DE1645917A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-3-acyloxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-onen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQeBERQER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

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Terfahren isur

von 5-Ar;rl"3-*acylo3cy-1 _f 2-'liiaydro-

3H-1,4-"benzodiaBepJji-2"Onen

(Auesoheldsax «10 Patent · ·.· ··. (Patentanmeldung A 44 354

IYd/12p))

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren za:? Herstellung von 5-Arylv3-aoyloxy-1,2~dihydro-3H-1_f4-benzodia-BepJji«2-onen der allgemeinen Formel I

OIV

in der X und Y Vaßearetoff-* Chlor - odor Broiaatomß, die Mtro~« Halogenniodriftßlkyl- oder Jfiedr.igelkylßul.fojiylgruppe · R ein Wasflerß1;o.f.faf;om od«r ein niederen Alkylreat, Ar- einen uiieul)B»t.ituiertrtT» e8«r äüvah ein Chlor oder Brom-

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atom oder durch eine Halogenniedrigalkyl-, Nledrigalkoxy- oder Niedrigalkylgruppe substituierten Phenylrest oder einen Thienylrest und R^f einen Carbonsäureacylrest bedeuten»

Die erfindungsgemäß Hergestellten Verbindungen finden therapeutische Verwendung als wertvolle Antioonvulslva, Muskelrelaxantien, Sedative und Anaigetlca.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden und unvorhereehbaren Befund, daß durch Oxydation eines 5-Aryl-1,2,4t5-tetrahydro-3B-1,4-benjsodia*epin-2-ons der allgemeinen formel ZX

II

alt Peressigsäure oder Wasserstoffperoxid, vorzugsv/eise In geringem Oberschuß, in einem oxydationsbeständigem L5sim£S-mittel, wie Essigsäure, Dioian oder Chloroform, und Acylierung mit einem Carboneftureacylanhydrid da» entsprechende 5-Aryl-3-acyloay-1,2-dihydro-3H-1 _t4-beneodia«epin-*2-on entsteht.

Dieser Befund ist deshalb überraschend, weil bei der Oxydation der als iusgangssubstenB verwendeten 1,2,4,5-Tetrahydro-

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verbindung als klassisches Oxydationsprodukt eia aminderlvat und nach der weitere». erfindungsgemäSexi Umsetzung ein dißögrlierteß ByöroxylaminüeriTst als Endprc« dukt, statt der tatsächlichen erhaltenen 3-Aeyloxyver·- bindung erwartet werden musste, Ausaerdem stellt die Ter~ minderung der erforderlichen Terfshrensstufen sur Herstellung der gewünschten Endprodukte und die Möglichkeit, billige und leicht verfügbare Reagentien su verwenden, Λ einen vesentllohen technischen Porteehritt dar_u

Beim erfindungsgemHeen Verfahren kann das verwendete Aasgengepxodukt in ein osydationsbeständigee lösungsmittel ₉ wie SesigBäure, Dioxsn oder Chloroform« eingebracht werden, und dann wird ein geringer Überschuß an Pereseig« säure auge fügt. Anschließend wird aur Acylierung des erhaltenen Produktes in 3-Stellmig mit einem CarboncärTeacjlanbydrid versetzt« Hachdem das Reaktionegemiach lange

genug klären gelassen wurde, wird die entstandene klare lösung auf eim Temperatur von etwt §0 bis 60⁰C 20 Hin. erhitat. Sie Lösung wird dann abgekühlt und mit dem gleichen oder doppelten Volumen Wasser verdünnt, um das Reaktioneprodukt auszufällen« PaIlB Essigsäure als Lößungemittel verwendet wird (vergl. Beispiel 2 bis 4), handelt es eich bei der Reaktion um ein 1-Stufenverfahren, da das Acylierungemittel gleichzeitig mit den anderen Heagentien

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in die Reaktionsmasse eingebracht wird«

Die als Auegangsmaterial verwendeten 5-Aryl-1 ,2,4_s5-tetrahydro-3H-1,4-benzodla8epin<-2~one können nach dem im Patent

. a (Patentanmeldung A 44»354 XVd/12 p) beschriebenen

Verfahren hergestellt werden, wonach ein H-(2-Amino oder ffiedrigalkylamlno-ck-aryl-benzyl)-glycin oder dessen Ester durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in einem inerten lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Äther oder dergleichen, oder wahlweise mit einer verdünnten Mineralsäure, wie 1n-Salzsäure oder Schwefelsäure cyclislert wird, wobei das Mineralsäureealss eines 5-Aryl«1,,2,4»5~ tetrahydro-3B>1 ,4~bensodiaJ3epln-2-ons erhalten wird» das damgewttnschtenfalls mit einer Base zur Entfernung des Säurerestes kontaktiert wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,5 g 5-Bhenyl-1,2,4,5-tetrahydro-*H-1,4~benzodiaisepin~2-on in 10 ml Essigsäure und 1 ml Essigfiäureanhydrid wurden bei Zimmertemperatur 0,8 ml 40£ige Pereesigsäure unter Rühren zugegeben. Haoh 5 Minuten, wurde die lösung 20 Hinuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, anschließend abgekühlt und dann alt 2 feilen Wasser verdünnt, wobei 0,25 g 3~Aoeto3ty-1,2-dihydro-5-phenyl-3S-1 b

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dlazepin-2-on vom Schmelzpunkt 225-227°C ausfiel und ab« filtriert wurde.

Beispiel 2

3-Acetoay-7-chlor-1,2~dihydro-5-phenyl«-3H~1,4-benisodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 241-243°0 wurde nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 7-Ghlor-5-phenyl-1,2,4,5^tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on hergestellt.

Beispiel 3

3-Acetojqr-7-chlor~1,2-dihydro-»5-(2-thienyl)~3H-1 _f4-benzo~ diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 269°ö vmrde nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 7-Ghlor-5-C2~thlenyl)· 1_f2,4»5-tetrahydro-3H-1,4~beni5odiazepin-2~on hergestellt·

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren «ur Herstellung von 5-Aryl-3~aoy^oxy-1,2-dihydro-

   3H-1 _y4~bensodiasepin~2~onen der allgemeinen Formel I

   in der X und T Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, die Hit ro-, Ealogennledrigalkyl- oder Hiedrigalkyleulfonylgxuppe, R ein Wasserstoff atom oder einen niedermolekularen Alhylreet, Ar einen unsubetituierten oder durch ein Chloroder Bromatom oder durch eine Halogenniedrigall{yl~,Hledrig~ alkoxy- oder Bfiedrigalltylgruppe substituierten Phenylrest oder einen Thienylreot und R* einen Oarbonsäureaoylrest bedeuten« dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Aryl~1_v2,4»5- tetrahydro-3H-1 _f4-beni!odiaBepin-2-on der allgemeinen Pormel II

   X Ir .0

   II

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   η r, * β 3 9 / 2 ι 7 L

   in einem oxydationebeatändigen Iiöeungßraittel mit Pereseig-Bäare oder Wasserstoffperoxyd und einem Oarbons&ureacylanhydrid luosetst»