DE1593630A1 - Verfahren zur Herstellung von Fluoren-9-olen - Google Patents

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Dr, Walter Beil Alfred Hoeppcner 'DnHaDS JerJiim.-Wolff Dr. Hans Ohr, Beil

Rechtsanwälte

Frankfurt a. M.-Höchst Adeionstraße 58 - Tel. 3126 49

Unsere ir. 12 685

1593630 C2. Juni 1966

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)

Verfahren zur Herstellung von Fluoren-9-olen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-(2-.Ainino-l-methyläthyl)-fluoren-9-olen und deren Säureadditionssalzen.

Diese Verbindungen können durch folgende Formel wiedergegeben werden :

(I)

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in der X Wasserstoff, Fluor, Ghlor, Brom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man Propionitril mit einem Fluoren-9-on der Formel

(II)

in der X die obige Bedeutung "besitzt, kondensiert, unter Bildung eines 9-Hydroxy-a-methyl-fluoren-9-acetonitrils der Formel

(III)

und letztere-Verbindung zur Verbindung der Formel I reduziert,

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Fluoren-9-one der Formel II, die zum grössten Teil bekannt sind, können erhalten werden durch Oxydation der entsprechenden

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Fluorene, z.B. mit Chromsäure in wässriger Essigsäure.

Inder ersten Stufe des erfindungsgemassen Verfahrens wird Propionitril mit einem Fluoren-9-on der Formel II in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Kaliumhydroxyd, Lithiumamid, Natriumamid, Diäthylaminolithium •oder dergleichen, in einem im wesentlichen wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder dergleichen kondensiert. Das resultierende9-Hydroxy-a-methylfluoren-9-acetonitril der Formel-III kann aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Gewöhnlieh ist eine Reinigung^jedoch nicht notwendig, da das Rohprodukt direkt in der folgenden Reduktionsstufe verwendet werden kann. Der Gesumtprozess kann noch vereinfacht werden, indem man auf die isolierung des Fitrils der Formel III verzichtet und das Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, dem Reaktionsgemisch, in welchem das ÜTitril gebildet wurde," direkt zugibt.

In der zweiten ¥ erfahr ens stufe wird das üfitril der Formel III zum gewünschten 9-(2-Ataino-l-methyläthyl)-fluoren-^-ol der Formel I reduziert, wobei man zu diesem

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Zweck zur Umwandlung von Nitrilen in primäre Amine geeignete Reduktionsmittel verwendet. Beispielsweise kann man das Witril mit Litliiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder dergleichen reduzieren. Fach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisoh zersetzt, z.B. mit wässrigem Natriumhy-droxyd,- Wasser oder dergleichen, und die -gewünschte

" Verbindung der Formel I kann isoliert und in konventioneller

Weise gereinigt werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, Verdampfen des Lösungsmittels, Kristallisation, Umwandlungin ein Additionssalz oder dergleichen.

Das Mltril der Formel III kann auch durch kanalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder palladium.ouer eines basischen Metallkatalysators wie Raney-Uickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder dergleichen reduziert werden.

Der Katalysator wird anschliessend entfernt, ζ.-B. durch Abfiltrieren, und das Amiη kann isoliert und.gereinigt werden, beispielsweise durch Eindampfen des Filtrats und 'Umkristallisieren des Rückstands.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I erhält man durch Neutralisieren der freien Base mit einer

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geeigneten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure," Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Giykolsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure,- Apfelsäure, Pamoesäure, Cyclohexansulfamsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure oder dergleichen. Die Neutralisation kann-auf verschiedene, an sich bekannte Arten erfolgen. Die Wahl des geeignetsten Verfahrens hängt von verschiedenen Bedingungen ah, wirtschaftlichen Überlegungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der freien Base, der Säure und der Säureadditionssalzes. IaJ₁Is die Säure in Wasser löslich ist, kann die freie Base in wasser, das eine äquivalente Menge der Säure enthält, gelöst werden, worauf das Wasser abgedampft wird. In einigen Fällen fällt das Salz aus der wässrigen Lösung, insbesondere beim Abkühlen,aus, so dass ein Eindampfen nicht notwendig wLrd. Ist die Saure in einem relativ nicht-polaren Lösungsmittel löslich, beispielsweise in IH-äthyläther oder Diisopropylather, so können getrennte der Säure und der Base in diesem Losungsmittel in

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äquivalenter Menge gemischt werden, worauf das Säureadditionssalz gewöhnlieh wegen seiner relativ geringen Löslichkeit im nicht- polaren Lösungsmittel., ausfällt. Auch kann man die freie Base mit einer äquivalenten Menge der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels massiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen

" Alkanols, eines niedrigen Alkanons oder eines niedrigen

Alkylesters einer niedrigen Alkanearbonsäure mischen; geeignete Lösungsmittel sind in diesem Fall Äthanol, Aceton und Ä'thylacetat. Eine anschliessende Zumischung eines Lösungsmittels von relativ niedriger Polarität, beispielsweise Diäthyläther oder Hexan, führt gewöhnlich zur Ausfällung des-Säureadditionssalzes. Die Säureadditionssalze eignen sich zur Reinigung der freien Basen.

Die verbindungen der Formel I sind in Form der

) freien Basen geeignet zur Verwendung als Säureakzeptoren

bei der Neutraliseerung unerwünschter Acidität oder zum Absorbieren einer Säure direkt bei der Bildung in einer chemischen Reaktion, beispielsweise eine Dehydrohalogenierung, bei welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von naohbarständigen Kohlenstoffatomen abgespalten werden.

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Die Fluosilikate von,' Verbindungen der Form el I (hergestellt durch neutralisieren der freien Basen mit Fluorkieselsäure) sind Mottenschutzmittel gemäss den U.S. Patenten 1.915.334 und 2.075·359. Die Thiocyanate (hergestellt durch Neutralisieren der freien Base mit Thio-• cyansäure) können mit Formaldehyd kondensiert werden unter Bildung harzartiger Materialien, die sich als Beizinhibitoren gemäss U.S. Patent 2.425.320 und 2.606.155 eignen. Die Verbindungen der Formel I bilden auch Salze · mit Penicillinen. Diese Salze besitzen Löslichkeitschsrakteristikeii, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen insbesondere Benzylpenicillin, geeignet machen. Die Salze können gebildet werden durch Neutralisieren einer Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit der freien Säureform eines Penicillins, oder durch . metathetischen Austausch des Annions eines Säureadditionasal ζ es einer Verbindung der Formel I, beispielsweise des Chloridions eines Hydrochloride, mit der anionischen Form eines Penicillins.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Mittel; sie können zur

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Stimulierung des Zentralnervensystems und als Tranquiliser eingesetzt werden. Beispielsweise produziert 9-(2-.Amino-lmethyläthyl)--fluoren-9-röl-hydrochlorid eine Stimulierung des Zentralnervensystems von gesundern Mäusen "bei einer parenteralen Dosis von 30 mg/kg (LDc₀ 178 mg/kg). Die chloropromazinartige Wirksamkeit zeigt sich, bei einer Dosis von 80 mg/kg. (28$ der LD,- ) bei Ratten nach der klassischen Untersuchungsweise.

Beispiel 1: 9-(2-Amino-l-methyläthyl)-fluoren-9--ol.

Zu einer Suspension von 4,5 g (0,15 Mol) liatriumamid in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wurden 18 g ' (0,1 Mol) Fluoren-9-on und 10 ml (0,15 Mol) Propionitril zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann auf Eis gegossen. Wf=Oh dem Schmelzen des Eises wurden wässrige und organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 9-Hydroxy-a-methyl-fluoren-9-acetonitril als gummiartiger Rückstand erhalten wurde.

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Eine Lösung dieses ■ Rückstände? in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde zu einer Suspension von 4,2 g (OyIl Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde abgekühlt und mit 4,2 ml Wasser, 4,2 g 20$igsr wässriger Natriumhydroxydlösung und dann mit 2,6 ml Wasser versetzt. Dann wurde filtriert und der Filterkuchen wurde zuerst mit Diäthyläther, dann mit Chloroform extrahiert. Die Xthyläther- und Chloroformlösung wurden getrennt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit Diäthyläther gewaschen und mit iTatriumhydroxyd basisch gestellt, wobei man einen weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 133-135⁰C erhielt. Eine Probe wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei weisses kristallines 9-(2-Amino-l-methyläthyl)- . fluoren-9-ol vom Schmelzpunkt 135,5 - 136,5⁰C erhalten wurde.

Analyse; Berechnet für G₁₆H₁₇HO: Έ 5,85. Gefunden: N 5,67.

Beispiel 2: 9-(2--Amino-l-methyläthyl)-fluoren-9-ol und

dessen Hydrochlorid.
Dieses -Beispiel illustriert das vereinfachte Ver-

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fahren, bei welchem das Zwischenprodukt 9-Hydroxy-amethyl-fluoren-9-acetonitril nicht isoliert wird.

Eine Lösung von 16,1 g (0,22 Mol) Diäthylamin in 100 ml wasserfreiem Diathyläther wurde unter Rühren während 30 Minuten,zu 125 ml einer Hexanlösung von Butyllithium (0,20 Mol) zugetropft} das Gemisch, wurde dann noch 45 Minuten lang gerührt. Danach wurde auf etwa -10 0 (festes CO₂-Ageton-Bad) abgekühlt und eine Lösung aus 30 g (0,17 Mol) Fluoren-9-on, 11 g (0,20 Mol) Propionitril und 250 ml wasserfreiem Diathyläther wurde unter Rühren zugetropft. Dann wurde das Kältebad entfernt und man Iiess das Gemisch sich auf oa. 25⁰G erwärmen; dann wurde bei 25⁰C 2 Stunden stehengelassen. Danach wurden 8,4 g (0,23 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde abgekühlt und nacheinander mit 8,4 ml Wasser, 8,4 ml 20$igem wässrigem Uatriumhydroxyd und 5,2 ml Wasser versetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit je 100 ml warmem Chloroform extrahiert. Piltrat und Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druok zur Trockne eingedampft, wobei man

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8,0 g .roh.es 9-(2-AminO-l-methyläthyl)-fruoren-9-ol als Rückstand erhielt. Dieses Material wurde in 25 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf 10 ml wasserfreier ätnanolischer Chlorwasserstoff (2_r64iormal) bei -5 0 zugesetzt wurden. Die Lösung wurde bei ca 25°0 in einem Trommel verdampf er eingeengt und eine geringe Menge wasserfreier Diäthyläther wurde dem halbfesten Rückstand zugesetzt. Das resultierende feste Material wurde isoliert und aus isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 9-(2--Amino-l-methyläthyl)-fluoren-9-ol-hydroohlorid vom Schmelzpunkt 232-234⁰O (Zersetzung) erhielt.

Analyse: Berechnet für G^gH, „NO.HOl:

0 69,68; H 6,58j 01 12,86; W 5,08 Gefunden: O 69,68; H 6,71;.Gl 12,79} N 5,11.

Beispiel 3 9-(2-Amino-l-methyläthyl)-2,7-dimethylf*luoren-

9-ol und dessen Hydrochlorid. Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 2 das Fluören-9-on durch 2,7-Bimethylfluoren-9-on, so erhält man 9-(2-Amino-l-methylätnyl)-2,7-dimethylfluoren-9-ol, zunächst als freie Base und dann als Hydrochlorid.

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Beispiel 4 9-(2-Amino-l-inethylätiiyl)-2,7-diolilor-

fluoren-9-ol und dessen Hydrociilorid. Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 2 das Fluoren-9-on durch 2,7-Dichlorfluoren-9-on, so erhält man 9-(2-Amino-lHnethyläthyl2-2, 7-dichlorfluoren--9-ol zunächst als freie Base und dann als Hydrochlorid.

Beispiel 5 9-(2-Amino-1-methyläthy1)-2,7-dibromfluoren-9-ol und dessen Hydrochlorid, Ebenso erhält man nach dein Verfahren'von Beispiel unter verwendung von 2,7-Dibromfruoren-9-on die obige Verbindung..

Beispiel 6 9-(2-Amino~l-methyläthyl)-2,7-difluorfluoren-9-ol und dessen Hydrochlorid.

In gleicher Weise erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bei Ersatz des Fluoren-9-ons durch 2,7-Difluorfluoren-9-on die obige Verbindung.

Das in Beispiel 6 verwendete 2,7-Difluorfluoren-9-on kann erhalten werden durch Oxydation von 2,7-Difluorfluoren (erhältlich von Aldrich Chefliical Co., Milwaukee, Wise.) mit Chromsäure in Essigsäure»

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■ Die gemäsa den obigen Beispielen erhältlichen, freien Basen Isönnen in andere Säureadditionssalze, z.B. das Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, "Dactat, Benzoat, Salicyl at., Glycolat, Suceinat, Tartrate, Maleat, Malat, Pamoat, Öyclohexansulfamat, Citrat und Methansulfonat überführt werden, indem man die freie Base mit der entsprechenden Säure wie vorstehend beschrieben neutralisiert.

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Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   Formel

   !."■ Verfahren zur Herstellung einer Verbindiing der

   (I)

   In der X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man (l) Propionitril mit einer verbindung der Formel ·

   (ID

   in der X die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und eines im wesentlichen wasserfreien inerten %ösung amittels kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

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   ORIGINAL

   -JS-

   in der X die obige Bedeutung besitzt und (2) die so erhaltene Verbindung zur gewünschten "Verbindung der Formel I reduziert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge-r kennzeichnet, dass man ein Hitril der lormel III mit einem zur Umwandlung von Nitrilen in primäre Amine geeigneten Reduktionsmittel behandelt, .
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Iithiumalumi*- niumhydrid verwendet. '

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