DE1598199A1 - Testmethode zur Bestimmung der Ovularfunktionen - Google Patents
Testmethode zur Bestimmung der OvularfunktionenInfo
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Description
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L: I'-:' . ...'Λ LSeil
a. Ai Höchst
- unsere Nr.11 388 -
■Consolidated Laboratories. Inc., Chicago (Illinois, USA)
Testmethode zur Bestimmung der Ovular-
Die vorliegende Erfindung betrifft eine biologische Testmethode zur Bestimmung der Ovularfunktionen, d.h. besonders
des Zeitpunktes und Zeitraumes der Eireifung beim Menschen.
Verschiedene Methoden zur Bestimmung des Menstruationscyclus wurden schon früher ausgearbeitet, besonders
den Zeitpunkt der Eireifung betreffend. So gibt es den Glucose-Test, die sogenannte Grundkörpertemperaturkurve,
den Scheidenabstrich, den Biotest auf die Hormonausscheidung im Harn, die Biopsie der Gebärmutterschleimhaut
und den"FarnM-test des cervicalen Schleims. Keine dieser
Prüfmethoden hat allgemeine Anwendung gefunden; ein
billiges und zuverlässiges Verfahren zur Bestimmung der
Ovularfunktionen ist daher sehr zu begrüssen.
Seit der Arbeit von Seguy und Simmonet (Gynec. et obst. 28, 657, 1933) ist bekannt, dass im cervicalen Schleim
einer normal menstruierenden Frau periodische physiologischchemische Veränderungen auftreten. Dies wurde in dem Bericht
von Hartman (Ann., N.Y.Acad.Sci. ,97, 564, 1962} dargelegt.
Die Veränderungen beruhen hauptsächlich auf dem Einfluss östrogener Stoffe; der cervikale Schleim wird dadurch
während der Zeit der Eireifung leichter aufnahmefähig für Spermatozoon. Die Bestimmung der Eireifungszeit ist deswegen
von Bedeutung, weil die Dauer der Bereitschaft des Eies zur Befruchtung relativ kurz ist. Von Sturgis und
Pommerenke zusammengestellte Schätzungen dieses Zeitraumes schwanken zwischen wenigen Minuten und 72 Stunden (Fertility
and Sterility 1, 113, 1950). Eine umfassende statistische Analyse von Tietze (Fertility and Sterility 11,
485, 1960) zeigt an, dass Fruchtbarkeit während des Eireifungs-Cyclus nur während eines Zeitraumes von 12 - 24
Stunden existiert.
Man betrachtet in einem typischen menschlichen Ovulationscyclus den ersten Tag der Periode willkürlich
als ersten Tag der Eireifung. Auf das Ende der Menstruation folgt die durch östrogene Stoffe hervorgerufene
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SAD ORIGINAL
Proliferationsphase, die in der Reifung des Eies kulminiert;
diese erfolgt am oder um den 14. Tag nach dem Beginn der Periode. Darauf folgt dann die durch Progesteron und Oestrogen
hervorgerufene Sekretionsphase.
Birnberg, Jurzrok und Laufer (J.A.M.A. 166, 1174,
1958) entwickelten zur Bestimmung der Eireifungs-Periode während des Menstruationscyclus einen Glucose-Test. Dieser
Test beruhte auf der Beobachtung, dass die Glucose-Konzentration kurz vor der Eireifung ansteigt und bei der Eireifung
selbst ihren höchsten Wert erreicht. Hierbei tritt auf mit Glucose-Oxydase und einem geeigneten Indikator getränkten
Papierstreifen bei Berührung mit Gervical-Schleim eine Farbänderung auf, die auch geringste Glucose-Konzentrationen
anzeigt.
Untersuchungen von Siegler, Am.J.Obst.and Gynec.
79, 1169, 1960) zeigten, dass es keine gesetzmässige Aenderung in der Intensität des Glucose-Farbtestes gibt, die den
Zeitpunkt der Eireifung genau bestimmen liesse. Siegler fand keine eindeutige Beziehung zwischen der Farbreaktion für
Glucose und entweder der Grundkörpertemperatur oder dem durch Biopsie festgestellten Zustand der Gebärmutterschleimhaut.
Ausserdem fand man positive Glucoseteste während der
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praeovularen und der progestationalen Phasen des Cyclus f
und gelegentlich auch negative während der Temperaturänderungen ,
Im Jahre 1959 führte Salvaggio (Harper Hospital
Bull.,17, 118, 1959) eine Untersuchung durch, bei der eine
Reihe von Tests, angeblich kennzeichnend für die Eireifung, zur Bestimmung der Eireifung angewandt wurden; daraus ging
hervor, dass der Glucose-Test zur Bestimmung des Zeitpunkts der Eireifung nicht genügend zuverlässig war. Wegen dieser
nachweisbaren Unzuverlässigkeit hat dieser Test erheblich an Ansehen verloren.
Eine Anzahl von Untersuchungen ha^te gezeigt, dass mit der Eireifung ein Ansteigen der Grundkörpertemperatur
verbunden ist. Die Grundtemperatur-Kurve ist eine genaue Methode; sie erfordert allerdings einen nicht unterbrochenen
Nachtschlaf; auch muss die Temperatur täglich zur gleichen Zeit und unter gleichen Bedingungen gemessen werden. Der
strengen Genauigkeit wegen, die bei diesem Verfahren befolgt werden muss, eignet sich die Körpertemperatur nicht als
Kriterium für den Zeitpunkt der Eireifung.
Scheidenabstriche zur Untersuchung der Ovulation werden vom oberen Drittel der Scheidewände genommen und
nach der Technik von Papanicolaou (Am.J.Anatomy 5j2, 519,
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1933) gefärbt. Während der Proliferationsphase der Periode
nimmt die Zahl der verhornten Zellen gleichmässig zu. Bei der
Eireifung besteht der Abstrich ausschliesslich aus glatten, verhornten Zellen mit dichten Kernen. Nach der Eireifung,
während der unter dem Einfluss von Progesteron stattfindenden Sekretionsphase, neigen die Zellen dazu, sich zu wellen
und zu klumpen; auch erscheinen zahlreiche Leukozyten. Die verhornten Zellen nehmen ab; Zellen im Zwischenzustand prädominieren.
Die zytologische Untersuchung von vaginalen Abstrichen kann also verschiedene klinische Veränderungen
während des Ovulationscyclus' feststellen (Amer.J.Obs.
& Gynec. J51, 316, 1964; Amer.J.Anat. j52 (suppl.), 519-637,
1933).
Bei Anwendung der Biopsie der Gebärmutterschleimhaut werden aus dem Endometrium mit einer speziellen Cuvette
Proben entnommen, die dann behandelt und durch einen Pathologen mikroskopisch untersucht werden. In der Proliferationsphase
sind die Drüsen meist glatt und in den Oeffnungen zeigt sich kein Sekret; nach der Eireifung erscheinen die Drüsen
mehr gewunden und an der Basis erweitert; auch lässt sich Sekret feststellen. Am Ende der Ovulations-Periode sind die
Drüsen vergrössert, die Ränder gezähnt und in den Oeffnungen
treten Sekrete auf (Hertig, Arthur T., "Diagnosing the endo=-
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metrial biopsy" in Conference on Diagnosis in Sterility, pp. 93-128, E.T.Engle (ed.); Charles C. Thomas, Springfield,
Illinois, 1946).
Hormonale Veränderungen bei Patientinnen können mit Hilfe ihrer Körperflüssigkeiten biologisch untersucht
werden. Z.B. wird der Hyperämietest an Rattenovarien nach Farris durch Einspritzen von Harn der Patentien in unentwickelte
Ratten durchgeführt. Wenn ganadotrope Hypophysenhormone
vorhanden sind, tritt in den Ovarien innerhalb zwei Stunden eine ausgesprochene Hyperämie auf. Die Rötung der
Ovarien wird verstärkt, wenn das Tier mit Kahlenmonoxyd getötet wurde, wodurch das Blut hellrot wird (Farris, E.J.,
"The prediction of the day of human ovulation by the rat test as confirmed by fifty conceptuses", Amer.J.Obst. and
Gynec. J56, 347-352, 1948).
Papanicolaou (Am.J.Obst, and Gynec. 51, 316,
1946) wird im allgemeinen die erstmalige Beobachtung der Tatsache zugeschrieben, dass der Cervical-Schleim, den man
auf einer Glasplatte trocknen liess, während der Ovulation
ein blattartiges oder "FarnIf-!nuster gibt. Nach der
Ovulation wirkt das Progesteron hindernd auf die Entstehung grösserer Mengen cervicalen Schleims and auf den "Farn"-test,
wie Bergman (Fertil, and Steril.4, 183, 1953) feststellte.
Moricord fand 1936 (Bull.Soc.df0bst. et de
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Gynec. £5, 426), dass bei Eingabe von Oestrogen an Frauen
die Hervorbringungvon Cervicalschleim erhöht und der Grad des "Farn^'-testes verstärkt werden.
Ryberg (Acta Obst, and Gynec.Scandinav. 28., 172,
1948) schrieb die Bildung solch eines blätterartigen "Farn")-Musters dem Cervicalschleim bei der Ovulation zu,
wobei wenig oder kein "Farn"-Muster kurz vor dem Monatsfluss auftritt. Er schloss hieraus, dass die Kristalle
Natriumchlorid sind, und dass die "Farnn-Reaktion die
gleichzeitige Anwesenheit von NaCl und"schleim-ähnlichen" Substanzen erfordert. Diese Annahme wurde durch die Beobachtung
von Landerstrom-Lang, eines Kitarbeiters von Ryberg, unterstützt; er fand kristallähnliche "Farn"-Bildungen
ähnlich denen im Cervical-Schleim, wenn er eine Lösung natürlichen Ei-Albumins in wässriger0,9#iger NaCl-Lösung
auf einer Glasplatte eintrocknen Hess. Ryberg fand auch, dass die Salzkonzentration im Cervicalschleim nahe dem
Moment der Eireifung fast 9756 NaCl beträgt. Er fand keine
"Farnfl-Reaktion während der Schwangerschaft und der Menopause;
durch Verordnung von Oestrogen an Frauen ΐφβη
Wechseljahren konnte er das wFarnn-Muster reproduzieren.
Caiapos de Paz (Am.J.Obst.and Gynec. Supp. 61A ,
790, 1951) berichtete, dass Cervicalschleim, der keine "Farn"-Reaktion gibt, zum Eindringen von Sperma nicht
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geeignet ist. °
Eine kurze Darstellung der Durchführung des "Farn"-Testes entnehmen wir der Arbeit von Roland
(Annals of the New York Academy of Sciences J37, 599, 1962):
"Mit Hilfe eines Spiegels mit zwei Klappen in der Vagina wird der Gebärmutterhals freigelegt und mit Wattebäuschen
gereinigt. Eine lange schmale Zange, die an den Spitzen teilweise ausgehühlt ist, wird in den mittleren Teil
des Cervical-Kanals eingeführt, der Schleim zwischen den ausgehöhlten Zangenspitzen gesammelt und auf eine saubere
trockne Glasplatte ausgestrichen (Fig.2). Wichtig ist, dass der Cervicalkanal nicht verletzt wird, da die Anwesenheit
von Blut einen genauen "Farntf-Test stört. Man
lässt die Platte trocknen (leichtes Erwärmen ist erlaubt) und untersucht mikroskopisch bei verschiedenen Vergrösserungsgradan".
Zondek und Rosin (Obst, and Gynec. ,3,463,
1954) umreissen die "Farn"-Reaktion wie folgt:
"Die Farn-Reaktion tritt auch in anderen Schleimsekreten des Körpers auf. Die Reaktion erfordert die Anwesenheit
von Proteinen oder deren Abbauprodukten, gleichzeitig auch die Anwesenheit gewisser Elektrolyten wie NaCl,
Kaliumchlorid und Kaliumbromid. Die Salze werden für den "Farn"-Test als unerlässlich angesehen: dialysierter und
so von Salzen befreiter Cervicalschleim gibt eine negative
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Reaktion, die durch Mischen von Schleim und Dialysat wieder positiv wird.1'
Im Falle einee anfänglichen Ausbleibens der Periode, nach Sterilisation und während der Menopause
findet eine zur Durchführung des "Farn"-Testes ausreichende
Salzkristallisation nicht statt, da die Anregung durch Oestrogen fehlt. In diesem Fall kann der Cervicalkanal
durch Oestrogen zur Bildung von Salzen, hauptsächlich Chloriden, angeregt werden; die "Farn"-Reaktion
tritt wieder auf. Während der Schwangerschaft ist der Cervicalschleim frei von Chloriden, da die cervicalen
Zellen die Durchdringung mit Elektrolyten nicht länger erlauben, vielleicht auf Grund der Progesteronwirkung,
oder eines anderen, der Schwangerschaft eigentümlichen Faktors. Während einer normalen Schwangerschaft wird die
Verabreichung von Oestrogen nicht das Auftreten der "Farn"-Reaktion
veranlassen. Zondek und andere (Fert. and Steril. £>, 523, 1955) beweisen deutlich, dass bei einer Schwangerschaft,
bei der der Cervicalschleim etwas nFarnM-Reaktion
aufweint, mit anderen Worten, bei einer Schwangerschaft bei der im Schleim gleichzeitig Elektrolyten vorhanden sind,
vermutlich eine Insufficienz der Placenta vorliegt und die
Patbntin eine Fehlgeburt haben kann.
Das voranstehend Gesagte hat gezeigt, dass der ΟΟββΗ/1067 φ 9.
"Farn"-Test, wie er nach dem Abstrich von Cervicalschleim
auf Glasplatten und Trocknen unter dem Mikroskop beobachtet wird, in der Diagnose vieler Zustände, die mit der hormonalen
Keimdrüsenaktivität bei Frauen zusammenhängen, von Wert sein kann. Der sogenannte "Farn"-Test erwies sich als wertvoll
bei Untersuchung der Eireifung, des anfänglichen Ausbleibens der Menstruation, der Menopause, bei Schwangerschaft,
bei Aborten und bei anderen geburtshilflichen und gynäkologischen Fällen. Andererseits ist der "Farn"-Test
oft schwer auszudeuten wegen der Schwierigkeit, typische und atypische Reaktionen zu unterscheiden. Ausserdem ist
es nicht leicht, dabei Routine zu erwerben, da die Ausführung des Testes recht mühselig ist«
Zweck der vorliegenden Erfindung ist eine zuverlässige Untersuchungsmethode zur Bestimmung der Funktionen
der Ovulation, besonders zur Bestimmung der Zeitdauer und des Zeitpunktes der Eireifung. Ein weiterer Zweck ist die
Schaffung einer Test-Methode, die relativ einfach und billig ist und zu ihrer Durchführung keine grössere Laborausstattung
erfordert. Ein weiterer Zweck besteht im Schaffen einer zuverlässigen Methode zur Entdeckung von Anomalien
im Ovulationscyclus.
Es wurde nun gefunden, dass die verschiedenen Erscheinungen der ovulatorischen Funktion von relativ grossen
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Veränderungen im Gehalt verschiedener Körperflüssigkeiten, z.B. Cervical- oder Nasenschleim, an Chlorid-Ionen begleitet
sind.
Ferner wurde gefunden, dass die Ovulations-Periode von einem merkbaren Anstieg der Chlorid-Ionen in beiden
Flüssigkeiten begleitet ist.
Ein Beispiel (siehe Beispiel 13) einer typischen Reaktionsserie, bei der dieeer Test angewandt wurde, ist
in Fig.l wiedergegeben. Bei Verwendung von Calciumalginat-Tupfern
und den hier beschriebenen Reagentien zeigt der Gehalt an gefälltem Chlorid im Vergleich mit einer Standard-Farbkurve
ziemlich gleiche Mengen Chloride an, im allgemeinen zwischen 0,1 und 0,5 # als NaCl und zwar während
der ersten 10 Tage des Ovulationscyclus; dann folgt plötzlfch ein scharfer Anstieg auf etwa 0,8 bis 0,9 %
Chloride-y dann fällt der Wert wieder auf normale Höhe und
bleibt im Normal'fall so bis zur nächsten Ovulations- · Periode.
Fig. 1 zeigt einen üblichen Ovulationscyclus,
der plötzliche Anstieg in der Zunahme der Chlorid-Ionen findet im Zeitraum der Eireifung statt.
Entsprechend wurde gefunden, dass ein Abstrich einer Körperflüssigkeit wie Cervicalschleim beim Auftragen
auf ein zur Reaktion auf Chlorionen geeignetes Mediumwie
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z.B. ein entsprechendes Reaktionspapier, genau den Verlauf des Ovulationscyclus anzeigt, besonders Zeitpunkt und Zeitraum
der Eireifung. Ausserdem wurde gefunden, dass diese Methode auch zur Entdeckung normaler und nicht normaler
Schwangerschaften sowie von Anomalien der Ovarial-Funktionen dienen.
Ein geeignetes Reagens zur erfindungsgemässen Bestimmung von Chlorid-Konzentrationen lässt sich wie
* folgt herstellen:
Herstellung 1:
Herstellung 1:
Runde Filterpapierscheiben von 11 cm Durchmesser werden in eine geeignete Silbernitrat-Lösung getaucht und
auf ein Stück sauberes Löschpapier gelegt, damit die überschüssige Silbernitrat-Lösung ablaufen kann. Die mit Silbernitrat
getränkte Scheibe wird nun in eine Kaliumchromat-Lösung geeigneter Konzentration getaucht, die auf dem
Filterpapier bräunlichrotes Silberchromat ausfällt. Die Prüfscheiben werden am besten in einem Heissluftofen bei
ca. 107 C während etwa 10 bis 15 Minuten getrocknet und sind dann gebrauchsfertig. Es ist auch möglich, den Silberchromat-Niederschlag
in einem geeigneten Medium zu suspendieren und dann auf das Filterpapier aufzuwalzen oder zu
drucken; nachdem Trocknen lässt sich damit der Chlorid test durchführen. Andere geeignete Herstellungsmethoden
sind folgende: 0098U/1067
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75 ml einer 0,25 n-Silbernitratlösung werden mit
25 ml einer 0,25 n-Kaliumchromatlösung gemischt; Silberchromat
fällt aus. Nach dem Filtrieren gewinnt man den gesamten Niederschlag auf Filtrierpapier; den Niederschlag
fügt man zu etwa 15 ml einer 3 Gew.%igen Dispersion von Cellulose in destilliertem Wasser, mischt die
so erhaltene Suspension von Chromat in dem Cellulose-Wasser-Medium
gut durch und kann sie dann auf Filtrierpapier walzen oder drucken.
Herstellung 3:
Herstellung 3:
Der Silberchromat-Niederschlag entsprechend Herstellung
2 kann auch in 15 ml einer 15$igen wässrigen Lösung eines Polyvinylalkohol-Kunstharzes (z.B. "Elvanol"
von Du Pont, 50-42 Grad) dispergiert werden. Diese Silberchromat-Suspension in dem Polyvinylalkohol-Kunstharz kann
durch Walzen oder Drucken auf das Papier aufgetragen werden. Herstellung 4;
75 ml einer 0,25 n-Silbernitratlösung werden mit 25 ml einer 0,25-n Kaliumchromatlösung gemischt; ein Silberchromat-Nieder
schlag fällt aus. Man lässt die Lösung mitsamt dem Niederschlag 2-3 Stunden stehen, entfernt 50 ml
der klaren überstehenden Flüssigkeit durch Pipettieren oder Dekantieren, mischt den Rest der Suspension durch und
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breitet ihn auf Filtrierpapier-Scheiben aus.Auch dieses
Papier ist nach dem Trocknen zur Durchführung des Chlorid-Testes geeignet.
Obwohl auch andere Silbersalze wie Silberacetat und Silberchlorat sich als geeignet erwiesen haben, auch
in Reaktion mit anderen Chromsalzen wie Natriumdichromat,
Ealiumdichromat und Natriumchromat, so bleibt doch die
Methodik die gleiche und die Durchführung des Testes unver ändert .
Zur Ausführung des Testes entnimmt man direkt aus dem Cervicalkanal einen Abstrich von Cervical-Schleim mit
einem Tupfer aus Watte oder Alginat und streicht ihn auf das Testpapier.
Tupfer aus Alginat, z.B. Calciumalginat, sind
unter sonst gleichen Bedingungen deutlich besser geeignet
als solche aus Watte. Aus nicht ganz erklärlichen Gründen erscheint bei Verwendung von Alginat-Tupfer der Fleck auf
dem Testpapier deutlicher und klarer umgrenzt und die Vergrösserung des Kontrastes erleichtert die Interpretation
des Testes.
Wenn eine Patientin während der Zeit zwischen den Perioden täglich Abstriche entnimmt, so empfiehlt es sich,
einen mit einem Tupfer versehenen Kolben, der sich in
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einem Papp- oder Plastikcylinder befindet, zu verwenden. Dieser Cylinder wird tief in die Vagina eingeführt, der
Kolben zur Entnahme der Schleimprobe in den Cervicalkanal vorgetrieben und dann in den Cylinder zurückgezogen, bzw.
bevor der ganze Apparat entferntwird. Dieses hat den Vorteil,
dass der Tupfer nicht mit Schleim oder anderen Substanzen in der Vagina oder an ihrem Eingang in Berührung
kommt. Nach dem Herausnehmen wird der Kolben wieder zur Entnahme des Tupfers herausgetrieben und der Tupfer leicht
über eine Fläche von etwa 2-4 cm des vorbehandelten Testpapiers gewalzt oder gestrichen. Die Patientin entnimmt jeden
Tag oder alle paar Tage Abstriche vom Ende der einen Periode bis zum Beginn der nächsten. So kann man die Aktivität der östro-
^enen Substanzen, der die des Progesterons folgt, an den Veränderungen
auf dem Papier verfolgen.
Chlorid-Ionen im Abstrich reagieren mit den Silberionen des Silberchromat-Niederschlags, ersetzen die
Chromat-Ionen und geben einen weissen Niederschlag von Silberchlorid.
Dieser gibt einen scharfen Farbkontrast auf dem rötliehbraunen Untergrund des Silberchromats. Die Grosse des
Silbe»chlorid-Niederschlags und daher die Intensitätseiner
Farbe entsprechen der Menge Chlorid-Ionen in der auf das Testpapier gestrichenen Probe. Wenn man so ein mit Tupfer
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versehenes Stäbchen in eine abgesftufte Reihe von Natriumchlorid-Konzentrationen
taucht und die Intensitäten der Silberchlorid-Niederschläge aus Proben, die aus Cervicalschleim
stammen, damit vergleicht, läset sich die Chlorid-Ionen-Konzentration
in Proben von Cervicalschleim, der zu verschiedenen Stadien des Ovulationscyclus entnommen wurde,
gegen Standard-Präparate halb-quantitativ abschätzen.
Bisher sind keine Tatsachen bekannt, wodurch die Anwendung des Testes auf Chlorid-Ionen in cervicalem Schleim
zur Bestimmung von ovulatorischen und entsprechenden hormonalen Funktionen allein für genügend erachtet oder empfohlen
wird. Ausserdem wurde nicht über Untersuchungen berichtet, die darüber aussagen, dass der Chlorid-Gehalt des Cervicalschleimes
oder anderer Körperflüssigkeiten zu den Veränderungen während eines normalen oder anormalen Ovulationscyclus
in einem direkten quantitativen Zusammenhang stehen.
Bei einer 41-jährigen Patientin wurde ein cervicaler
Abstrich zur Untersuchung auf Chloride, wie oben beschrieben am 12.ten Tag des Cyclus, der bei dieser Patientin
zwischen 29 und 32 Tagen schwankte, entnommen. Der Chlorid-Test zeigt ca. 0,5 % Chloride als Natriumchlorid;
der tfFarn"-Test war 1+ mit nur gelegentlicher Farnbildung
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auf einem Abstrich,der hauptsächlich zellförmig war. Ein
vaginaler Abstrich zeigt eine frühe Proliferations-Phase mit ca. 30$ verhornten Zellen, was auf einen niedrigen
Oestrogen-Effekt schliessen lässt. Der Chlorid-Test wird
also durch den "Farntl-Test und dem vaginalen Abstrich bestätigt.
Eine 22-jährige Patientin berichtete über ein Jahr offensichtlicher Unfruchtbarkeit. Zur Feststellung,
ob bei der Patientin eine Eireifung stattfindet, wurde sie angewiesen, die oben beschriebene Untersuchung des
Cervicalschleims auf Chloride täglich zu Hause vom Ende einer Periode bis zum Beginn der nächsten durchzuführen.
Die Ergebnisse des Chlorid-Tests zeigen, dass die Intensität der Reaktion ihr Maximum am 10.Tag erreicht, der Chlorid-Test
am 11. Tag dagegen deutlich abfällt. Dies deutet auf eine grosse Menge Oestrogenbildung am 10.ten Tagjhin,
an dem wahrscheinlich die Eireifung stattfindet; am 11.ten Tag sinkt dann die Chlorid-Konzentration und es kommt vermutlich
das Progesteron zur Wirkung. Diese Angaben zeigen, dass der genaue Termin der Eireifung bei einem 24 Tage-
Cyclus der 10.Tag ist.
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Die Patientin, 37 Jahre alt, war 5 Jahre verheiratet ohne Schwangerschaften. Die klinische Untersuchung ergab
einen weiten Uterus von fasriger Beschaffenheit. Am 14.Tage des 28-Tage-Cyclus wurde ein Abstrich zur Chlorid-,
Reaktion und Bestimmung der vermutlichen Eireifung gemacht. Der Chlorid-Abstrich vom 14.Tage zeigte einen sehr intensiven
Fleck von etwa 0,9 % Chlorid-Gehalt, waj auf eine hohe
Oestrogenbildung schliessen lässt, wodurch eine entweder
grade stattfindende oder bevorstehende Ovulation angezeigt
wird. Diese Angaben wurden durch den "Farn!l-Test bestätigt
und auch durch einen gleichzeitig entnommenen Vaginalabstrich, der 90$ verhornte Zellen aufwies. Diese Angaben sagen,
dass die Unfruchtbarkeit der Patientin nicht durch mangelnde Eireifung erklärt werden kann.
Eine 44-jährige Patientin wurde wegen vermutlich zu starker Monatsblutungen untersucht. Folgende Untersuchungen
wurden zur Feststellung der Ovulation durchgeführt : Chlorid-Teste an Abstrichen von Cervicalschlei™ wurden am
25.Tag des 30-Tage-Cyclus,der bei der Patientin regelmässig
war, ausgeführt. Der Chlorid-Test gab eine sehr schwache Reaktion, was entweder auf Mangel an Oestrogen oder einen
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verstärkten Progesteron-Effekt schliessen lässt. Der "Farn"-Test war negativ. Ein Scheidenabstrich zeigt eine
Progesteron-Reaktion, was den durch den Chlorid-Test angezeigten Progesteron-Effekt bestätigt. Es wurde daraus geschlossen,
dass die Ovulation bei der Patientin stattgefunden hatte und die übermässige Blutung nicht auf Mangel an Ovulation
zurückzuführen ist.
Eine 24-jährige Patientin gab das Ausbleiben
der Periode seit 2 Monaten an, ohne dass vorher Unregelmässigkeiten
aufgetreten waren. Auch liess nichts auf frühere Schwangerschaften
schliessen. Die klinische Untersuchung ergab Zeichen, die eine Schwangerschaft vermuten Hessen (weicher
Ceroix-Kanal; leichte Erweiterung des Uterus). Ein Chlorid-Abstrich
des cervicalen Schleims zeigte praktisch keine Reaktion, der nFarn"-Test war negativ, der vaginale Schleim war
positiv in Bezug auf Schwangerschaft, da er einen deutlichen Progesteron-Effekt aufwies; der Chlorid-Test, der eine beständige
Schwangerschaft anzeigte, wurde also durch den "Farn"-Test
und den Scheidenabstrich unterstützt und ferner durch die üblichen biologischen Untersuchungsmethoden bestätigt.
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Eine 46-jährige Patientin hatte früher sechs ausgetragene Schwangerschaften und eine Fehlgeburt. Die
letzte Periode hatte sieben Wochen vor der Untersuchung stattgefunden, Die Patientin berichtete, dass ihr Monatscyclus
meist alle 28 Tage war. Der Chlorid-Test des Cervicalsehleimes zeigt ca. 0,5 % Chlorid, was auf einen geringen
Progesteron-Effekt schliessen liess. Diese Chlorid-Reaktion wurde durch den "Farn"-Test (1+) und durch den
Vaginalabstrich, der die Abwesenheit von Progesteron aufwies, bestätigt. Auf Grund dieser Untersuchungen wurde die
Schwangerschaft als labil angesehen; bei einer stabilen Schwangerschaft hätte der Chlorid-Test höhere Werte ergeben
müssen. Die Patientin hatte drei Wochen nach dem Chlorid-Test eine spontane Fehlgeburt; die pathologische
Untersuchung ergab, dass es sich um ein nicht entwicklungsfähiges Ei handelte.
Eine 51-jährige Patientin berichtete über das Ausbleiben der Periode seit 10 Monaten. Sie klagte über
Wallungen und Schwindelgefühle. Es wurde auf Abwesenheit von östrogenen Substanzen während des Klimakteriums untersucht.
Der Chlorid-Test mit Cervicalschleim ergab einen
009814/1067 - 20 -
sehr schwachen Chlorid-Gehalt, also die Abwesenheit von
Oestrogen. Bestätigt wurde dies durch einen negativen "Farn"-Test und einen Vaginalabstrich mit 90$ Zellen vor
der Verhornung und IO56 Parabasen ohne verhornte Zellen.
Eine 54-jährige Patientin klagte über Kopfschmerzen,
Schweissausbrüche, Wallungen und Nervosität. Sie befand sich im Klimakterium; ein vorher untersuchter Vaginalabstrich
zeigte die Abwesenheit von Oestrogen an. 17 Tage nach Beginn einer Oestrogen-Therapie (täglich 1,25 mg
Premarin, ein natürliches oral-aktives wsserlösliches Oestrogen-Ayerist)
zeigte der mit dem Cervicalschleim durchgeführte Chlorid-Test einen Gehalt von 0,3 % Chlorid. Der
"FarnN-Test war 1+, der Vaginalabstrich zeigte 30$ Verhornung.
Die Ergebnisse des Chlorid-Testes waren in deutlicher Uebereinstimmung mit den Resultaten aus dem Vaginalabstrich
und den "Farn"-Testen; sie beweisen die Wirksamkeit der Oestrogentherapie.
Eine 34-jährige Patientin klagte über reichliche,
verlängerte Periode mit grossen Unregelmässigkeiten. Ein Abstrich von Cervicalschleim wurde zur Durch-
QtIiU/tQgf - 21 -
führung der Chlorid-Reaktion entnommen; es sollte festgestellt
werden, ob ununterbrochene Oestrogen-Anregung die Ursache dieses Zustandes war. Der Chlorid-Test am 16.Tag
des Cyclus zeigte eine intensive Reaktion (über 0,8$), also einen hohen Chlorid-Gehalt (Hyperöstrinismus), d.h. eine
reichliche Bildung von Oestrogen. Der "Farn"-Test war 3+
und der Vaginal-Abstrich ergab 80% verhornte Zellen. Der
Chlorid-Test wurde durch den positiven "Farn"-Test bestätigt.
Die Diagnose wurde auf Hyperöstrinismus gestellt, wobei wahrscheinlich keine Ovulation stattfindet.
Eine 35-jährige Patientin wurde untersucht, indem man sowohl von Nasenschleim wie auch von Cervicalschleim
mit Calciumalginat-Tupfern Abstriche machte. Es sollte der Tag während des Ovulations-cyclus bestimmt werden,
an dem der höchste Chlorid-Gehalt gefunden wurde. Die Patientin hatte einen 24-Tage Cyclus; am 12.t»en Tag zeigten
beide Abstriche (aus Nasen- und Cervical-Schleim) eine ausgesprochene
Reaktion auf den Chlorid-Test mit ca. 0,85 % Chloriden als Natriumchlorid. Diese Bestimmung zeigte,
dass die Chloridionen-Konzentration im Nasenschleim genau so wirksam war wie die im Cervicalschleim und ebenso den
Zeitraum der Ovulation anzeigte.
009814/^067 - 22 -
Eine 40-jährige Patientin wurde in gleicher Weise untersucht wie die Patientin aus Beispiel 10. Die Patientin
hatte einen 28-Tage-Cyclus; die Chlorid-Reaktionen
sowohl des Nasen- wie des Cervicalschleimes auf den Testpapieren
zeigten die höchsten Werte am 14.Tag des Ovulationscyclus. Damit wurde die Möglichkeit gezeigt, entweder den
Nasenschleim oder den Cervicalschleim für diese Untersuchung
zu verwenden.
Zwei Patientinnen, 22 bzw. 24 Jahre alt, wurden auf Nasen- und Cervical-Schleim mit Hilfe von Abstrichen
untersucht; es sollte festgestellt werden, ob an anderen als den Ovulations-Tagen der Nasenschleim vielleicht eine
falsche positive Reaktion gibt. Es wurde nun gefunden, dass die Intensität der Chlorid-Reaktion des Nasenschleims
der des Cervicalschleims parallel läuft auch an den Tagen des Caclus, an denen keine Ovulation stattfindet.
Der wie in den vorangehenden Beispielen an Cervicalschleim einer Patientin während einer Periode von
25 Tagen durchgeführte Chlorid-Test ergab folgende Resultate:
00981Λ/1067 " 23"
91
Tag | % Chloride (als NaCl) | Tag |
1 | 0,2 | 14 |
2 | 0,2 | 15 |
3 | 0,2+ | 16 |
4 | 0,2+ | 17 |
5 | 0,2+ | 18 |
6 | 0,2+ | 19 |
7 | 0,2 | 20 |
8 | 0,2+ | 21 |
9 | 0,2+ | 22 |
10 | 0,25 | 23 |
11 | 0,85* | 24 |
12 | 0,85* | 25 |
13 | 0,45 | 26 |
0,4 0,35 0,25 0,2+ 0,2+ 0,25 0,25+ 0,3
0,25+ 0,25+ 0,25 0,25 0,25
0,25+ 0,25+ 0,25 0,25 0,25
Wie durch * angezeigt, erfolgt der plötzliche Anstieg der Chlorid-Ionen zu einem Maximum im Zeitraum
der Ovulation, in diesem Fall am oder etwa am 11.Tag. Diese Reihe von Testergebnissen wird in Fig.l graphisch
dargestellt.
Die vorangehenden Beispiele sind für über 400 klinische Fälle repräsentativ, bei denen der hier beschriebene
Chlorid-Test angewandt wurde. Die Anhäufung all dieser Beweise unterstützt die Schlussfolgerung, dass
0098U/1067 - 24 -
a) die auf ein Maximum hindeutende Intensität einer Natriumchlorid-Konzentration von ca. 0,85 % wurde beim oder
um den Zeitpunkt der vermutlichen Ovulation beobachtet;
b) ca. 4 Tage vor der Ovulation entsprach die Intensität des Testes 0,5 % Natriumchlorid und stieg dann schnell
auf mindestens 0,8$, im allgemeinen auf ca. 0,85 %. Nach
der Ovulation fiel sie innerhalb von vier Tagen auf ca. 0,5 %; eine sehr schwache oder fast keine Reaktion liess
sich kurz vor der Menstruation nachweisen;
c) wenn während der Zeit zwischen den Perioden aufeinanderfolgende
Teste durchgeführt worden waren, war eine intensive Reaktion, der in vier Tagen ein erheblicher Abstieg
folgte, ein Beweis für eine stattgefundene Ovulaticn;
d) in Fällen von Cyclen ohne Ovulation findet ein offensichtlicher
Abfall der Chlorid-Konzentration erst kurz vor der Menstruation statt. In solchen Fällen bleibt oft die
Chlorid-Konzentration hoch, nämlich ca. 0,85 #; Hyperöstrinismus
ist dann anzunehmen. Letzter Fall war üblich bei den Patientinnen über 40 Jahre;
e) bei einer Schwangerschaft zeigt sich bei dem Chlorid-Test, d.h. auf dem Chlorid-Testpapier, keine Reaktion.
Wird der Test beim Zeitpunkt der Ovulation und ein zweites Mal mehr als zwei Wochen später ausgeführt, so ist der
Test im allgemeinen positiv auf Schwangerschaft, bevor ein
009814/1067 2g
zuverlässiger biologischer Test möglich ist;
f) bei bekannter Schwangerschaft würde ein Test, der einen
ca. schwachen Natriumchlorid-Gehalt von" 0,5$ oder mehr) anzeigt,
auf eine vermutlich instabile Schwangerschaft hinweisen. Verordnet man solchen Patientinnen 5,0 mg Stilböstrol täglich
zwei Wochen lang, so wird eine Verringerung der Chloridkonzentration erfolgen, wenn die Schwangerschaft zu retten
ist, und ein Ansteigen, wenn ein Abort nicht zu vermeiden ist;
g) weniger als 0,5 5S (als Natriumchlorid) fanden sich in
Proben von Cervical-Schleim während des Klimakteriums und nach Sterilisation. Verordnung von Oestrogen bewirkt bei
diesen Patientinnen einen Anstieg der Chlorid-Konzentration als Natriumchlorid.
Wenn, wie oben beschrieben, eine Chlorid-Ionen-Konzentration
von wenigstens ca. 0,8$ oder höher bezeichnend ist für den Zeitraum der Ovulation, während
niedere Konzentrationen wie 0,5 $ oder weniger bezeichnend sind für Perioden, in denen keine Ovulation stattfindet,
ist ein eindeutiges Testmittel,d.h. ein solches, das genau die verschiedenen Konzentrationen wenigstens innerhalb
dieses Bereiches unterscheidet, offensichtlich dringend erforderlich.
- 26 -
0098U/1Cu7
Um nun die besten Mengenverhältnisse zu bestimmen, bei denen man eine schwache Reaktion mit weniger als ca.
0,8$ und ein klares Maximum bei ca. 0,85 % Natriumchlorid
oder wenig darüber erhält, untersuchte man Indikatorpapiere nit verschiedenen Silbernitrat- und Kaiiumchromat-Konzentrationen.
Entsprechende Filtrierpapierscheiben wurden vorbereitet, auf denen man Silbernitrat-Lösungen und Kaliumchromatlösungen
in verschiedenen Konzentrationen, nämlich 0,175, 0,2, 0,225 und 0,25-n in beiden Fällen, in allen möglichen
Kombinationen aufeinander einwirken lässt. Mit all den oben angegebenen Mengenverhältnissen ergab sich bei den Versuchen
ein deutlich unterscheidbarer hellerer Niederschlag von Silberchlorid bei Konzentrationen von 0,8 bis 0,9 % Natriumchlorid
oder darüber als von 0,4 bis 0,5 % Natriumchlorid oder darunter; sie waren also für diesen Test geeignet. Gewisse
Mengenverhältnisse jedoch zeigten einen lebhafteren Intensitätsunterschied der Silberchlorid-Niederschläge zwischen
den untersuchten niederen Natriumchlorid-Konzentrationen und der physiologischen Salzkonzentration (ca.0,85%).
Folgende Zusammensetzungen gaben diese besseren Resultate :
0098U/1067 - 27 -
Silbernitrat | Kaliumchromat | überschüssiges Silber nitrat |
0,225 | 0,175 | 0,050 |
0,225 | 0,2 | 0,025 |
0,25 | 0,175 | 0,075 |
0,275 | 0,25 | 0,025 |
0,275 | 0,175 | 0,1 |
Versuche mit Nasenschleim und mit Speichel zeigen, dass der hier mit Cervicalschleim beschriebene Chlorid-Test
auch die gleichen Resultate mit den Sekretionen aus Nasenschleim oder Speichel ergibt. Obwohl die Mehrzahl
der hier beschriebenen experimentellen Untersuchungen mit Cervicalschleim durchgeführt wurden, so ermöglicht es doch
die hier beschriebene Erfindung, jede andere Flüssigkeit des weiblichen Körpers, deren Chlorid-Ionenkonzentration
der des Cervicalschleims bei dem normalen Menstruationscyclus oder dessen Abweichungen entspricht, zur Unter-
zu
suchung~benutzen und zu interpretieren.
suchung~benutzen und zu interpretieren.
0098U/1067 - 28 -
Claims (10)
1. Diagnostische Untersuchungs-Methode zur Bestimmung der Ovulationsfunktion, dadurch gekennzeichnet,
dass die Chlorid-lonenkonzentration einer Körperflüssig-
mit
keit, die"der Ovulationsfunktion in Beziehung steht, bestimmt
wird.
2. Diagnostische Untersuchungs-Methode gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorid-Ionenkonzentration
einer Körperflüssigkeit, die zu der Ovulationsfunktion in Beziehung steht, bestimmt und der
für die Chlorid-Ionenkonzentration bestimmte Wert mit einem vorher bestimmten Standard, dessen Chlorid-Ionenkonzentration
auf die Ovulationsfunktion eingestellt ist, verglichen wird.
3. Diagnostische Untersuchungs-Methode gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Probe einer
Körperflüssigkeit, deren Chlorid-Ionenkonzentration zu der OvulationsfunktionjLn Beziehung steht, auf ein Silberchromat
enthaltendes Papierblatt aufgebracht wird und die Grosse eines entstandenen weissen Fleckes mit der Grosse weisser
Flecken eines auf die Ovulationsfunktion eingestellten und vorher bestimmten Standards verglichen wird.
0098U/1067 - 2* *
4. Diagnostische^Untersuchungs-Methode gemäss Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Probe einer Körperflüssigkeit, deren Chlorid-Ionenkonzentration zu
der Ovulationsfunktion in Beziehung steht, auf ein Papierblatt aufgebracht wird, das eine grössere Menge Silberchromat
und eine kleinere Menge Silbernitrat enthält, und die Grösss eines entstandenen weissen Fleckes mit der
Grosse der Flecken eines auf Ovulationsfunktion eingestellten und vorher bestimmten Standards verglichen wird.
5. Diagnostische Untersuchungs-Methode gemäss An-
die
spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass"Chlorid-Ionenkonzentration
von Cervicalschleim bestimmt wird.
6. Diagnostische Untersuchungs-Methode gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorid-Ionenkonzentration
von Cervicalschleim bestimmt wird und der bestimmte Viert mit einem vorher bestimmten Standard,
dessen Chlorid-Ionenkonzentration auf Ovulations-Funktion
eingestellt ist, verglichen wird.
7. Diagnostische Untersuchungs-Methode gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Probe Cervical-Schleim
auf ein Silberchromat enthaltendes Papierblatt aufgebracht wird und die Grosse des entstandenen weissen
Fleckens mit der Grosse der Flecken eines auf Ovulationsfunktion eingestellten und vorher bestimmten Standards verglichen
wird.
0098U/1 :37 - 30 -
8. Diagnostische Untersuchungs-Methcde gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorid-Ionenkonzentration
von Nasenschleim bestimmt wird.
9. Diagnostische Untersuchungs-Methode gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorid-Ionenkonzentration
in Nasenschleim bestimmt wird und der für die Chlorid-Ionenkonzentration bestimmte Wert mit
einem vorher bestimmten Standard, dessen Chlorid-Ionenkonzentration
auf die Ovulationsfunktion eingestellt ist, verglichen wird.
10. Diagnostische Untersuchungs-Methode zur Bestimmung der Ovulationsfunktion, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Probe Nasenschleim auf ein Papierblatt aufgebracht wird, das Silberchromat enthält, und die Grosse des entstandenen
weissen Fleckes mit der Grosse der Flecken eines vorher bestimmten, auf die Ovulationsfunktion eingestellten
Standards verglichen wird.
Für: Consolidated Laboratories, Inc.
Rechtsanwalt
0098U/1067 -31-
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