in zwei Schichten, jedoch konnten diese durch Schütteln vor des Gebrauch leicht wieder dispergiert werden
Beispiel 13 war einwandfrei, obwohl etwas trübe.
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10 11
wmmmmm 		2,0 JUL Gew.»
2,0 2, 10,0 1.6 N
9.0 18, 18,0 9,2 η
9,0 W* 9,2 «
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0
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O -JSL JJL M Il I WfiWMII 0 ► AL· ,0 Gew.£
2ft - O 2,0 2,0 0 2
14 O - 8,0 «a 0 ,0 «
a, O - 18, 18 ,0 "
9, 80,0 68,0 60, 68
9,
66,
Beispiel
o-Äthoxybenzaraid
Propylenglykol
Absoluter Alkohol
Trichlormonofluormethan
Diehlordifluoraethan 6,0 10,0 12,0 10,0 12,0 " Trifluoräthylchlorid 8,0 8,0 10,0 10,0 - "
Beispiel 14 war in Jeder Beziehung zufriedenstellend.
Beispiel 15 und 16 waren ebenfalls befriedigend, obwohl beide die Neigung zur Auftrennung in zwei Schichten zeigten, welche eich jedoch durch Schütteln leicht wieder dispergieren ließen.
Beispief 17 und 18 (Identisch mit Beispiel 1) waren in jeder Beziehung zufriedenstellend.
IXLe Aerosolprodukte naoh Beispiel 9 bis 18 wurden durch Dosierventile versprOht, welche je Betätigung etwa 50 mg Aerosolmischung abgaben (Erason M-20 FFa metering valve»).Für die vier besten Produkte der obigen Beispiele wurden die folgenden Dosierungen berechnet:
Beispiel Dosis je Betätigung in mg
13 1,14
14 1,44 XT 1,20 18 1,16
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Die Konzentration der oben beschriebenen Analgetic« 1st; durch die durch ein bestimmtes Ventil versprühbare Konzentration und die Löslichkeit im gegebenen Treibmittel-Lösungsmittel-Systero begrenzt. So liegt die Höchstkonzentration für o-Äthoxybenzamid bei Abgabe durch die oben genannten Dosierventile (Erason M-20 FPO) bei etwa 2$. Bei Benutzung anderer Vent! lay sterne können Suspensionen von mehr als 2ft> Alkoxybenzamld in einem Treibmittel oder Treibaittel-LösungsmittelrSystea verwendet werden.
Nach dan obigen Feststellungen kann das Aerosolprodukt auf jeden Fall etwa 2 0«w»£ o-Xthoxybenzanid und 70 bis 98 (Jew.5* al· Lösungsmittel wirkendes Treibmittel und gegebenenfalls ein weiteres Lösungsmittel in der die Mischung auf 100£ ergänzenden Menge enthalten.
Pharmacologisehe Prüfungen haben gezeigt, daß Mäuse durch Inhalieren von o-Xthoxybenzamid in Form der erfindungsgemäßen Aerosolprodukte vor Krümmungen durch intraperltoneale Injektion von para-PhenyXohinon beschützt werden konnten und ebenso ihre mtzeempflndlichkeltssohwelle der Haut wesentlich angehoben werden konnte. Bei Verabreichung von Analgetic a, in welchen ein Trelbalttelsystea von andere« Typ als dem Freontyp angewendet wurde« ergaben gleiche Dosierungen wie dl· oben flip Beispiel und 18 aufgeführten etwa gleioh gut· Ergebnisse. Durch Verwen-
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dung der oben beschriebenen Lösungsmittelsyeteme zur Herstellung der erfindungegemäfien Analgetica in Aerosolform kann das relativ schwer lösliche o-Xthoxybenzaraid im Treibmittel-Lösungsmittel-System gelöst und durch Inhalieren des Aerosols in den Blutkreislauf eingebracht werden.
In die erfindungsgeraMßen Produkte können darUberhinaus noch
andere analgetlsoh wirkende Stoffe« z.B. Aoetylsalicylsäure, Antihistaminef z.B. Chlorpheniramin und Benadryl [jS-CDiphenyliwthoxy) -NfN-dimethylät^lamiiinydrochlorid] ,Bronchialdilatorien, z.B. Isoproterenol und Ephedrin, Sedative» z.B.Pentobarbital* und zentral wirkende Muskelrelaxahtien, z.B. Meprobamat, Styraeat oder librium (Chlordiazepoxyd-HCl)
eingebracht werden.
Mit den erfindungsgesÄßen Analgetioa in Aerosolform wird eine schnell einsetzende Wirkung bei Minimaler Dosierung» eine Verminderung der Nebenwirkungen und eine angenehme und ästhetische Anwendung des Medikamente erzielt.
II. fittbllngual-Tabletten
Bei den Untersuchungen, welchen der vorliegenden Erfindung zugnmdeliegen, wurde gefunden, das beim Zergehenlassen von AIkoxybenzasdd enthaltenden» schnell serfallenden Tabletten unter
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IH
der Zunge oder in der Baokentasche das Medikament über die Mund" Schleimhaut direkt In den Blutkreislauf aufgenommen wird. Hierdurch wird eine Steigerung der pharmakologisehen Wirkung des Medikamente erzielt, welche Über die bei der üblichen oralen Einnahme und Aufnahme über das Verdauungssystem hinausgeht.
Die Aufnahmemöglichkeit über die Mundschleimhaut durch Verwendung von Sublingualtabletten wurde nachgewiesen und kann auf die schnelle Absorption und Weiterleitung des Medikaments zur Behandlungset el Ie vor Erreichen der Leber, wo es chemisch verändert wird, zurückgeführt werden. Die Unzerstörtheit des AlkcxybenzamldmolekUle hei Erreichen der Behandlungsstelle 1st eine direkte Funktion des Einnahmeweges bzw. der Form des Medikaments. Bei Verwendung von Sublingualtabletten braucht darüberhinaus aufgrund der erhöhten Wirksamkeit des Medikaments zur ψ Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung nur eine geringere Menge Alkoxybenzamid eingenommen zu werden, wodurch weiterhin die Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen vermindert wird. Die erfindungsgemäßen Alkoxybenzamid enthaltenden Sublingualtabletten haben also gegenüber den bisher bekannten alkoaqrbenzamidhaltlgen Medikamenten die folgenden Vorteile: 1) Die Wirkung des Medikaments setzt schneller ein. 2) Das Medikament hat eine längere und stärkere Wirkung, da es nicht vor Erreichen der Behandlungset eil· in der Leber chemisch verändert wird. 3) Es sind nur geringere Mengen des Medikaments erforder-
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is
9* -
11 oh, da Über die Mundschi einbaut eine vollständigere Aufnahme innerhalb weniger Minuten erfolgt, während über das Verdauungssystem nur etwa 50Jf des Medikaments Innerhalb von 6 Stunden aufgenommen werden.
Gegenüber den bisher oral über das Magen-Darm-Syetera eingenommenen Analgetic« weisen die erfindungegemäßen Subllngualtabletten die folgenden Vorteile auf: 1) Sie können jederzeit ohne Hilfsmittel wie Wasser zum Herunterspttlen der Tabletten genommen werden. 2) Die Wirkung des Alkojybenzamids in geringeren Dosen 1st wesentlich starker als die von oral eingenommenen ealicylaten und phenaoetinartlgen Medikamenten und führt nicht zu Magen- und Darmreizungen. 3) Die anaige ti ach· Wirkung des Medikaments 1st mit der bestimmter Narkotika wie beispielsweise Codein vergleichbar» ohne daß die Oefahr narkotischer Nebenwirkungen besteht. 4) Die Einnahme von Alkoxybenzamld Über Sublingualtabletten ist besonders vorteilhaft zur Befreleung von Sohmersen, welche sonst duroh Salicylate und andere niohtnarko* tische Stoffe gelindert werden.
Zm folgenden werden einige Beispiele für die Zusammensetzung erflndungsgemlMer Sublingualtabletten gegeben:
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Qew.% mg Je Tablette
Beispiel 19
o-Xthojcybenzamid
Pf eilwurzst äike
Magnesiumstearat
Laotose
Polyvinylpyrrolidon		 16,7
11,7
0,8
66,6
4,2		 10,0
7,0
0,5
40,0
Beispiel 20 100,0 60,0
o-Xthoxybenzamid
Pfeilwurzstärke
Nagneslumstearat
Lactose
Polyvinylpyrrolidone		 41,7
0,8
41,6
4,2		 25,0
7,0
0,5
25,0
2,5
100,0
60,0
Beispiel 21
o-Xthoxybenzamid Pfeilwurzstarke Ifagnesiunstearat PolyvinylpyrrolΙάοη
83,3
100,0
50,0 7,0 0,5
?i 5 60,0
Beispiel 22
o-Xthoxybenzarald Pfeilwurzsterke NtgnesiuDstearat Laotose
46,3 6,9
„2'5 46.3
100,0
50,0 7,5 0,5
60.0
108,0
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- ae -
Beispiel 23
o-Äthoxybenzamid Pfeilwurzstärke Magnesiumstearat
Gew. % mg Je Tablette ,0
86, 9 100 ,0
12, 2 14
1
100,0
115,0
Beispiel 24
o-Äthoxybenzamid
Natriumoyelamat Natriumsaccharin Oeschmacksstoffe Mlkrostärke
Harnstoff
Magnesiumstearat
71,7 100,0
8,0 11,2
0,8 1,1
6,0 8,4
8,0 11,2
5,0 7,0
100,0
139,6
Die kein Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Tabletten (Beispiel 22, 23, 24) zerfielen leichter als die polyvinylpyrrolidonhaltigen. Besonders bevorzugt wird ein Produkt der in Beispiel 24 gegebenen Zusammensetzung. Durch den Zusatz von Mikrostärke zergeht es besonders gut im Mund und duroh den Zusatz von Geschmacksstoffen 1st es besonders angenehm einzunehmen.
Die angegebenen Zusammensetzungen können noch weiter modifiziert und mit weiteren Zusätzen versehen werden. So können in die Sublingualtabletten neben dem Alkoxybenzamid noch therapeutische Mengen von Steroiden, Antihlstaminen, Bronchialdilatorien, Parasympatholytica und Antitussiven sowie anderen subllngual aufnehmbaren oder, wenn «ine verzögerte Wirkung und zusätzliche
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Aufnahme gewünscht wird, Über das Magen-Darm-System auf nehmbaren Medikamenten eingearbeitet werden. Als Beispiel fUr Steroide kann Dexamethansulfat, für Antihistamine Chlorpheniraminmaleat, für Bronohialdilatorien Isoproterenol, für parasyrapatholytische Stoffe Atroplnsulfat und für Antitusslve Dextromethorphan-HBr genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Sublingualtabletten enthalten demnach neben einer therapeutisch wirksamen Menge Alkoxybenzamid zweckmäßig ein Desintegriermlttel wie Stärke, ein Verdichtungsmittel wie Polyvinylpyrrolidon, einen Träger wie Lactose oder Saocharoae und ein Formgleitmittel wie Magneslumstearat.
Die Zusammensetzung der unter der Zunge oder in den Backentaschen zergehenden erfindungsgemäßen Tabletten kann etwa in den folgenden Bereichen liegen:
Bestandteil mg je Tablette
o-Xthoxybenzatnid etwa 10 bis etwa 100
Polyvinylpyrrolidon bis etwa 2,5 Pfeilwurzstttrke etwa 7 bis etwa 14,0 ' Magnesiumstearat (USP) etwa 0,5 bis etwa 1,0 Lactose (USP) bis etwa 50,0 Natriumcyclamat (NF) bis etwa 20,0 Natriumsaccharin (USP) bis etwa 5,0
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Bestandteil mg Je Tablette Oeschoacksetoffe bis etwa 10,0
mkroetärke bis etwa 15,0
Harnstoff (NF) bis etwa 10,0
DarUberhinaus können weitere Analgetica, Steroide, Ant!histamine, Bronchlaldllatorien, parasympatholytlsche Stoffe, Antitüasive, Sedative und/oder Muskelrelaxantlen zugesetzt werden.
Die erflndungsgemäe vorgeschlagenen analgetisehen Produkte, mit welchen Alkoxybenzaralde mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen über eine Schleimhaut In den Blutkreislauf eingebracht werden können, bestehen neben den oben beschriebenen vernebelbaren Lösungen, Aeroeolprodukten und Sublingualtabletten aus Suppositorien, Suspensionen, Pudern, Lotionen und Cremes, mit welchen von Erwachsenen eine Dosis von etwa 50 bis etwa 280 mg, d.h. etwa 0,71 bis etwa 4 ng je kg Körpergewicht, aufgenommen werden kann.
Xm folgenden wird eine Übersicht über Zusammensetzungsroögliohkeiten aller Typen der erfindungsgemäßen Produkte unter Verwendung von o-Kthoxybenzamid als Alkoxybenzamld gegeben. Die Mengenangaben beziehen sich auf Gewicht-Ji des fertigen Produktes.
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Aaroaol - varnebelbare Lösung
o-Äthoxybeniamid 0,01 bis 8,00
Äthanol, abaolut 0,10 bis 15,00 Propylenglykol (1,2-Propandiol) 0,10 bis 50,00
entionisiertes Wasser 0r10 bis 70.00
100,00
2. Aerosol - trelbmlttelhaltig
O-Xthoxabenzaraid 0,01 bis 5,00 Äthanol, absolut 0,00 bis 20,00 Propylenglykol (1,2-Propandiol) 0,00 bis 25,00 Monofluortrlchloiroethan 10,00 bis 85,00 Difluordichloroethan 3.00 bis 25*00
100,00
Sublingualtabletten
o-Äthoxybenzamid 0,10 bis 99,0
MikrostKrke 0,10 bis 25*00 Harnstoff 0,10 bis 15,00 Nagnesiunstearat 0,10 bis 5,00 Natriumcyclamat (Na-Cyclohexansulfamat) 0,10 bis 16,00 Natriumsaccharin (2,5-Dehydro-J-oxo-
benzißosulfonazol-Natrium) 0,10 bis 2,00
Beschaaclcsstoffe 0.00 bis 15.00
100,00
4. Suppoaltorien
o-Xthoxybenxaraid 0,10 bis 50,00
Polylthylenglykol 1000 (wasserlöslichea Polyithylenglykolpolymeree, MQ 930-1050) 35*00 bia 90,00 PoIyHthylenglykol 4000 (waaserlöaliohea PolyÄthylenglykolpolyiaeree, W ·5Ο00>3700) 1.00 bia 15.00
100,00 109829/1713
5. Suspensionen Qew.jt
o-Äthoxybenzamid 0,50 bis 50,00
SorbitlöEung, 70 0ew.£ Sorbit
(D-Sorblt, D-01uoit) 50,00 bis 99,50
Oeruchsstoffe 0.00 bis 15,00
100,00
6. Puder
o-Äthoxybenzamld 0,10 bis 100,00
Mlkrostärke (modifizierte Weizen«
stärke) 0,00 bis 99*90
Parfüm 0,00 bis 15,00
100,00
7. Lotionen
o-Xthoxybenzamid 0,50 bis 50,00
Äthanol, absolut 1,00 bis 40,00
entionisiertes Wasser 1,00 bis 95*>00
Mineralöl (flüssiges Paraffin
oder Vasellnöl) 1,00 bis 30,00
Olyoerlnmonostearat 165 t
(sSurebeständlges selbstemulglerendes Olycerinoonostearat) 1,00 bis 30*00
100,00
8. Cremes
o-Äthexybenzamid 0,50 bis 50,00
Äthanol, absolut 1,00 bis 15,00
' . entionisiertes Wasser 1,00 bis 35,00
Polyäthylenglykol 1000 (wasserlus-Hohes Polyäthylenglykolpolyraeres MQ 950 - 1050 ) 1,00 bis 40,00
Polyäthylenglykol 4000 (waseerlös < Hohes Polyäthylenglykolpolymcrea MO 3000b- 3700) i^O bis 70^00
109829/1713 ' TSöTT
Dl· In den Sublingualtabletten und Pudern verwendbare Mlkro» stärke kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben (Hicrostarch von Hercules Powder Company):
Wasser, % 11,0
pH 5,2
Pett (E.E.Fat), % 0,24
Asche, % 0,5^
Protein, # . 0,64
SO , % 0,005
Viskosität, Scott 56/15 Brookfleld, ops 5*5 Siebanalyse
auf US-Sieb 80 (Masohenweite 0,175 ran) Spuren
auf US-Sieb 100 (Masohenweite 0,147 mn) 1,6
auf US-Sieb200 {Masohenweite 0,074 ram) 2,6 durch US-Sleb 200 45,8
Die oben für die einzelnen Produkte genannten Rohstoffe können
durch die folgenden ersetzt werden:
> ο
Äthanol, absolut - durch Äthanol USP Propylenglykol - ganz oder teilweise durch Äthanol
absolut oder Äthanol USP
Monofluortrichlornethan - ganz oder teilweise durch Dichlor-
tetrafluoräthan, Trichlortrifluoräthan, Trifluoräthylchlorid, Äthanol USP
Difluordichlormethan - ganz oder teilweise durch Dlfluor- Qonochlorroethan, Octofluorcyolobutan Mikrostarke - ganz oder teilweise durch Pfeilwurz
stärke, Kartoffelstärke, gereinigtes Talkum
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-3a-
Magnesluustearat - ganz oder teilweise durch Natrium-
stearat, Talkum« Stearinsäure
Harnstoff - Ganz oder teilweise durch gereinigte
Cellulose ("Sulka Ploc"), Arainoessigsäure, Carboxymethylcellulosesäure
Natriumcyclamat - ganz oder teilweise durch Hexaminsäu-
re, Saccharose* Mannit
Natriumsaccharin - ganz oder teilweise durch Calcium-
saocharin
Sorbitlösung - ganz oder teilweise durch Glycerin Polyäthylenglykol 1000 - ganz oder Teilwelse durch Theobroma-
öl, Polyäthylenglykol 15*o, Polyäthylenglykol 6000, Glycerin, Gelatine
Mineralöl - ganz oder teilweise durch Olivenöl, Glycerin, Baumwollsaatöl Olycerinroonoetearat 165 - ganz oder teilweise durch Natrium-
oleat, Triäthanolamlnoleat.
Wie bereits oben gesagt wurde, wird bei der Aufnahme von AIkoxybenzamiden durch eine Schleimhaut die Gefahr einer überdosierung weitgehend vermieden. Diese Feststellung wird durch die folgenden Ergebnisse erhärtet, welche in Studien der akuten Vergiftungserscheinungen am Menschen und der chronischen und sub- { chronischen Verglftungsersoheinungen an Tieren erhalten wurden.
1. Die Prüfung akuter Vergiftungen durch subllngale Aufnahme von Alkoxybenzamiden wurde an IS gesunden Versuchspersonen alt Dosen von 25OO bis 2000 mg je Versuchsperson durchgeführt. Das Medikament wurde unter genau überwachten Bedingungen . eingenommen und führte zu keinen erkennbaren Vergiftungsersohelnungen.
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2. Zur Prüfung chronischer und aubchronischer Vergiftungen
erhielten Runde bis zu 600 mg/kg des Medikaments sublingual, wobei keine erkennbaren Vergiftungen festgestellt wurden. Gleichzeitig erhielten Ratten das Medikament oral über das Verdauungssystem, wobei ein Einfluß auf die Gewichtszunahme der Ratten festgestellt wurde. Hieraus geht hervor, daß bei oraler Aufnahme Über das Verdauungssystem anscheinend eine toxische Wirkung auftritt, während bei subllngualer Verabreichung eine Selbstbegrenzung der Medikamentaufnahme zu erfolgen scheint.
5. Die Wirksamkeit der sublingualen Aufnahme des Medikaments wlrdduroh die folgenden an Hunden durchgeführten Versuche demonstriert:
a) aus einer Untersuchungsgruppe für chronische Toxizltät wurden drei Hunde ausgewählt, von denen zwei das Medikament und einer ein Placebo 6 Monate lang subllngual erhalten hatten und welche weiterhin laufend 600 mg/kg erhielten. Bei den mit dem Medikament behandelten Hunden wurde dieses im Blut nachgewiesen, während es im Blut der mit dem Pacebo behandelten Hunde nicht nachweisbar war.
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Tabelle 5 Nachwels aromatischer
Verbindungen
Versuchs
tier		 Zeit 0er Probenahme nach
Verabreichung des Mittels
min		 Spuren
Spuren
nicht nachweisbar
A 15
30
60		 nicht nachweisbar
nicht nachweisbar
18,0 mcg/ml Plasma"1"
B 15
30
60		 nicht nachweisbar
nicht nachweisbar
C 15
30
+) Da mehr als eine aromatische Verbindung ultraviolettes Licht der gleichen Wellenlänge absorbieren kann und die Kurve Icein spezifisches Maximum ergab« kann lediglich festgestellt werden, daß eine bzw» mehrere aromatische Verbindungen in einer Menge von 18,0 mcg/ml Plasma zugegen waren.
b) Vier jungen Hunden des gleichen Wurfes wurden Dosen von 50, 100 und 500 mg/kg oral und sublingual verabreicht und 5, 50, 60 und 80 Minuten nach der Verabreichung Blutproben aus der Halsschlagader entnommen.
Die Blutproben der Tiere, welche das Medikament sublingual aufgenommen hatten, enthielten in dem Untersuchungszeltraum von 5 bis 180 Minuten nachweisbare Mengen des Medikaments, während die Tiere, die die gleichen Mengen Medikament oral erhalten hatten im Zeitraum von 5 bis l8o mMAnuten wesentlich weniger Medikament im Blut enthielten:
109^9/1713
Φ
H
H
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VO
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Claims (6)

.Patentansprüche
1. Anaigeticum mit einen Gehalt an Alkoxybenzamid, dessen Alkylrest vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenetoffatome aufweist, dadurch gekennzeichnet» daß es neben dem Alkoxybenzamid nicht toxische, zum Einführen des Analgetlcuns in den Blutkreislauf durch eine Sohleinhaut unter Umgehung der Leber geeignete Träger enthält.
2. Analgetlcum gemäß Anspruch 1 in versprühbarer Form, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 0,01 bis etwa 8 0ew.£ ortho-Äthoxybenzamid, etwa 0,10 bis etwa 15 Qew.£ Äthanol, etwa 0,10 bis etwa 50,0Ji Propylenglykol sowie destillierten Wasser besteht.
3. Analgetioua nach Anspruch 1 in A«ro«olforaP dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 0,01 bis etwa 5,0 Oew.Jf Alkoxybens~ amid, etwa 0 bis 20 Oew.jf Xthanol und einen mit den Übrigen Bestandteilen verträglichen Treibmittel besteht.
4. Analgeticuo gemäß Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet,
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daß es axis etwa 0,01 bis 5,0 0ew.£ ortho-Xthoxybenzaaid, etna O bis 20 0ew.£ Xthanol und einem Pluorkohlenwasserstoff als Treibmittel besteht.
5> Anaigetiouia nach Anspruch 1 in Form von Sublingual-Tablet- ^ ten, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 0,1 bis etwa 99 Qew.jG Alkoxybenzamid sowie einen inerten Träger, einem SUssungsfflittel und Qeschmaoksstoffen besteht.
6. Analgeticum nach Anspruch 1 in Form von Suppositorien, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 0,1 bis etwa 25 Gew. Alkoxybensanid und einem geeigneten, nichttoxischen Träger besteht.
7> Verwendung von Alkoxybenzamiden, deren Alkylrest Vorzugs- * weise 1 bis 5 Kohlenstoff a tome enthält, als in den Blutkreislauf unter Umgehung der Leber durch «ine Schleimhaut einzuführendes Analgetioura.
ugstma
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