DE1518325B1

DE1518325B1 - Basisch substituierte Trifluormethylxanthene und deren nicht toxische Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1518325B1
Application number: DE19611518325
Authority: DE
Inventors: Zirkle Charles Leon; Craig Paul Norman
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1960-03-07
Filing date: 1961-02-14
Publication date: 1970-08-27
Also published as: BE600735A; GB925538A; DE1210890B; FR1002M; SE333573B; GB925539A

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Trifluormethylxanthene und deren nicht toxische Säureadditionssalze der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z den Dimethylamine-, N'-Methyl-N-piperazmyl-, N'-Hydroxyäthyl-N-piperazinyl- oder N'-Acetoxyäthyl-N-piperazinylrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine gute Tranquillizerwirkung besitzen und als Attaraktika, Antiemetika, Antihistaminika, krampflösende Mittel und Depressionsmittel für das Zentralnervensystem verwendet werden können.

In Vergleichsversuchen wurde die beruhigende Wirkung einiger der basisch substituierten Trifluormethylxanthene der obigen Formel gegenüber bekannten Xanthenderivaten mit gleicher Wirkung geprüft.

Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß Ratten dazu abgerichtet wurden, auf ein Klingelzeichen eine Stange zu erklimmen, indem man anfangs zusammen mit dem Klingelzeichen einen elektrischen Schock auf die Ratten ausübte. Nach dieser Abrichtung wurden den Ratten oral verschiedene Dosen der zu prüfenden Verbindungen verabreicht, worauf dann geprüft wurde, bei welchem Prozentsatz der Versuchstiere die anerzogene Reaktion auf das Klingelzeichen unterblieb. Die ermittelte ED₅₀ bedeutet diejenige Dosis, bei der 50% der Versuchstiere nicht auf das Klingelzeichen ansprachen. In diesem Versuch wurde zunächst 9-(3-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylxanthen (Beispiel 1) mit der entsprechenden bekannten, in der 2-Stellung unsubstituierten und der in 2-Stellung durch ein Chloratom substituierten Verbindung verglichen. Dabei ergab sich für die Verbindung des Beispiels 1 ein ED₅₀-Wert von 9 mg/kg_r während bei einer Dosis von 350 mg/kg der unsubstituierten Verbindung nur 30% der Versuchstiere und bei einer Dosis von 250 mg/kg der durch Chlor substituierten Verbindung nur 20% der Versuchstiere ansprachen.

Nach der gleichen Methode wurden die Hydrochloride von 9-[3'-(4"-Methyl-r'-piperazinyl)-propyl]-2-trifiuormethylxanthen (Beispiel 2) einerseits und von 9-(3-Dimethylaminopropyl)-thioxanthen andererseits miteinander verglichen. Dabei ergab sich, daß die Verbindung des Beispiels 2 mindestens 14mal so wirksam war wie die Vergleichssubstanz, da bei einer Dosis von nur 25 mg/kg 30% der Versuchstiere bei der Verbindung des Beispiels 2 ansprachen, während bei der Vergleichssubstanz für den gleichen Effekt 350 mg/kg erforderlich waren.

Ferner wurden Versuche durchgeführt, in denen die Aktivität von einigen Verbindungen bei der Erzeugung von Augenlidlähmung bestimmt wurde und die der Aktivität als Beruhigungsmittel entspricht. Hierzu wurden Ratten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in stündlichen Intervallen hinsichtlich ihrer Augenlidlähmung geprüft.

Die Ratten wurden als ptotisch angesehen, wenn die Augenlidspalten beider Augen fünfzehn nacheinander folgende Sekunden währen einer 90 Sekunden dauernden Beobachtungsperiode zu 70% oder mehr geschlossen waren. Der ermittelte ED₅₀-Wert bedeutet diejenige Dosis je Kilogramm Körpergewicht der Versuchstiere, bei der bei 50% der Versuchstiere Augenlidlähmung verursacht wird.
Nach dieser Methode wurden die Hydrochloride

ίο von 9-(3^/-Dimethylaminopropyl)-2-trinuormethylxanthen (Beispiel 1) und von 9-[3'-(4"-Hydroxyäthyl-1 "-piperazinyl)-propyl] -2-trifluormethylxanthen (Beispiel 3) sowie das Dimaleat von 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyl]-2-trifiuormethylxanthen (Beispiel 3) mit dem bekannten Hydrobromid von 9-(3-Dimethylaminopropyl)-2-chlor-thioxanthen verglichen. Für die drei 2-Trifluormethylxanthen-derivate erhielt man dabei in der angegebenen Reihenfolge ED₅₀-Werte von 11,9, 7,8 und 9,2 mg/kg, während die bekannte Vergleichssubstanz bis 20 mg/kg überhaupt keine Wirkung ergab und bei 40 mg/kg erst 12,5% der Versuchstiere ansprachen.

Die Toxizität der Xanthenderivate nach der Er- i findung ist gering, für das 9-(3-Dimethylaminopropyl)-2-trinuormethylxanthen-hydrochlorid beträgt der LD₅o-Wert 580 mg/kg.

Die basisch substituierten Trifiuormethylxanthene der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man ein Trifluormethylxanthenderivat der allgemeinen Formel

CH CH CH-j Z

in der R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit nicht toxischen Säuren in nicht toxische Säureaddi- g

tionssalze überführt. f

Als Hydrierungskatalysator kann z.B. Platinoxyd oder Palladium auf Aktivkohle verwendet werden. Die Hydrierung wird vorzugsweise in Lösung in einem niedermolekularen Alkanol, wie Äthanol, oder in Eisessig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 60° C unter Atmosphärendruck oder unter einem Druck bis zu etwa 7 at durchgeführt. Einige der für die Hydrierung zu verwendenden Trifiuormethylxanthene können als optische Isomere vorliegen, so daß auch die Verfahrensprodukte aus optischen Isomeren oder Isomerengemischen bestehen können.

Die nicht toxischen Säureadditionssalze werden in üblicher Weise aus der freien Base durch Behandlung mit entsprechenden organischen oder anorganischen Säuren erhalten. Beispielsweise wird die Base mit der berechneten Menge der Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, versetzt und dann auf das Salz durch Konzentrieren und Abkühlen des Gemisches isoliert, oder man kann die Base mit einem Überschuß an Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, behandeln, wobei das

IO

betreffende Salz direkt ausfällt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, GIukonsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure.

Beispiel 1

2,0 g 9-(3'-Dimethylaminopropyliden)-2-trifluormethylxanthen wurden unter Verwendung eines Palladiumkohlekatalysators in Äthanollösung (27 ecm) bei Atmosphärendruck 2 Stunden mittels Wasserstoff hydriert. Dann wurde das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand umkristallisiert. Man erhielt das 9-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylxanthen von Kp. 0,05 mm 111 bis 112° C. Die erhaltene Base wurde dann in Äther gelöst und mit überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt, wobei das Hydrochlorid ausfiel. Die Ausbeute des Hydrochlorids betrug 53% der Theorie, bezogen auf das 9-(3-Dimethylaminopropyliden) - 2 - trifluormethylxanthen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 154 bis 155° C.

Beispiel 2

2,5 g 9-[3'-(4"-Methyl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen wurden in 100 ecm Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators bei 3,5 at 1 Stunde mit Wasserstoff hydriert. Dann wurde das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unmittelbar gemäß Beispiel 1 indas9-[3-(4"-Methyl-r'-piperazinyl)-propyl]-2-trifluormethylxanthen-dihydrochlorid übergeführt.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 225⁰C unter Zersetzung. Die Ausbeute des Dihydrochlorids beträgt 65% der Theorie bezogen auf das 9-[3-(4'-Methyl - V- piperazinyl) - propyliden] - 2 - trifluormethylxanthen. _,.... B e 1 s ρ 1 e 1 3

2,5 g 9-[3'-(4"-Hydroxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen wurden in 100 ecm Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 0,3 g Palladiumkohle bei 3,5 at 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 wurde das 9-[3'-(4"-Hydroxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyl]-2-trifiuormethylxanthen-dihydrochlorid von F. 200 bis 203⁰C in einer Ausbeute von 80% der Theorie, bezogen auf das 9-[3-(4"-Hydroxyäthyl-r'-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen, erhalten.

In analoger Weise wurde bei Verwendung von 9 - [ 3'- (4"-Acetoxyäthyl -V- piperazinyl) - propyliden] 2-trifluormethylxanthen das 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl- V- piperazinyl) - propyl] - 2 - trifluormethylxanthen - dimaleat von F. 189 bis 191°C (bei Behandlung des in Aceton gelösten Rückstandes mit Maleinsäure) erhalten. . .

Beispiel 4

4,0 g 9-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-2-trifluormethylxanthen wurden unter Verwendung von 2,0 g Palladiumkohle in 100 ecm Methanol Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 wurde das 9-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-2-trifluormethylxanthen-hy- drochlorid von F. 63 bis 75° C in einer Ausbeute von 30% der Theorie, bezogen auf das 9-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-2-trifluormethylxanthen, erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Trifluormethylxanthene und deren nicht toxische Säureadditionssalze der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z den Dimethylamine-, N'-Methyl-N-piperazinyl-, N'-Hydroxyäthyl-N-piperazinyl- oder N'-Acetoxyäthyl-N-piperazinylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Trifluormethylxanthenen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z den Dimethylamino-, N'-Methyl-N-piperazinyl-, N'-Hydroxyäthyl-N-piperazinyl- oder N'-Acetoxyäthyl-N-piperazinylrest bedeutet, und von deren nicht toxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trifluormethylxanthenderivat der allgemeinen Formel

CH — CH — CH, — Z

in der R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit nicht toxischen Säuren in nicht toxische Säureadditionssalze überführt.