DE1593113C3

DE1593113C3 - 4-(2-Nitro-l-aIkenyl)-phenoxyessigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1593113C3
Application number: DE1593113A
Authority: DE
Inventors: Edward Jethro Landsdale Cragoe Jun.; Everett Maynard Ambler Schultz
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-11-22
Filing date: 1966-11-18
Publication date: 1974-08-15
Also published as: CH489458A; US3445503A; FR6515M; NL6616447A; DE1593113A1; BR6684582D0; GB1134816A; DE1593113B2

Description

R — C = CH

NO₂

0-CH₂-COOH

worin R einen Methyl- oder Äthylrest und X ein Chloratom in 2- oder 3-SteIlung bedeutet, sowie deren pharmakologisch anwendbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 4-Formylphenoxyessigsäure der Formel

OCH

CH₂ — COOH

worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einen Ester derselben mit einem primären Amin umsetzt, dann das gebildete Produkt mit einem Nitroalkan der Formel R—CH₂—NO₂, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls schließlich das erhaltene Produkt hydrolysiert oder in ein pharmakologisch anwendbares Salz überführt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 4-(2-Nitro-l-alkenyl)-phenoxyessigsäure nach Anspruch 1 oder einem pharmakologisch anwendbaren Salz derselben.

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Gegenstand der Erfindung sind 4-(2-Nitro-l-aIkenyl)-phenoxyessigsäuren der Formel

O — CH₂ — COOH

worin R einen Methyl- oder Äthylrest und X ein Chloratom in 2- oder 3-Stellung bedeutet, sowie deren pharmakologisch anwendbare Salze.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Säuren sowie deren pharmakologisch anwendbare Salze wirksame diuretische und saluretische Mittel sind, die bei der Behandlung von mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention und Hypertension verbundenen Zuständen verwendet werden können.

Bei der Verabreichung in therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägerstoffen vermindern sie wirksam die Menge an Natrium- und Chloridionen im Körper und lindern allgemein die mit Ödemen verbundenen Zustände.

OCH

"o

IO

CH, — COOH

worin X die vorher angegebene Bedeutung hat, oder einen Ester derselben mit einem primären Amin umsetzt, dann das gebildete Produkt mit einem Nitroalkan der Formel R—CH₂—NO₂, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls schließlich das erhaltene Produkt hydrolysiert oder in ein pharmakologisch anwendbares Salz überführt.

Die Kondensation der formylsubstituierten Phenoxyessigsäure oder eines entsprechenden Esters mit dem primären Amin wird vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels durchgeführt, um die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers zu erlauben, beispielsweise durch azeotrope Destillation oder alternativ durch Anwendung chemischer Dehydratisierungsmittel oder von Molekülsieben. Im allgemeinen kann jedes mit Wasser unmischbare Lösungsmittel, in dem Reaktionsteilnehmer und Produkte in vernüftigem Maß löslich sind, verwendet werden, jedoch hat sich Benzol als besonders vorteilhaftes Reaktionsmedium für diesen Zweck erwiesen.

Wenn die freie Säure als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, ist es notwendig, mindestens 2 Moläquivalente des primären Amins pro Mol Säure zu verwenden. Es ist auch sehr vorteilhaft, einen molaren Überschuß einer im wesentlichen wasserfreien niedrigen Alkansäure, wie Eisessig, der den Nitroalkan-ReaktionsteilnehmerenthaltendenReaktionsmischung zuzugeben. Die Reaktionsmischung kann dann für kurze Zeit zum Sieden erhitzt, gekühlt und dann auf Eiswasser gegossen werden, um die gewünschte 4 - (2 - Nitro - 1 - alkenyl) - phenoxyessigsäure oder den entsprechenden Ester zu fällen.

Der Hydrolyseschritt wird vorteilhafterweise in einer wäßrigen Lösung einer niedrigen Alkansäure, beispielsweise in einer wäßrigen Lösung von Essigsäure, durchgeführt, die eine katalytische Menge einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, enthält. Die Hydrolyse kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen am vorteilhaftesten, die Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, wie bei 50⁰C, bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchzuführen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 4-(2-Nitro-l-alkenyl)-phenoxyessigsäuren werden in isolierter Form im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Methanol, Äthanol, Cyclohexan oder Lösungsmittelmischungen, wie Essigsäure und Wasser, Äthanol und Wasser oder Äthanol und Benzol.

Für die Herstellung von nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen sind Basen, die mit den 4-(2-Nitro-l-alkenyl)-phenoxyessigsäuren ein Säureadditionssalz bilden und deren pharmako-

logische Eigenschaften nach der Aufnahme durch den Körper keine nachteilige physiologische Wirkung hervorrufen, geeignet. Zu den geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide oder -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine und stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin.

Beispiel 1

[3-Chlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-essigsäure

Stufe A
Äthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-acetat

7,8 g (0,05 Mol) 2-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst, und 6,9 g (0,05 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben. Die Mischung wird unter wasserfreien Bedingungen zum Sieden erhitzt, und 8,35 g (0,05 Mol) Äthylbromacetat werden portionsweise unter Rühren zugegeben. Erhitzen und Rühren werden dann S¹I₂ Stunden fortgesetzt. Es werden 100 ml Wasser zugegeben, wonach die Hauptmenge des Acetons (80 ml) verdampft wird, wobei sich ein öl abscheidet. Das Öl verfestigt sich schrittweise. Der Feststoff wird Abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Äthyl - (3 - chlor - 4 - formylphenoxy) - acetat (11,2 g, 92%) hat einen F. = 55 bis 59° C.

Stufe B
Äthy l-[3-chlor-4-(2-nitro-1 -propenyl)-

phenoxy]-acetat ^₅

11,2 g (0,046 Mol) Äthyl - (3 - chlor - 4 - formylphenoxy)-acetat und 3,35 g (0,046 Mol) n-Butylamin werden in 60 ml trockenem Benzol gelöst. Die Mischung wird unter konstanter Wasserabscheidung erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird dann bei vermindertem Druck abgedampft, und 12,5 g (0,165MoI) Nitroäthan und 35 ml Eisessig werden zu dem zurückbleibenden Aldimin gegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt, etwas gekühlt und unter Rühren zu gestoßenem Eis gegeben. Wenn das Eis geschmolzen ist, wird der gebildete gelbe Feststoff auf einem Filter gesammelt, durch Absaugen getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10,4 g Äthyl-[3-chlor-4-(2-nitrol-propenyl)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 94 bis 96° C erhalten werden.

Analyse für C₁₃H₁₄ClNO₅:

Berechnet ... C 52,10, H 4,71, N 4,67%;

gefunden .... C 52,25, H 4,52, N 4,62%.

Stufe C
[3-Chlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-

essigsäure

8,3 g (0,0278MoI) Äthyl-[3-chlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat werden zu 48 ml Essigsäure gegeben, wobei sich der Feststoff teilweise löst. Dann werden 35 ml Wasser und 1,3 ml 12 n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildet. Nach dem Erhitzen zum Sieden wird die Mischung dunkel. Es wird I¹Z₄ Stunden am Sieden gehalten; dann wird die Mischung zu 200 ml Wasser gegeben, und der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und durch Absaugen getrocknet. Das Produkt wird aus Wasser und dann aus Benzol umkristallisiert, wobei 3,6 g [3-Chlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-essigsäure in Form gelber Nadeln mit einem F. = 145 bis 146,5° C erhalten werden.

Analyse für C₁₁H₁₀ClNO₅:

Berechnet ... C 48,62, H 3,71, N 5,16%; gefunden .... C 48,73, H 3,77, N 5,09%.

Beispiel 2 [3-Chlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-phenoxy]-essigsäure

Stufe A
, Äthyl-[3-Chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-acetat

11,2 g(0,046 Mol)Äthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-acetat und 3,35 g (0,046 Mol) n-Butylamin werden in 16 ml trockenem Benzol gelöst, und die Mischung wird unter konstanter Wasserabscheidung erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird dann bei vermindertem Druck verdampft, und es werden 14,7 g (0,165 Mol) 1-Nitropropan in 35 ml Eisessig zu dem zurückbleibenden Aldimin gegeben. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt, etwas abgekühlt und unter Rühren zu gestoßenem Eis gegeben. Wenn das Eis geschmolzen ist, wird der zurückbleibende gelbe Feststoff durch Filtrieren gesammelt, durch Absaugen getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-[3-chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 65 bis 66° C erhalten wird.

Stufe B

[3-Chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-essigsäure Ersetzt man das Äthyl-[3-chlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat von Beispiel 1, Stufe C, durch das in Stufe A erhaltene Äthyl-[3-chlor-4-(2-nitrol-butenyl)-phenoxy]-acetat und folgt im wesentlichen der im Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Arbeitsweise, so wird die [3-Chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 109 bis 110°C erhalten.

Analyse fur C₁₂H₁₂ClNO₅:

Berechnet ... C 50,45, H 4,24, N 4,90%; gefunden .... C 50,18, H 4,23, N 5,04%.

Beispiel 3 [2-Chlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-phenoxy]-essigsäure

Stufe A

Äthyl-(2-chlor-4-formylphenoxy)-acetat Eine Mischung von 25 g S-ChloM-hydroxybenzaldehyd, 40,0 g Äthylbromacetat, 40 g Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde auf 50 bis 55°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser scheidet sich ein öl ab. Das öl wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann verdampft und der Rückstand destilliert (Kp._1-5mm 16O⁰C). Die Probe verfestigt sich beim Stehen. Das so erhaltene Produkt ist Äthyl-(2-chlor-4-formylphenoxy)-acetat mit einem F. = 46 bis 48°C. Es wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Analyse für C₁₁H₁₁ClO₄:

Berechnet ... C 54,45, N 4,57, Cl 14,61%; gefunden .... C 54,84, N 4,67, Cl 14,21%.

Stufe B

[2-Chlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-phenoxy]-essigsäure
4,6 g des in Stufe A erhaltenen Äthyl-(2-chlor-4-formylphenoxy)-acetats, 50 ml Benzol und 1,5 g n-Butylamin werden am Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr bildet. Das Benzol wird verdampft, und zu dem Rückstand werden 6,9 g 1-Nitropropan und 15 ml Essigsäure gegeben. Die so erhaltene Mischung wird zum Sieden erhitzt, gekühlt, und die Essigsäure und das überschüssige 1-Nitropropan werden unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus n-Butylchlorid umkristallisiert, wobei 1,8 gÄthyl-[2-chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 83 bis 84,5° C erhalten werden. Der Ester wird zu 40 ml Essigsäure, 20 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben, und die Mischung wird 3*/₂ Stunden zur Durchführung der Hydrolyse am Rückfluß gehalten. So werden 0,7 g [2-Chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 145 bis 146° C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäure und Wasser erhalten.

Analyse für C₁₂H₁₂ClNO₅:

Berechnet ... C 50,45, H 4,24, N 4,90%;
gefunden .... C 50,27, H 4,27, N 4,90%.

Base

OCH

- OCH

OH+X¹—Y¹—COOR¹

O—Y^COOR¹

RCH₂NO₂

RC=CH-<fV-O—Y¹—COOR¹
NO₂

Hydrolyse

RC = CH ^^^O—Y¹—COOH
NO₂

In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 für die Herstellung der [3-Chlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy)-essigsäure beschrieben ist, können alle [4-(2-Nitrol-alkenyl)-phenoxy]-essigsäuren der vorliegenden Erfindung erhalten werden, wenn der geeignete, im Kern hydroxysubstituierte Benzaldehyd, der geeignete Halogenessigsäureester und das geeignete primäre Amin bzw. Nitroalkan an Stelle des im Beispiel 1 genannten 2-Chlor-4-hydroxybenzaldehyds, Äthylbromacetats und n-Butylamins bzw. Nitroäthans eingesetzt und im wesentlichen der in Stufe A, B und C von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise gefolgt wird. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Umsetzungen von Beispiel 1, Stufe A, B und C:

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55 Die erfindungsgemäßen Säuren sowie deren pharmakologisch anwendbaren Salze können in einer großen Vielzahl von therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette oder durch intravenöse Injektion. Zusammengepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Dosierungseinheiten können zur Einarbeitung der erfindungsgemäßen Säuren sowie deren pharmakologisch anwendbaren Salze nach üblichen Methoden hergestellt werden, und gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Säuren sowie deren pharmakologisch anwendbaren Salze nach dem Pharmazeuten geläufigen Methoden als Elixiere oder injizierbare Lösungen aufbereitet werden.

Die erfindungsgemäßen Säuren sowie deren pharmakologisch anwendbare Salze zeigen im Vergleich mit anderen strukturell verwandten Verbindungen eine bedeutende Steigerung in der Ausscheidung von Natrium-, Kalium- und Chloridionen im Urin und ebenso eine deutliche Steigerung in der Ausscheidung von Flüssigkeit. Die zur Bestimmung des Grades der diuretischen Aktivität der untersuchten Verbindungen verwendete Methode besteht in folgendem Standard verfahren:

Trainierten, weiblichen, nicht reinrassigen Hunden im postabsorptiven Zustand werden 500 ml Wasser oral und 3,0 g Kreatinin subkutan verabreicht. Es wird mit 3,0 ml/Min, eine Infusion eines isotonischen Phosphatpuffers, die Mannit enthält, gegeben, und nach 20 Minuten wird die Harnblase mit Hilfe eines Katheters geleert. Dann werden wiederholt in lOminutigem Abstand Urinproben gesammelt, wobei in der Mitte jeder Periode Proben von venösem Blut abgezogen werden. Im Anschluß an diese Kontrollphase wird die zu untersuchende Verbindung intravenös in einer Startdosis injiziert, und es wird weiteres Material in die Infusion mit den angegebenen Geschwindigkeiten eingearbeitet. Im Anschluß an eine 20minutige Ausgleichsperiode werden wiederholt in lOminutigem Abstand Urin- und Blutproben gesammelt. Die durch jede Verbindung hervorgerufene Zunahme der Natriumausscheidung ist in der folgenden Tabelle angegeben. Diese Tabelle veranschaulicht die Zunahme der Natriumausscheidung in Mikroäquivalenten pro Minute bei Hunden bei den angegebenen Dosierungskonzentrationen.

Die Tabelle gibt die nach der vorstehenden Methode erhaltenen Ergebnisse wieder. In der Tabelle geben die erste und die zweite Spalte die untersuchte Verbindung bzw. die verabreichte Dosis derselben an. Eine V-rDosis bedeutet, daß den getesteten Hunden das Produkt in Form einer Startdosis von 6,25 mg/kg, gefolgt von einer Infusionsdosis von 7,5 mg/kg/Std. verabreicht worden ist. Eine Vio-Dosis bedeutet, daß den untersuchten Hunden das Produkt in Form einer Startdosis von 2,5 mg/kg und anschließend als Infusionsdosis von 3,0 mg/kg/Std. gegeben worden ist.

Die Abkürzung T

, die in den mit Na⁺, K ⁺

und Cl" überschriebenen Spalten vorkommt, gibt das Verhältnis der Zunahme oder Abnahme der Ausscheidung von Natrium-, Kalium- und Chloridionen im Hundeurin, verursacht durch die untersuchte Verbindung (D), im Vergleich mit dem entsprechenden Wert für die Vergleichsverbindung (C) wieder. Die Werte sind in Mikroäquivalenten pro Minuten ausgedrückt.

Die Abkürzung Τη?, die unter der Überschrift

»Volumen« erscheint, hat die gleiche Bedeutung wie oben, um die Ionenausscheidung auszudrücken, mit der Abweichung, daß sich die Werte auf die Zunahme (oder Abnahme) an von dem Untersuchungsobjekt ausgeschiedenem Urin in Milliliter pro Minute beziehen.

Die letzte Spalte in der Tabelle gibt den Grad der

Aktivität der untersuchten Verbindungen an, bezogen auf die Konzentration an Natrium-, Kalium- und Chloridionen im Urin und auf die Flüssigkeitsausscheidung des Untersuchungstieres.

Aus den Ergebnissen in der Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte bei der Ausscheidung von Natrium- und Kaliumionen etwa 5mal wirksamer als die nächstverwandte bekannte Verbindung sind.

Tabelle

Name	V\	CNHCH₂CHHgOH*)	I.V. Dosis	N	31	% Reab.	K ⁺ ^T £>„„■„	er •γ ^L I¹ Ö	Vol. *τ ^c*	Anmerkungen
[3-Chlor-4-(2-nitro-1 -propenyl)-	O OCH₃	1	1616	99,7	42	5	2
phenoxy]-essigsäure	10	62	83,1	122	2024	15	senr aKtiv
[3-Chlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-	1	1264	99,5	61	27	1
phenoxy]-essigsäure	10	45	86,0	147	1348	11	senr aKiiv
[2-Chlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-	1	1768	99,6	41	8	1
phenoxy]-essigsäure	10	15	82,5	207	1835	15	senr aKiiv
[4-(2-Nitro-1 -propenyl)-phenoxy]-	1	276	99,8	55	10	5,1	geringfügig
essigsäure *)	10	8	96,5	52	334	4,0	aktiv
[4-(2-Nitro-1 -propenyl)-phenoxy]-	1	234	99,9	17	10	0,9	geringfügig
essigsäure *)	4	6	97,0	57	352	5,7	aktiv
[4-(2-Nitrovinyl)-phenoxy]- essigsäure *)	1 10	5		32	7	1,9 1,2	inaktiv
[4-(2-Nitrovinyl)-phenoxy]- essigsäure*) r\	1 4	14		20	5	6,5 1,1	inaktiv
U OCH₂C-OH		15		46	24
	1 10			32	8	1,0 6,8	aktiv
	67
	645		31	46
	72	755

*) Bekannte Verbindungen.

309 583/446

Claims

Patentansprüche:

1. 4-(2-Nitro-l-alkenyl)-phenoxyessigsäuren der Formel

Erfindungsgemäß werden die oben angegebenen 4-(2-Nitro-1 -alkenyl)-phenoxyessigsäuren bzw. deren pharmakologisch anwendbare Salze hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine 4-Formylphenoxyessigsäure der Formel