DE1643582C3 - Process for the preparation of Gona-1,3,5 (10), 6,8- and Gona-1,3,5 (10), 8, 14-pentaenes - Google Patents
Process for the preparation of Gona-1,3,5 (10), 6,8- and Gona-1,3,5 (10), 8, 14-pentaenesInfo
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- DE1643582C3 DE1643582C3 DE19671643582 DE1643582A DE1643582C3 DE 1643582 C3 DE1643582 C3 DE 1643582C3 DE 19671643582 DE19671643582 DE 19671643582 DE 1643582 A DE1643582 A DE 1643582A DE 1643582 C3 DE1643582 C3 DE 1643582C3
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Description
1515th
worin R1 eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe,
X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen-
oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppelbindung in den 6- oder 14-Stellungenenthält,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVwherein R 1 is a lower alkyl group, R is a hydrogen atom or a hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or lower alkanoyloxy group, X is a carbonyl, hydroxymethylene, lower alkanoyloxymethylene, lower alkoxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group and the nucleus is a double bond in the 6 or 14 positions, characterized in that one
(a) a compound of the general formula IV
R1 R 1
R-R-
(IV)(IV)
OHOH
worin R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Mineralsäure unter Bildung eines, das Gona-1,3.5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehydrctisiert oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ilwherein R, R 1 and X have the meaning given above, dehydrated by reaction with a mineral acid to form a product containing gona-1,3.5 (10), 6,8-pentaene or (b) a compound of the general formula II
(11)(11)
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V(c) a compound of the general formula V
R'R '
(Yl(Yl
worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanoyloxymethylen-.wherein R and R 1 have the meaning given above and X is a lower alkanoyloxymethylene.
niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zu der Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese dann dehydratisiert oder eine Verbindung der aligemeinen Formel V, worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Caruonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zur Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert, die dann unter Bildung eines, das Gona-1,3,5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert wird und man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher eine Carbonyl-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkoxymethylengruppe vorhanden ist, eine Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, oxidiert, verestert oder veräthert oder man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe ist, eine Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, verestert oder veräthert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkylendioxymethylen- oder Hydroxymethylengruppe ist, eine Verbindung, in welcher X eine Carbonylgruppe ist, ketalisiert oder reduziert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe ist, in einer Verbindung in welcher X eine niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist, dieÄther- oder Estergruppe abspaltet oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, in einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkanoylgruppe ist, die Äther- oder Estergruppe abspaltet.lower alkoxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group is epoxidized to the compound of the general formula II, this is then dehydrated or a compound of the general formula V, in which R and R 1 have the meaning given above and X is a caruonyl, hydroxymethylene, lower alkanoyloxymethylene , lower alkoxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group is epoxidized to the compound of the general formula II, this rearranged to the compound of the general formula IV, which then forms one containing the gona-1,3,5 (10), 6,8-pentaene Product is dehydrated and to produce a compound in which a carbonyl, lower alkanoyloxymethylene or lower alkoxymethylene group is present, a compound in which X represents a hydroxymethylene group, oxidized, esterified or etherified, or to produce a compound in which R is a lower alkanoyloxy or a lower alkoxy group, a compound in which R. X is a hydroxymethylene group in a compound in which X is a lower alkoxymethylene or lower alkanoyloxymethylene group, the ether or ester group is cleaved off or in a compound in which R is a lower alkoxy to prepare a compound in which R is a hydroxyl group - Or lower alkanoyl group which splits off the ether or ester group.
40 Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I 40 The present invention relates to methods for preparing a compound of the general formula I
worin R, R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer organischen Carbonsäure zu der entsprechenden Verbindung der allgemeine;) Formel IV umlagert und diese dann unter Bildung eines das Gona-1,3,5(10),6.8-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert oderwherein R, R 1 and X have the meaning given above, rearranged by treatment with an organic carboxylic acid to the corresponding compound of the general;) formula IV and this then to form a gona-1,3,5 (10), 6.8- pentaen containing product dehydrated or
5555
worin R1 eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstofiatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe. X eine Carbonyl-, Hydroxymelhylen-, niedere Alkarioyloxymeihylen-, niedere Alkoxymelhylen- oder niedere Alkylcndioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppclbindunti in den 6- oder 14-Stellunucn enthält.wherein R 1 is a lower alkyl group, R is a hydrogen atom or a hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or lower alkanoyloxy group. X is a carbonyl, hydroxymelhylene, lower alkarioyloxymethylene, lower alkoxymelhylene or lower alkylcndioxymethylene group and the nucleus contains a double bond in the 6- or 14-position.
In der DT-AS 16 1X053 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel I genannt, in welcher Formel R1 und R dieIn DT-AS 16 1X053 a process for the preparation of a steroid compound of the general formula I is mentioned, in which formula R 1 and R die
gleiche Bedeutung wie oben besitzen, X eine Carbonyl- oder eine Hydroxymethylengruppe tiedeutet und der Kern in der 6- oder 14-Stellung eine Doppelbindung enthält, wobei man in diesem Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 have the same meaning as above, X is a carbonyl or a hydroxymethylene group and the nucleus contains a double bond in the 6- or 14-position, a compound of the general formula 11 being used in this process
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V (c) a compound of the general formula V
—X—X
— X- X
(V)(V)
(Π)(Π)
dehydralisiert.dehydrated.
Die vorliegende Erfindung gibt nun modifizierte und weitere Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel 1 an, worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymelhylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist.The present invention now provides modified and further processes for the preparation of a steroid compound of the general formula 1, in which R and R 1 have the meanings given above and X is a carbonyl, hydroxymethylene, lower alkoxymethylene, lower alkanoyloxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group.
Erfindungsgemäß wird nun so vorgegangen, daß manAccording to the invention, the procedure is that one
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV(a) a compound of the general formula IV
(IV)(IV)
OHOH
worin R. R1 und X die oben angegebene Bedeutung
haben, durch Umsetzen mit einer Mineralsäure unter Bildung eines, das Gona-l,3,5(10),6,8-pentacn enthaltenden
Produktes dehydratisiert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il wherein R. R 1 and X have the meaning given above, dehydrated or by reaction with a mineral acid to form a product containing Gona-1,3,5 (10), 6,8-pentacn
(b) a compound of the general formula II
R1 R 1
— X- X
R — R -
(ID(ID
worin R. R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer organischen Carbonsäure /u der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Forme! IV umlagert und diese dann unter Bildung eines das (jona-l,3,5(l()),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehvdratisiert oderwherein R. R 1 and X have the meaning given above, by treatment with an organic carboxylic acid / u the corresponding compound of the general formula! IV is rearranged and this is then dehydrated or dehydrated to form a product containing the (jona-l, 3,5 (l ()), 6,8-pentaene
worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zu der Verbindung der allgemeinen Formel 11 epoxidiert, diese dann dehydratisiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen-, niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist, zur Verbindung der allgemeinen Formel II epoxidiert, diese zu der Verbindung der allgemeinen Formel IV umlagert, die dann unter Bildung eines, das Gonal,3,5(10),6,8-pentaen enthaltenden Produktes dehydratisiert wird und man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher eine Carbonyl-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkoxymethylengruppe vorhanden ist, eine Verbindung, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, oxidiert, verestert oder veräthert oder man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkanoyloxy- oder eine niedere Alkoxygruppe ist, eine Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, verestert oder veräthert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkylendioxymethylen- oder Hydroxymethylengruppe ist, eine Verbindung, in welcher X eine Carbonylgruppe ist, ketalisiert oder reduziert oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher X eine Hydroxymclhylengruppc ist, in einer Verbindung, in welcher X eine niedere Alkoxymethylen- oder niedere Alkanoylmethylengruppe ist, die Äther- oder Estergruppe abspaltet oder daß man zur Herstellung einer Verbindung, in welcher R eine Hydroxygruppe ist, in einer Verbindung, in welcher R eine niedere Alkoxyodcr niedere Alkanoyloxygruppe ist, die Äther- oder Estergruppe abspaltet.wherein R and R 1 have the meaning given above and X is a lower alkanoyloxymethylene, lower alkoxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group, epoxidized to the compound of general formula 11, which is then dehydrated or a compound of general formula V, in which R and R 1 have the meaning given above and X is a carbonyl, hydroxymethylene, lower alkanoyloxymethylene, lower alkoxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group, epoxidized to the compound of the general formula II, this rearranged to the compound of the general formula IV, which then forms a, the gonal, 3,5 (10), 6,8-pentaene-containing product is dehydrated and a compound in which X represents a hydroxymethylene group is used to prepare a compound in which a carbonyl, lower alkanoyloxymethylene or lower alkoxymethylene group is present , oxidized, esterified or etherified or one used to produce a compound into which r R is a lower alkanoyloxy or a lower alkoxy group, a compound in which R is a hydroxyl group, esterified or etherified or that to prepare a compound in which X is a lower alkylenedioxymethylene or hydroxymethylene group, a compound in which X is a carbonyl group, ketalized or reduced, or that to produce a compound in which X is a Hydroxymclhylengruppc, in a compound in which X is a lower alkoxymethylene or lower alkanoylmethylene group, the ether or ester group is split off or that one for the production of a Compound in which R is a hydroxyl group, in a compound in which R is a lower alkoxy or lower alkanoyloxy group, splits off the ether or ester group.
In dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck »niederes Alkyl« Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, »niederes Alkanoyloxy« Gruppen, die von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, und »niederes Alkoxy« Gruppen. die aus Alkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen durch Entfernung eines Wasscrsloffatoms abgeleitet sind, und schließt niedere Cycloalkoxygruppen ein. Die Bezeichnung »niederes Alkylendioxy« bezieht sich auf Ketale mit offener Kette und cyclische KetaleIn this description, the term "lower alkyl" denotes alkyl groups with up to 6 carbon atoms, "Lower alkanoyloxy" groups, those of alkanecarboxylic acids with up to 6 carbon atoms and "lower alkoxy" groups. those from alcohols with up to 6 carbon atoms are derived by removal of a hydrogen atom, and includes lower cycloalkoxy groups. The term "lower alkylenedioxy" refers to open chain and cyclic ketals
ίο mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.ίο with up to 6 carbon atoms.
Geeignete niedere Alkoxygruppen sind Methoxy-, Athoxy-, Isopropoxy-, Tetrahydropyranyloxy- und C yclopeniyloxygruppen, während geeignete niedere AJkylgruppen Methyl-, Äthyl, n-Propyl- und n-Butylgruppen sind. Gccignclerweisc ist die niedere Alka noyloxygruppe eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe R1 eine Methyl-. Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppc.Suitable lower alkoxy groups are methoxy, ethoxy, isopropoxy, tetrahydropyranyloxy and cyclopeniyloxy groups, while suitable lower alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl groups. Gccignclerweisc the lower alkanoyloxy group is an acetoxy, propionyloxy or butyryloxy group. Preferably the group R 1 is methyl. Ethyl, n-propyl or n-butyl group c.
Geeignete niedere Alkylendioxygruppen sind Äthylendioxy und Propylendioxy. Die Erfindung wird durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläutert:Suitable lower alkylenedioxy groups are ethylenedioxy and propylenedioxy. The invention is illustrated by the following reaction sequence:
EpoxidierungEpoxidation
UmlagerungRearrangement
DehydratisierungDehydration
DehydratisierungDehydration
Die Dehydratisierung der 9-Dchydiü-8-ole IV oder 8.9-Epoxyverbindungen Il wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem unter Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmitlei in Anwesenheit einer Mineralsäure, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 200C bis ungefähr 110 C während eines Zeitraums von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, mit Salzsäure bei ungefähr 60 bis 700C in einem Zeitraum von ungefähr 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion können die beiden isomeren Produkte 13-Alkylgona-l,3,5(10),6,8-pentaen la und 13 - Alkylgona - 1,3,5(IO),8,14 - pentacn Ib nach Standardverfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Besonders im Falle der 17-OI-Produkte (und ebenso bei den 17-On-Produkten) wird die Abtrennung durch Oxidation mit Chromsäure (zur Umwandlung in das 17-Keton im Falle des 17-Ol-Produkts) mit oxidativcm Zerfall des 13-Alkylgona-l,3,5(10),8,l4-pentacn Nebenprodukts erleichtert werden; wenn ein 17-Ol gewünscht wird, wird das 17-On anschließend mit einem Hydridübertragungsmittel, beispielsweise einem Metallhydrid. Wie Borhydrid, zum 17-Ol zurückreduziert.The dehydration of the 9-Dchydiü-8-ole IV or 8.9-epoxy compounds II is preferably carried out by heating the compound in an organic solvent which is inert under the reaction conditions in the presence of a mineral acid, at a temperature in the range from approximately 20 ° C. to approximately 110 ° C. a period of time from about 5 minutes to about 2 hours. The reaction is preferably carried out in a lower alkanol, for example methanol or ethanol, with hydrochloric acid at about 60 to 70 ° C. for a period of about 5 minutes to 1 hour. After the reaction has ended, the two isomeric products 13-alkylgona-1, 3,5 (10), 6,8-pentaenla and 13-alkylgona-1,3,5 (IO), 8,14-pentacn Ib can be prepared by standard methods , e.g. B. by fractional crystallization, are separated. Particularly in the case of the 17-OI products (and also in the case of the 17-On products), the separation by oxidation with chromic acid (for conversion to the 17-ketone in the case of the 17-OI product) with oxidative decomposition of the 13- Alkylgona-1,3,5 (10), 8, 14-pentacn by-product are relieved; if a 17-oil is desired, the 17-on is then treated with a hydride transfer agent such as a metal hydride. Like borohydride, reduced back to 17-ol.
Die Epoxide der Formel Il werden gccigncterwcise durch Epoxidierung einer Verbindung der Formel V, z. B. mit einer Persäure, wie dies aus der DT-OS 16 18 070 und der DT-AS 16 18 053 hervorgeht, hergestellt. Geeignete Säuren sind Pcrphthaisäure, Perbenzoesäure. m-C'hlorperbenzocsäuren und Peressigsäure. (ieeignelerwci.se wird die Oxidation in einem l.ösungsmiltelgemisch durchgeführt, das aus einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol besteht, das alkalisch gemacht oder durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats neutralisiert wird, wobei die Oxidation bei einer Temperatur /wischen ungefähr IO und IO C während einesThe epoxides of the formula II are gccigncterwcise by epoxidizing a compound of the formula V, z. B. with a peracid, as can be seen from DT-OS 16 18 070 and DT-AS 16 18 053, manufactured. Suitable acids are phthalic acid and perbenzoic acid. m-chloroperbenzocic acids and peracetic acid. (ieeignelerwci.se is the oxidation in carried out a solvent mixture consisting of a liquid alkane and benzene or toluene, which is made alkaline or neutralized by adding an alkali metal carbonate or bicarbonate being, the oxidation at a temperature / between about IO and IO C during a
R'R '
(Ib)(Ib)
Zeitraums zwischen 5 Minuten und 2 Stunden durchgeführt wird. Geeigneterweise wird die Epoxidierung mit m-Chlorpcrbenzocsäure in einem Lösungsmittel gemisch aus Hexan/Benzol oder einem anderen Lö sungsmittel von mäßiger Polarität in Gegenwar!Between 5 minutes and 2 hours. Suitably the epoxidation with m-chloroprbenzocic acid in a solvent mixture of hexane / benzene or another solution Medium polarity in the present!
einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat bei ungefähr OC in einem Zeitraum von ungefähr 15 Minuten durchgeführt.an inorganic base such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate at about OC in one Period of approximately 15 minutes.
Die Umlagerung des Epoxidsll zur 8-Hydroxy-9-(11 (-ungesättigten Verbindung IV ist in der DT-OS P 16 18 070 genannt und wird vorzugsweise mit einer schwachen Säure, /.. B. einer organischen Carbonsäure und geeigneterweise in einem Lösungsmittel moderierter Polarität, wie Benzol, Chloroform oder Melhylcnchlorid, durchgeführt. Geeigneterweise wird die Umlagerung mit einer Säure, wie Benzoesäure, in -Chlorbenzocsäurc, Furancarbonsäure (Brenzschlcimsäure), 2-ChIOr-S-HiIrObCnZOe- oder 2.4-Dinilrobcnzoesäure in Chloroform, durchgeführt.The rearrangement of the Epoxidsll to 8-hydroxy-9- (11 (unsaturated compound IV is referred to in the DT-OS P 16 18 070 and preferably with a weak acid, / .. B. an organic carboxylic acid, and suitably in a solvent The rearrangement is suitably carried out with an acid such as benzoic acid, in -chlorobenzocic acid, furancarboxylic acid, 2-chloro-S-HiIrObCnZOe or 2,4-dinilobenzoic acid in chloroform.
Während der Epoxidierungsrcaklion besieht die Tendenz des Ablaufs einer Umlagerung in die Verbindung IV, und es findet b?i höheren Temperaluren die Umlagerung unter Bildung von im wesentlichen nur dem umgelagerten Produkt statt, wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien, organischen Carbonsäuren katalysiert werden kann. Nach Ablauf der Oxidationsreaktion kann das Epoxid durch herkömmliche Mittel isoliert und dann gemäß Erfindung umgelagert werden.During the epoxidation reaction, rearrangement into the compound tends to occur IV, and it takes place at higher temperatures the rearrangement with the formation of essentially only the rearranged product takes place, the reaction possibly being caused by the existing ones free, organic carboxylic acids can be catalyzed. After the oxidation reaction has ended, this can be Epoxy isolated by conventional means and then rearranged according to the invention.
Die Umlagcrungsreaktion wird vorzugsweise unlcrThe rearrangement reaction is preferably unlcr
60' Rühren des Epoxids in Chloroformlösung, die Benzoesäure enthält, im Verlaufe von mehreren Stunden durchgeführt. Zur Durchführung der Epoxidierungs- und Umlagerungsreaktionen ohne Isolierung des Epoxids läßt man das I poxidationsgcmisch sieh vorzugsweise bis auf Raumtemperatur erwärmen, bei welcher es ungefähr ' 2 bis 2 Stunden gerührt wird.60 'Stirring the epoxide in chloroform solution containing benzoic acid, carried out over the course of several hours. To carry out the epoxidation and rearrangement reactions without isolating the epoxide, the poxidation mixture is preferably allowed to warm to room temperature, at which point it is stirred for about 2 to 2 hours.
Wenn das für das Dehydialisierungsverfahren vor-If this is required for the dehydration process
uesehene Aiisuanusmalrrial hi-slimmlc X- und R-Unseen Aiisuanusmalrrial hi-slimmlc X- and R-
Gruppen hat. worden diese während des Verfahrens abgespalten. Beispiele solcher X- und R-Gruppen sind solche, die Tetrahydropyranyloxygruppen enthalten, die während der Reaktion zu den entsprechenden Hydroxygruppen gespalten werden können. Hin weiteres Beispiel einer solchen X-Gruppe ist die Ketalgruppe. die unter Bildung des 17-Ketons gespalten werden kann.Groups. been this during the procedure cleaved. Examples of such X and R groups are those which contain tetrahydropyranyloxy groups, which can be cleaved to the corresponding hydroxyl groups during the reaction. There Another example of such an X group is the ketal group. which can be cleaved to form the 17-ketone.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren vorgesehenen 13-Alkylgona-1.3,5(10).8-tetracn-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die nach dem durch D ο u g I a s. Graves. H a r 11 c y, Hughes. M c L ο u g h 1 i n. S i d a 11 und Smith (J. ("hem. Soc, 1963. S. 5072 bis 5094) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann l3-Melhyl-3-methoxy-gona-1.3.5(IO).8-telraen-17-ol oder -on durch Hydrierung des entsprechenden Gona-l,3,5(10).8.14-pentaens hergestellt werden, das selbst durch Cyclodehydratisierung des entsprechenden 9.8( 14)-Bis-sccogona-1.3.5( 1 0)-tricn-9,14.17-lrions erhalten werden kann.The 13-alkylgona-1.3,5 (10) .8-tetracn starting materials provided for the process according to the invention are well-known compounds which, according to the D ο u g I a s. Graves. H a r 11 c y, Hughes. M c L ο u g h 1 i n. S i d a 11 and Smith (J. ("hem. Soc, 1963. pp. 5072 to 5094) Process can be produced. For example, 13-methyl-3-methoxy-gona-1.3.5 (IO) .8-telraen-17-ol or -on can be prepared by hydrogenation of the corresponding gona-1,3,5 (10) .8.14-pentaene, the even by cyclodehydration of the corresponding 9.8 (14) -Bis-sccogona-1.3.5 (10) -tricn-9,14.17-irion can be obtained.
Unter der Bezeichnung »unter Reaktionsbedingungen inertes, organisches Lösungsmittel«, wie es in dieser Beschreibung verwendet wird, ist ein organisches Lösungsmittel zu verstehen, das die Rcaktionsteilnehmer löst, sie jedoch nicht in ihrer Wechselwirkung behindert oder in die Reaktion eintritt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkanole. Benzol. Toluol. Dioxan, Chloroform und flüssige Alkane, wie Hexan und Octan. Unter Mineralsäure ist irgendeine im Handel erhältliche anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasscrstoffsäurc. Jodwasserstoffsäurc. Schwefelsäure. Phosphorsäure und Salpetersäure zu verstehen. Zeit- und Temperaturbereiche, die in der Dehydratisierungsrcaklion verwendet werden. stellen lediglich die geeignetsten Bereiche dar. die zur Durchführung der Reaktion in einem Minimum an Zeit erforderlich sind. Es können daher merklich tiefere Reaktionstemperaturen als die angegebenen angewandt werden, wobei jedoch die Reaktionszeil beträchtlich verlängert wird. In gleicher Weise können höhere Reaktionstemperaturen, als die oben angegebenen, bei einer entsprechenden Verkürzung der Reaktionszeit, angewandt werden.Under the designation "organic solvent inert under reaction conditions", as it is in As used in this specification, an organic solvent is to be understood as meaning the reactants solves, but does not hinder their interaction or enter into the reaction. Preferred solvents are alkanols. Benzene. Toluene. Dioxane, chloroform and liquid alkanes such as Hexane and octane. Under mineral acid is any commercially available inorganic acid, for example Hydrochloric acid, hydrobromic acid c. Hydriodic acid c. Sulfuric acid. Phosphoric acid and nitric acid to understand. Time and temperature ranges used in the dehydration reaction. represent only the most appropriate ranges. those for carrying out the reaction to a minimum of time are required. It can therefore be significantly lower reaction temperatures than those specified can be used, but the reaction line is considerably lengthened. In the same way you can higher reaction temperatures than those given above, with a corresponding shortening of the Response time.
Zur weiteren Erläuterung der Reaktionen der vorliegenden Anmeldung kann die Oxidationsreaktion beispielsweise durch Mischen eines geeigneten, in 17-Stellung substituierten 13-Alkylgona-1.3^5(10>.8-tetraens mit einer Persä'ure, vorzugsweise Perphthalsäure. Perbenzoesäure. Metachlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder einem offensichtlichen, chemischen Äquivalent derselben, in einem Lösungsmittelgemisch, geeigneterweise einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol, das wahlweise und vorzugsweise durch Zugabe eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats alkalisch gemacht wird, bei einer Temperatur von unter 10=C in einem Zeitraum von ungefähr bis zu 2 Stunden, bewirkt werden. Besonders bevorzugt wird diese Reaktionsstufe mit Meiachlorperbenzoesäure. in einem Lösungsmittelgemisch von Hexan Benzol, das mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht wird, bei ungefähr O0C in einem Zeitraum von ungefähr 15 Minuten, durchgeführt. Nach Ablauf der Oxidationsreaktion wird das erhaltene in 17-Stellung substituierte 13-Alkyl-8.9-epoxygona-l,3,5(10)-trien nach herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise durch Filtrieren. Extraktion des Filtrats mit einem nichtmischbaren, organischen Lösungsmittel. Konzentralion des Extraktes und Umkristallisieren des Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem heißen Gemisch von flüssigem Alkan und Benzol oder Toluol, erhalten.To further explain the reactions of the present application, the oxidation reaction can be carried out, for example, by mixing a suitable 17-substituted 13-alkylgona-1,3 ^ 5 (10> .8-tetraene with a peracid, preferably perphthalic acid, perbenzoic acid, metachloroperbenzoic acid, peracetic acid or an obvious chemical equivalent thereof, in a solvent mixture, suitably a liquid alkane and benzene or toluene, which is optionally and preferably made alkaline by the addition of an alkali metal carbonate or bicarbonate, at a temperature of below 10 = C for a period of about to This reaction step is particularly preferably carried out with meiachloroperbenzoic acid in a solvent mixture of hexane benzene, which is made alkaline with potassium carbonate, at about 0 ° C. over a period of about 15 minutes obtained in 17-position see below Substituted 13-alkyl-8.9-epoxygona-1,3,5 (10) -triene by conventional methods, such as by filtration. Extraction of the filtrate with an immiscible, organic solvent. Concentration of the extract and recrystallization of the residue from a suitable solvent such as a hot mixture of liquid alkane and benzene or toluene obtained.
Bezüglich der Umlagerungsstufe und Eliminierung der Elemente des Wassers aus dem oben hergestellten 17 - subst. -13 - Alkyl - 8,9 - epoxygona -1,3,5(10) - trien kann dies durch Erhitzen der Verbindung in einem unter Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure bei einer Temperatur im Bereich von ungeführt 20 bis ungefähr 1100C in einem Zeitraum von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem niederen Alkanol, das bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatome enthält, besonders Methanol, mit Salzsäure bei ungefähr 60" C während eines Zeitraums von ungefähr 15 Minuten durchgeführt.With regard to the rearrangement stage and elimination of the elements of the water from the 17-subst. -13-Alkyl-8,9-epoxygona -1,3,5 (10) -triene can do this by heating the compound in an organic solvent which is inert under the reaction conditions in the presence of an acid, such as a mineral acid, at a temperature in the range of unguided 20 to about 110 ° C. in a period of about 5 minutes to about 2 hours. Preferably this reaction is carried out in a lower alkanol containing up to about 6 carbon atoms, particularly methanol, with hydrochloric acid at about 60 ° C. for a period of about 15 minutes.
Die obenerwähnten Nachverfahren umfassen die Oxidation eines 17-O'ls zu dem 17-On, Veresterung oder Verätherung eines Alkohols (beispielsweise eines 3- oder 17-Ols), Ketalisierung oder Reduktion eines 17-Ons. die Entätherung oder Enteslerung eines Äthers oder Esters (beispielsweise eines 3- oder I7-Äthers oder -Esters) oder Dekatalisierung eines 16-Kctals. Diese Verfahren werden in der herkömmlichen Weise durchgeführt.The post-processes mentioned above include the oxidation of a 17-o'l to the 17-on, esterification or etherification of an alcohol (for example a 3- or 17-ol), ketalization or reduction of one 17-ons. the de-etherification or deflation of a Ether or ester (for example a 3 or 17 ether or ester) or decatalization of a 16 kctals. These procedures are used in conventional Way done.
Aus der hier gegebenen Offenbarung ist es für den Fachmann ersichtlich, daß für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bestimmte Atome des Benzoidanteils der Ausgangsverbindungen in anderer Weise substituiert sein können oder mit Gruppen substituiert sind, die nicht in die nachfolgenden Reaktionen eintreten. Wenn die Ausgangsverbindungen, wie vorausgehend angegeben, substituiert sind, ist es für den Fachmann klar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen entsprechend die gleichen Substituenten tragen. Es sind daher für das erfindungsgemäße Verfahren und die hierdurch hergestellten Produkte, solche Gruppen volle Äquivalente der beanspruchten Erfindung.From the disclosure given herein, it will be apparent to those skilled in the art that for the purposes of the present Invention determined atoms of the benzoid portion of the starting compounds in a different way May be substituted or substituted with groups that are not used in subsequent reactions enter. If the starting compounds are substituted as indicated above, it is for the It is clear to the person skilled in the art that the compounds prepared by the process according to the invention accordingly carry the same substituents. There are therefore for the inventive method and the hereby manufactured products, such groups are full equivalents of the claimed invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I. worin R1 eine niedere Alkylgruppe. R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoyloxygruppe. X eine niedere Alkoxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder niedere Alkylendioxymethylengruppe ist und der Kern eine Doppelbindung in der 6-SteIlung enthält.The compounds according to the invention are those of the general formula I. wherein R 1 is a lower alkyl group. R is a hydrogen atom or a hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or lower alkanoyloxy group. X is a lower alkoxymethylene, lower alkanoyloxymethylene or lower alkylenedioxymethylene group and the nucleus contains a double bond in the 6-position.
In dem Produkt, das bei einer Totalsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe umfaßt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13//-Konfiguration haben, in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit den entsprechenden enantiomorphen Verbindungen vorhanden.In the product obtained in a total synthesis which does not involve a suitable separation step, are the compounds according to the invention which have the 13 // configuration, in equimolecular Mixture or racemic form with the corresponding enantiomorphic compounds present.
Die nach dein erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 13-Alkylgona-1.3,5(10),6,8-pentaene haben, wie oben angegeben, östrogene Wirksamkeit. Sie sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide mit Hormon- und anderen Wirksamkeiten brauchbar. Die isomeren 13-Alkylgona-1.3.5(10),8,14-pcntaene können leicht durch Hydrierung in die n-Alkylgona-U.SUOKS-tclracnc. den Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, umgewandelt werden.Those produced by the process according to the invention 13-Alkylgona-1,3,5 (10), 6,8-pentaenes, as stated above, have estrogenic activity. you are also as intermediates for the manufacture of other steroids with hormonal and other effects useful. The isomeric 13-alkylgona-1.3.5 (10), 8,14-pcntaene can easily be converted into the n-Alkylgona-U.SUOKS-tclracnc by hydrogenation. the output connections of the process according to the invention.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens können zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trauer verwendet werden. Sie können inThe products of the process of the invention can be used together with a pharmaceutically acceptable Used to grief. You can in
flüssiger oder fesler Form dargeboten werden, beispielsweise als Kapseln, !ableiten. Supposilorien. Pulver, dispergierbaic Granulate und ähnlichem, wenn man sie mit geeigneten Trägerstoffen kombiniert. Solche herkömmliche Trägerstoffe umfassen Magnesiumearbonat oder -slearal. Talk. Zucker. Lactose, Pectin. Dextrin. Stärke. Gelatine, Traganth. Methylcellulose. Nat riumeaiboxy met hylcell ulose. medersehmelzendes Wachs und Kakaobutter. Streckmittel. Geschmackstoffe, Löslichmacher. Gleitmittel. Sus- to pendiermittel. Bindemitlei oder tablettenauflösende Mittel können verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder IO bis 99% an dem wirksamen Bestandteil. Das wirksame Steroid kann mit einem einhüllenden Material, mit oder ohne andere Trägerstoffe, dargeboten werden.liquid or solid form are presented, for example as capsules,! Supposilories. Powder, dispersible granules and the like, when combined with suitable carriers. Such conventional carriers include magnesium carbonate or -slearal. Talk. Sugar. Lactose, pectin. Dextrin. Strength. Gelatin, tragacanth. Methyl cellulose. Sodium aiboxy met hylcell ulose. medersehmelzendes Wax and cocoa butter. Extender. Flavors, solubilizers. Lubricant. Sus- to pendulum. Binders or tablet-dissolving agents can be used. Powder and tablets preferably contain 5 or 10 to 99% of the active ingredient. The most effective steroid can with an enveloping material, with or without other carriers.
Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Arachisöl oder steriles Wasser, vorzugsweise mit dem Gehalt an nichtionisehem oberflächenaktivem Mittel, wie Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen, ζ. B. Sorbitan, wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Solch eine Wasscr-Propylenglykollösung kann für die parenteral Injektion verwendet werden, und wäßrige Suspensionen, zur oralen Verwendung geeignet, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Harzen. Methylcellulose oder anderen bekannten Suspensierungsmitteln verwendet werden.Liquid preparations such as solutions. Suspensions or emulsions can also be used will. Such preparations include dispersions in a pharmaceutically acceptable carrier such as Arachis oil or sterile water, preferably containing non-ionic surfactant, such as fatty acid esters of polyhydroxy compounds, ζ. B. Sorbitan, aqueous starch in sodium carboxymethyl cellulose solutions, aqueous propylene glycol or polyethylene glycol. Such a water-propylene glycol solution can be used for parenteral injection, and aqueous suspensions, for Suitable for oral use, can be made using natural or synthetic resins. Methyl cellulose or other known suspending agents can be used.
Die Verbindungen können in Einheitsdosisform vorliegen, in welcher die Dosiseinheit beispielsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 200 mg an jedem Steroidwirkstoff beträgt, je nach dem gewünschten therapeutischen Typ. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung, z. B. abgepacktes Pulver. Röhrchen oder Ampullen sein oder beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten oder einer Anzahl von diesen in verpackter Form dargeboten werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso auch im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid, wenn dies in Einheitsdosisform gebracht ist. bestehen.The compounds may be in unit dosage form, in which the unit dosage form, for example is from about 1 to about 200 mg of each steroidal agent, depending on the therapeutic desired Type. The unit dosage form can be a packaged preparation, e.g. B. packaged powder. Be tubes or ampoules or, for example, in the form of capsules or tablets or a number of these are presented in packaged form. The pharmaceutical preparations can also also essentially only from the active steroid when placed in unit dosage form. exist.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in 0 C angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Stellungen der Maxima in cm"1 beziehen und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf die Stellungen der Maxima in ma beziehen, mit Zahlen in Klammern, die die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.The invention is illustrated by the following examples, in which the temperatures are given in 0 C, the infrared absorption data (IR) relate to the positions of the maxima in cm "1 and the ultraviolet absorption data (UV) relate to the positions of the maxima in ma , with numbers in parentheses indicating the molecular extinction coefficients at those wavelengths.
dl-3 - Methoxy -13 - methyigona -1.3.5( 10).8 - tetraen-17/i-ol (9,0 g) in Benzol (25Ö"ml\ und Hexan (25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (9,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (6,0 g) wurden dem gerührten, gekühlten Gemisch zugegeben und das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonatlösung (250 ml) zugegeben und weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wurde das :rhaltene Ul in siedendem Äther gekühlt und zur Kristallisation stehengelassen, wodurch man einen feinen, weißen, kristallinen Feststoff, das Rohprodukt (5,57 g), verunreinigt mit dl-.VMcthoxy-S^-epoxy-LV mcthylgona-l,3,5(10-trien-17/;-ol, erhielt. Eine Probe dieses Produkts (4,00 g) in Chloroform (100 ml), das Benzoesäure (3,0 g) enthielt, wurde über Nacht gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Riiekstand in Äthylacctal wurde mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das öl in siedendem Äther zur Kristallisation stehen, wodurch man farblose Prismen von dl-3-Methoxy-13-methylgona-l,3,5(I0),9(ll)-tetraen-8,17/i-diol mit einer Ausbeute von 3,43 11 erhielt; Schmelzpunkt 176 bis 178:C; IR: 3440. 3260; UV: 259 (18000).dl-3 - methoxy -13 - methyigona -1.3.5 (10) .8 - tetraen-17 / i-ol (9.0 g) in benzene (250 ml / and hexane (25 ml) was cooled in an ice bath Potassium carbonate (9.0 g) and m-chloroperbenzoic acid (6.0 g) were added to the stirred, cooled mixture and stirring continued for 15 minutes, then 5% potassium carbonate solution (250 ml) was added and continued for 15 minutes at The organic layer was diluted with ethyl acetate, washed with 5% sodium hydroxide solution, water and saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). After filtering and removing the solvents in vacuo, the obtained UI was cooled in boiling ether and left to stand for crystallization, whereby a fine, white, crystalline solid, the crude product (5.57 g), contaminated with dl-.VMcthoxy-S ^ -epoxy-LV mcthylgona-l, 3.5 (10-triene-17 / A sample of this product (4.00 g) in chloroform (100 ml) containing benzoic acid (3.0 g) was obtained Stirred overnight and then removed the chloroform in vacuo. The residue in ethyl octal was washed with 5% strength potassium carbonate solution, with water and with saturated sodium chloride solution and dried (Na 2 SO 4 ). After filtering and removing the solvent in vacuo, the oil was left to stand in boiling ether to crystallize, whereby colorless prisms of dl-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5 (10), 9 (II) -tetraen- 8.17 / i-diol was obtained in a yield of 3.43 11; Melting point 176 to 178 : C; IR: 3440, 3260; UV: 259 (18,000).
Analyse für C19H24O,:Analysis for C 19 H 24 O,:
Berechnet ... C 75.97, H 8,05%;
gefunden C 75,66, H 8.04%.Calculated ... C 75.97, H 8.05%;
found C 75.66, H 8.04%.
dl-3-Methoxy- 13-melhylgona-l,3,5(10),9(l l)-tetraen-8,17/;-diol (4,00 g) in sitdendem Methanol (50 ml) wurde mit 18%igcr Salzsäure (15 ml) behandelt; das Sieden wurde 5 Minuten lang fortgesetzt, dann ließ man die Lösung abkühlen; der erhaltene Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-3-Methoxy-13-melhylgonal,3.5(IO),6,8-pentaen-17/i-ol und dl-3-Methoxy-13-methy Igona-1,3,5( 10),8,14-pen taen-17/-'-ol (1,67 g) : Schmelzpunkt: 162 bis 1681C.dl-3-Methoxy-13-melhylgona-l, 3,5 (10), 9 (II) -tetraen-8,17 /; - diol (4.00 g) in sitting methanol (50 ml) was with 18% treated igcr hydrochloric acid (15 ml); boiling was continued for 5 minutes then the solution was allowed to cool; the solid obtained was filtered, and dl-3-methoxy-13-methylgonal, 3.5 (IO), 6,8-pentaen-17 / i-ol and dl-3-methoxy-13-methyl Igona-1,3 were obtained , 5 (10), 8,14-pen taen-17 / -'- ol (1.67 g): Melting point: 162 to 168 1 C.
Ein Gemisch von dkVMcthoxy-B-mcthyleonal,3,5(10),6,8-pentaen-17;»'-ol und dl-3-Methoxy-13-mcthylgona -1,3,5( 10),8.14 - pentaen -1 Iß - öl (1,6 g) in Aceton (100 ml) und festem Natriumsulfat wurde gerührt und 8 n-Chromsäurc tropfenweise zugegeben, bis eine dauerhafte rote Farbe auftrat. Das überschüssige Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropanol zerstört, wobei mein eine grüne Lösung erhielt. Es wurde Wasser zugegeben, das Gemisch mil Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene, orangefarbene Feststoff mit 95%igcm Äthanol trituricrt und filtriert, wodurch man das Rohprodukt (0,64 g) erhielt, das man in Benzol auf eine Kolonne, gefüllt mit Aluminiumoxid (Neutral. Sorte 1), das mit 10%igem Silbernitrat imprägniert war, aufgab und mit Benzol eluierte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Sieden durch absolutes Äthanol ersetzt und zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-methyI-iional,3,5(10),6,8-pentaen-17-on als farblose Prismen;Schmelzpunkt:190bisl92cC;IR:i740;UV:230, 267, 277, 288, 321. 336 (49, 500, 4700, 5250, 3550, 1900, 2380).A mixture of dkVMcthoxy-B-mcthyleonal, 3,5 (10), 6,8-pentaen-17; »'- ol and dl-3-methoxy-13-methylgona -1,3,5 (10), 8.14 - -1 pentaene oil (1.6 g) in acetone (100 ml) and solid sodium sulfate was stirred and 8N chromic acid was added dropwise until a permanent red color appeared. The excess oxidizing agent was destroyed by adding isopropanol, giving mine a green solution. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). After filtering and removing the solvent in vacuo, the orange-colored solid obtained was triturated with 95% ethanol and filtered, whereby the crude product (0.64 g) was obtained, which was placed in benzene on a column filled with aluminum oxide (neutral 1), which was impregnated with 10% silver nitrate, gave up and eluted with benzene. The solvent was removed in vacuo, the residue treated with Nuchar charcoal in methylene chloride and filtered through Supercel. The boiling solvent was replaced with absolute ethanol and allowed to crystallize. This gave dl-3-methoxy-13-methyl-iional, 3,5 (10), 6,8-pentaene-17-one as colorless prisms, melting point: 190bisl92 c C; IR: i740; UV: 230, 267, 277, 288, 321, 336 (49, 500, 4700, 5250, 3550, 1900, 2380).
Analyse für C1QH30O2:Analysis for C 1 QH 30 O 2 :
Berechnet ... C 81,39, H 7.19%;
gefunden .... C 81,72, H 6,86%.Calculated ... C 81.39, H 7.19%;
found .... C 81.72, H 6.86%.
dl - 3 - Methoxy -13- älhyluona - 1,3,5( 10).8 - tetraen-17,;-ol (50.0 g). Benzol (fiOO^ml) und Hexan (15OmI) wurden in einem liishad gekühlt. Kaliumcarbonat (50.0 g) und m-Chlorperbcnzoesäure (40.0 g) wurden /ugegehen und die Lösung (i Minulen lang gerührt. Die Reaktion wurde schnell durch Zugabe von 5%igem Kaliumcarbonat (6(M) ml) abgeschreckt und wenige Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mil 5%iger Natriuinhydroxidlösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man den Rückstand in Äther stehen; man erhielt dl-8,9-hpoxy-3-metho.\y-13-äthylgona-1,3,5(1O)-trien - 17//-ol: die Ausbeute betrug 10,45 g; Schmelzpunkt: 130 bis 1340C; IR: 3360; IJV: 235(10700).dl - 3 - methoxy -13-ethyluona - 1,3,5 (10) .8 - tetraen-17, - ol (50.0 g). Benzene (fiOO ^ ml) and hexane (150 ml) were cooled in a liishad. Potassium carbonate (50.0 g) and m-Chlorperbcnzoesäure (40.0 g) were dissolved / ugegehen and (the solution was stirred i Minulen long. The reaction was quickly by addition of 5% potassium carbonate (6 (M) ml) and a few minutes at room temperature The organic layer was diluted with ethyl acetate, washed with 5% sodium hydroxide solution, water and with saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). After filtering and removing the solvents in vacuo, the residue was allowed to stand in ether to give dl-8,9-hpoxy-3-metho. \ y-13-ethylgona-1,3,5 (10) -triene-17 // - ol: the yield was 10.45 g; melting point: 130 to 134 0 C; IR: 3360; IJV: 235 (10700).
dl-8.9-t:poxy-3-methoxy-13-äthylgona-1.3,5(10)-tricn-17-on (1.S2 g) wurde mi! Methanol (100 ml) gerührt und dann Natriumborhydrid (über 2,0 g) im Überschuß in kleinen Anteilen während eines Zeitraumes von 2 Stunden zugegeben. Nach Zusatz von Wasser erhielt man einen weißen, kristallinen Feststoff, der filtriert und getrocknet wurde. Dieser Feststoff war dl-8.9-Epoxy-3-meihoxy-13-äthyli:ona-l,3.5-(lOHrien-17/V-ol (1,64 g); Schmelzpunkt: 164^bis 167° C; IR: 3420: UV: 235(13 000).dl-8.9-t: poxy-3-methoxy-13-ethylgona-1.3,5 (10) -tricn-17-one (1.S2 g) became mi! Methanol (100 ml) was stirred and then sodium borohydride (over 2.0 g) im Excess added in small portions over a period of 2 hours. After adding Water gave a white, crystalline solid which was filtered and dried. This solid was dl-8.9-epoxy-3-meihoxy-13-ethyli: ona-l, 3.5- (lOHrien-17 / V-ol (1.64 g); Melting point: 164-167 ° C; IR: 3420: UV: 235 (13,000).
Analyse für C20H26O,:Analysis for C 20 H 26 O ,:
Berechnet ... C 76,40, H 8,34%:
gefunden .... C 76,13. H 8,08%.Calculated ... C 76.40, H 8.34%:
found .... C 76.13. H 8.08%.
dl - 8.9 - Epoxy - 3 - methoxy -13- ät hylgona -1.3.5( 1O)-tricn-17/,'-ol (9,2 g) wurde in siedendem Methanol (75 ml) mit 18%igcr Salzsäure (15 ml) behandelt. Das Sieden wurde 5 Minuten lang fortgesetzt und die Lösung anschließend gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther aufgenommen, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonallösung, Wasser und mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene öl in Aceton (200ml) tropfenweise unter Rühren mit 8n-Chromsäurc behandelt, bis eine bleibende rote Färbung das Ende der Reaktion anzeigte. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das überschüssige Oxidationsmittel durch Zugabe von Isopropanol (30 ml) zersetzt. Es wurde Wasser (1 1) zugegeben, das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand mit 95%igem Alkohol trituriert und bei 10" C zur Vervoüständigung der Kristallisation gehalten. Man erhielt einen roten, kristallinen Feststoff als Rohprodukt (1,60 g), das in Benzol auf eine Kolonne, die mit Aluminiumoxid (Natürlich. Sorte 1) beschickt war, das mit 10%igem Silbernitrat imprägniert worden war, aufgegeben wurde. Das zur Elution verwendete Benzol wurde im Vakuum unter Bildung eines Rückstands verdampft, der in Methylen-dl - 8.9 - Epoxy - 3 - methoxy -13- ät hylgona -1.3.5 (10) -tricn-17 /, '- ol (9.2 g) was in boiling methanol (75 ml) with 18% hydrochloric acid ( 15 ml) treated. Boiling was continued for 5 minutes and then the solution was cooled and diluted with water. The mixture obtained was taken up with ether, the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and with saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). After filtering and removing the solvents in vacuo, the oil obtained in acetone (200 ml) was treated dropwise with stirring with 8N chromic acid until a permanent red color indicated the end of the reaction. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then the excess oxidizing agent was decomposed by adding isopropanol (30 ml). Water (11) was added, the mixture was extracted with ether, the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, with water and with saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). The filtered solution was evaporated in vacuo, the residue was triturated with 95% alcohol and kept at 10 ° C. to complete the crystallization. A red, crystalline solid was obtained as the crude product (1.60 g) which was deposited in benzene on a column, which was charged with alumina (natural grade 1) impregnated with 10% silver nitrate, was abandoned The benzene used for elution was evaporated in vacuo to give a residue which was dissolved in methylene
chlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt um durch Filterhilfe filtriert wurde. Das Methylenchloric wurde durch absolutes Äthanol unter Sieden ersetzt Man ließ die gekühlte Lösung zur völligen Kristallisation stehen, wodurch man dI-3-Methoxy-13-äthylgona - 1,3,5(1O).6,8 - pentaen - 17 - on (1,11 g) erhielt Schmelzpunkt: 179 bis 180°C; IR: 1735; UV: 230 267. 277. 288, 320. 336 (59 200, 4750, 5000, 3420, 1820 2300).chloride treated with decolorizing charcoal and filtered through filter aid. The methylene chloride was replaced with boiling absolute ethanol. The cooled solution was allowed to crystallize completely stand, giving dI-3-methoxy-13-ethylgona - 1,3,5 (10) .6,8 - pentaen - 17 - one (1.11 g) Melting point: 179 to 180 ° C; IR: 1735; UV: 230 267, 277, 288, 320, 336 (59,200, 4750, 5000, 3420, 1820 2300).
Analyse für C20H22O2:Analysis for C 20 H 22 O 2 :
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
C 81,60, H 7,53%;
C 81,28, H 7,70%.C 81.60, H 7.53%;
C 81.28, H 7.70%.
d(-)-3-Mcthoxy-13-melhylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17/;-ol (60,0 gj in Benzol (1,2 1) und Hexan (200 mi; wurde unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und dann wasserfreies Kaliumcarbonat (50,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (43,0 g) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei niederer Temperatur oder bis zum Verbrauch der gesamten Persäure wurde das Eisbad entfernt und dann das Rühren 45 Minuter lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5%igem Kaliumcarbonat (1 1) abgeschreckt und der erhaltene weiße, kristalline Feststoff filtriert und getrocknet. Man erhielt das Rohprodukt (46,0 g). Die organische Schicht wurde nach Waschen, Trocknen (Na:,SO4) und Filtrieren vom Lösungsmitte! irn Vakuum befreit. Man erhielt ein öl, das mit Benzol trituriert, weiteres Rohproduk (11,5 g) ergab. Eine Probe desselben wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab als weißen, kristallinen Feststoff d-3-Methoxy-13-mcthylgona-l,3,5(10),9(l I)-tctracn-8.17/<-diol: Schmelzpunkt: 134 bis 1360C: [,<],' -22C (C= I, Dioxan); IR: 3340; UV: 258 (16450).d (-) - 3-Methoxy-13-methylgona-1, 3.5 (10), 8-tetraen-17 /; - ol (60.0 gj in benzene (1.2 l) and hexane (200 ml; was cooled with stirring in an ice bath and then anhydrous potassium carbonate (50.0 g) and m-chloroperbenzoic acid (43.0 g) were added After stirring at low temperature for 15 minutes or until all of the peracid was consumed, the ice bath was removed and then stirring continued for 45 minutes at room temperature The reaction was quenched by the addition of 5% potassium carbonate (11) and the resulting white crystalline solid filtered and dried to give the crude product (46.0 g) after washing, drying! (Na: SO 4) and filtration, the solvent irn vacuum released to give an oil which was triturated with benzene, another Rohproduk gave (11.5 g) a sample thereof was recrystallized from benzene to give the.. white, crystalline solid d-3-methoxy-13-methylgona-l, 3.5 (10), 9 (l I) -tctracn-8.17 / <- diol: Melting point: 134 to 136 0 C: [, <], '-22 C (C = I, dioxane); IR: 3340; UV: 258 (16450).
Analyse für C19H24O3:
Berechnet ... C 75,97, H 8,07%;Analysis for C 19 H 24 O 3 :
Calculated ... C 75.97, H 8.07%;
gefundenfound
C 75,93, H 8,19%.
Beispiel 8C 75.93, H 8.19%.
Example 8
d-3- Methoxy- 13-methylgona-l,3,5(10),9( H)- tetraen-8.17/)-diol (2,00 g) wurde in siedendem Methanol (30 ml) mit 10%iger Salzsäure (7 ml) behandelt. Das Sieden wurde 10 Minuten lang fortgesetzt, die Lösunc abgekühlt und Wasser (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum verdampft. Man erhielt ein gelbes öl. das mit Isopropanol zur Einleitung dei Kristallisation trituriert wurde. Man erhielt als weiß· liehen Feststoff d-3-Methoxy-13-methylgona-l,3,5(10) 6,8 - pentaen -1 Tf! - öl und d-3 - Melhoxy -13 - methylgona-1.3.5(10),8,14-pentaen-17/;-oI (0,72 g).d-3-methoxy-13-methylgona-l, 3,5 (10), 9 (H) - tetraene-8.17 /) - diol (2.00 g) was dissolved in boiling methanol (30 ml) with 10% hydrochloric acid (7 ml) treated. Boiling was continued for 10 minutes, the solution cooled and water (100 ml) added. The mixture was extracted with ether, the extract was washed with water and saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). The filtered solution was evaporated in vacuo. A yellow oil was obtained. which was triturated with isopropanol to initiate crystallization. The resulting white solid was d-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5 (10) 6,8-pentaene-1 Tf! - oil and d-3 - melhoxy -13 - methylgona-1.3.5 (10), 8,14-pentaen-17 /; - oI (0.72 g).
Ein Gemisch von d-j-Methoxy-n-methyleona-1.3.5(10j,6,8-pentaen-]T[i-öl und d-3-Methoxv-13-methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17/.'-ol (0,72g) ir Aceton (50 ml) wurde tropfenweise und unter Rühren mit 8n-Chromsäure behandelt bis eine bleibende rötliche Verfärbung anzeigte, daß ein Überschuß an Oxidationsmittel vorhanden war. Das überschüssige Oxidationsmittel wurde durch Zugabe von Isopropano (10 ml) und Wasser (150 ml) zersetzt. Das GemischA mixture of dj-methoxy-n-methyleona-1.3.5 (10j, 6,8-pentaene- ] T [i -oil and d-3-methoxy-13-methylgona-l, 3,5 (10), 8 14-pentaen-17 /.'-ol (0.72g) ir acetone (50 ml) was treated dropwise and with stirring with 8N chromic acid until a persistent reddish discoloration indicated that an excess of oxidizing agent was present was decomposed by the addition of isopropano (10 ml) and water (150 ml) The mixture
wurde mil Älher extrahiert und der lixtrakt mil wäßrigem Natriiimbicarbonat. Wasser und ycsiittititcr Natriumehloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Nach Nitrieren und Hnlfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das orangefarbene öl mit Methanol trituriert und (illrierl. Man erhielt als Rohprodukt orangefarbene Platten !0.2Og): Schmelzpunkt: 190 bis 194 C". l-.ine Probe in Ben/ol wurde auf eine Kolonne, die mit Aluminiumoxid (Neutral. Sorte I) beschickt war. das mit l()%igem Silbernitrat imprägniert war. aufgegeben. Entfernen des Benzols im Vakuum und Behandeln des Rückstandes in Methyienchlorid mit entfärbender Holzkohle, Filtrieren durch eine Filierhilfe und Frsetzen des Methylcnchlorids durch Isopropanol unter Sieden ergaben nach Stehenlassen d-3-Mcthoxy-I.Vmethylgonal,3,5(10),6,8-pentaen-17-on in l-'orm weißer Nadeln; Schmelzpunkt: 197 bis 199 C: [,<] if + 64 (C= l.Chf.); IR: 1725.was extracted with ether and the extract was extracted with aqueous sodium bicarbonate. Washed with water and sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ). After nitration and removal of the solvents in vacuo, the orange-colored oil was triturated with methanol and (0.20 g, orange-colored plates were obtained as the crude product): Melting point: 190 to 194 ° C Column charged with aluminum oxide (neutral, type I), impregnated with 1% silver nitrate, abandoned, removing the benzene in vacuo and treating the residue in methylene chloride with decolorizing charcoal, filtering through a filter aid and freezing the methylene chloride by boiling isopropanol gave, after standing, d-3-methoxy-I.Vmethylgonal, 3.5 (10), 6,8-pentaen-17-one in 1-'orm white needles; melting point: 197 to 199 C: [, <] if + 64 (C = l.Chf.); IR: 1725.
Beispiel IOExample IO
dl-3-Mcthoxy-13-melhylgona-l.3.5(10).8-telraen-17-on (30.0 g) in Benzol (500 rnl) und Hexan (100 ml) wurden in einem Eisbad gekühlt, unter Rühren mit Kaliumcarbonat (30.0 g) und rn-Chlorperbenzoesäure (2i.6 im hchiinHfi« und das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Das Fisbad wurde entfernt, das Gemisch weitere 2 Stunden lang bei Rau.niemperatur gerührt und dann 5%iges Kaliumcarbonat (I !) zugegeben. Nach Verdünnen mit Äthylacetat wurde die organische Schicht mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein gelbes öl, das in Äther zum Kristallisieren stehengelassen wurde. Man erhielt dl-8-Hydri.ixy-3-methoxy-13-methylgona-1.3,5(101.9(11) - te'tracn'- 17-on {20.0 g) als weißen, kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt: 144 bis 147 C. Die analytische Probe (aus Äther) hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis 150 C: IR: 3450. 1740: UV: 259(174(K)).dl-3-Methoxy-13-melhylgona-1.3.5 (10) .8-telraen-17-one (30.0 g) in benzene (500 ml) and hexane (100 ml) were cooled in an ice bath while stirring with potassium carbonate (30.0 g) and rn-chloroperbenzoic acid (2i.6 im hchiinHfi ”and stirring continued for 30 minutes. The fis bath was removed, the mixture was stirred for a further 2 hours at room temperature, and then 5% potassium carbonate (I!) Was added After dilution with ethyl acetate, the organic layer was washed with 5% potassium carbonate solution, water and saturated sodium chloride solution and then dried (Na 2 SO 4 ) Filtration and evaporation of the solvent in vacuo gave a yellow oil which was left to crystallize in ether. Dl-8-Hydri.ixy-3-methoxy-13-methylgona-1.3,5 (101.9 (11) -te'tracn'-17-one {20.0 g) was obtained as a white, crystalline solid: melting point: 144 to 147 C. The analytical sample (from ether) had a melting point of 148 to 150 C: IR: 3450. 1740: UV: 259 (174 (K)).
Analyse für C19H22O1:Analysis for C 19 H 22 O 1 :
Berechnet ... C 76.48, H 7,43%: gefunden .... C 76,58. H 7,39%.Calculated ... C 76.48, H 7.43%: found ... C 76.58. H 7.39%.
Beispiel IlExample Il
di-8-Hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5( 10). 9(1 l)-tetraen- 17-on (20.0g) in siedendem Methanol wurde mit IO%iger Salzsäure (2OmI) behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde der gebildete weißliche, kristalline Feststoff als Rohprodukt (15,2 g) abliltrierl und mit Äther trituriert. Filtration mit nachfolgendem Trituriercn mit Tetrahydrofuran iiiid erneutes Filtrieren ergaben das nahezu reine Produkt (6.70 g) als weißen, kristallinen Feststoff. Dieser wurde in siedendem Tetrahydrofuran mit entfärbender Holzkohle behandelt, durch eine Filtcrhilfe filtriert unddi-8-hydroxy-3-methoxy-13-methylgona-1,3,5 (10). 9 (1 l) -tetraen- 17-one (20.0g) in boiling methanol was treated with 10% hydrochloric acid (20 ml). After stirring for one hour, the formed whitish, crystalline solid as crude product (15.2 g) abliltrierl and triturated with ether. Filtration with subsequent trituration with tetrahydrofuran iiiid Filtration again gave the almost pure product (6.70 g) as a white, crystalline solid. This one was treated in boiling tetrahydrofuran with decolorizing charcoal, filtered through a filter aid and
ίο das lösungsmittel durch Isopropanol ersetzt. Nach Stehenlassen bildete sich ein Niederschlag in Form hellglänzender Platten von dl-.VMcthoxy-l.l-melhylgona-l.3.5(IO).6.8-pentaen-17-on mit einer Ausbeute von 5.6g; Schmelzpunkt: 188 bis 190 C: IR: 1730.ίο replaced the solvent with isopropanol. To Left standing, a precipitate formed in the form of brightly shiny plates of dl-.VMcthoxy-l.l-melhylgona-l.3.5 (IO) .6.8-pentaen-17-one with a yield of 5.6g; Melting point: 188-190 ° C: IR: 1730.
B c i s ρ i e I 12B c i s ρ i e I 12
d 1 - 8.9 - l-.poxy - 3 - meihoxy -13 -äthylgona -1.3.5( 10)-d 1 - 8.9 - l-.poxy - 3 - meihoxy -13 -äthylgona -1.3.5 (10) -
trien-17-on (5.00 g| in Chloroform (lO(fml) wurde mit Benzoesäure (3.0 g) behandelt. Nach 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Chloroform im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther Äthylacetat, mit gesättigter Nalriumcarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Filtrieren und I ntfcrnen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene gelbe öl in Äther zur Kristallisation stehengelassen: man erhielt dl-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgonal.3,5(10).9(l I)-tetracn- 17-on (3.00 g);trien-17-one (5.00 g | in chloroform (10 (fml)) was treated with benzoic acid (3.0 g). After stirring for 18 hours at room temperature, the chloroform was removed in vacuo, the residue in ether, ethyl acetate, with saturated sodium carbonate solution, water and saturated sodium chloride solution and dried (Na 2 SO 4 ) After filtering and removing the solvent in vacuo, the yellow oil obtained was left to crystallize in ether: one obtained dl-8-hydroxy-3-methoxy-13-ethylgonal.3 , 5 (10) .9 (l I) -tetracn-17-one (3.00 g);
Schmelzpunkt: 116 bis 121 C:IR:3450. 1725:UV:258 (17 600).Melting point: 116 to 121 C: IR: 3450. 1725: UV: 258 (17 600).
Analyse für C20H24O,:Analysis for C 20 H 24 O,:
Berechnet ... C 76.69, H 7.74%;
gefunden C 76.89. H 7.47%.Calculated ... C 76.69, H 7.74%;
found C 76.89. H 7.47%.
Beispiel 13Example 13
dl-8-Hydmvy-3-methoxy-!3-äthy!gona-!.3.5(!0),9· (1 l)-tetraen- 17-on (0.61 g) wurde in heißem Methanol mit konzentrierter Salzsäure (0.5 ml) behandelt. Zur Entfernung der Trübung wurden der gekühlten Lösung einige Tropfen Äther zugegeben. Die erhaltenen Prismen wurden abfiltriert; man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3.5(10),6,8-pentaen-17-on (0,27 g): Schmelzpunkt: 160 bis 165 C. Die zweite Ausbeute ergab dl - 3 - Methoxy- 13 -äthylgona - 1.3.5(10),8,14-pentaen-17-on (0.21 g): Schmelzpunkt: 90 bis 95"C.dl-8-Hydmvy-3-methoxy-! 3-äthy! gona - !. 3.5 (! 0), 9 (1 L) -tetraen-17-one (0.61 g) was dissolved in hot methanol treated with concentrated hydrochloric acid (0.5 ml). The cooled solution was used to remove the turbidity a few drops of ether added. The prisms obtained were filtered off; dl-3-methoxy-13-ethylgona-1,3.5 (10), 6,8-pentaen-17-one was obtained (0.27 g): Melting point: 160 to 165 C. The second crop gave dl - 3 - methoxy - 13 - ethylgona - 1.3.5 (10), 8,14-pentaen-17-one (0.21 g): Melting point: 90 to 95 "C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (6)
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Publications (3)
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