DE1443890C

DE1443890C - Benzenesulfonyl ureas and process for their preparation

Info

Publication number: DE1443890C
Application number: DE19641443890
Authority: DE
Inventors: Walter Dr 6233 KeIk heim Weyer Rudi Dr 6230 Frankfurt Weber Helmut Dr 6000 Frankfurt Muth Karl Dr 6233 Kelkheim Schmidt Felix H Dr 6800 Mannheim Aumuller
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Brumng, 6000 Frankfurt
Priority date: 1964-05-21
Filing date: 1964-05-21
Publication date: 1973-08-30

Description

—NH-Y ——NH-Y -

4P4P

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R^substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt odersubstituted benzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, -thiocarbamic acid esters, -carbamic acid halides or ureas with R ^ substituted amines or optionally converts their salts or

b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel Zb) Benzenesulfonamides of the general formula Z

CO — NH-CO - NH-

Z'Z '

oder gegebenenfalls deren Salze mit R^substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or optionally their salts substituted with R ^ Isocyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or converts urea,

c) entsprechend substituierte Benzolsulf onylhalogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, Benzolsulf onyl-isothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert, c) appropriately substituted benzenesulfonyl halides with ureas, isourea ethers, Isothiourea ethers or parabanic acids and which on this or other Ways obtained benzenesulfonyl isourea ether, benzenesulfonyl isothiourea ether or benzenesulfonylparabanic acids hydrolyzed,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoff austauscht,d) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom through a Exchanges oxygen,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert odere) corresponding benzenesulphinyl or benzenesulfenyl ureas are oxidized or

f) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formelf) in benzenesulfonyl ureas of the general formula

H₂N-Y-H ₂ NY-

-SO₂-NH-CO-NH-R¹ -SO ₂ -NH-CO-NH-R ¹

durch Acylierung den Rest
Zthe remainder by acylation
Z

COCO

Z'Z '

einführt.introduces.

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonyl-harnstoff-Deri- guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer vate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und 55 Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeusomit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff und der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben auf Grund ihrerIt is known that benzenesulfonyl urea derivatives have good blood sugar-lowering properties and their vate have blood-sugar-lowering properties and great compatibility in diabetes therapy are suitable as orally administrable antidiabetic agents. In particular N- (4-amino-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea and the N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-urea have due to their

tung erlangt.obtained.

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel IThe invention relates to benzenesulfonylureas of the general formula I

CO —NH-YCO -NH-Y

Z'Z '

SO, —NH-CO— NH-R¹ SO, —NH-CO— NH-R ¹

die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.which, as a substance or in the form of their salts, also have blood sugar-lowering properties and which are themselves characterized by a strong and especially long-lasting lowering of the blood sugar level.

In der allgemeinen Formel bedeutet Z, Z' Halogen, C₁-G₄-AIlCyI oder C₁-C₄-AIkOXy, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können und Z und Z' zusammen einen Methylendioxyrest bilden können,In the general formula Z, Z ' _{denotes halogen, C 1} -G ₄ -AIlCyI or C ₁ -C ₄ -AIkOXy, where Z and Z' can be the same or different and Z and Z 'can together form a methylenedioxy radical,

Y einen geraden oder verzweigten C₁-C₃-KOhIeH-wasserstoffrest undY is a straight or branched C ₁ -C ₃ -KOhIeH-hydrogen radical and

R¹ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Q-Cg-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C₄-C₈-. Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl, oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Q-Q-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen. Die Herstellung dieser Stoffe erfolgt dadurch, daßR ^{1 is} a saturated or unsaturated, optionally branched Q-Cg-alkyl radical, a C ₄ -C ₈ - interrupted by oxygen or sulfur. Alkyl radical, a benzyl, phenylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl radical, a cyclohexyl radical substituted by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxyl, ethoxyl, propoxyl or isopropoxyl, a QQ-cycloalkyl radical or a saturated or unsaturated radical containing oxygen or sulfur atoms in the ring Cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical with 4 to 5 ring carbon atoms. The manufacture of these substances takes place in that

man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppeone in a manner known per se
a) with the group

CO— NH- Y-CO— NH- Y-

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R ^substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
b) Benzolsulfonamide der Formelsubstituted benzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, -thiocarbamic acid esters, -carbamic acid halides or -ureas with R ^ substituted amines or optionally their salts or reacts
b) Benzenesulfonamides of the formula

durch Acylierung den Rest
Zthe remainder by acylation
Z

NH-NH-

-SO₇-NH, co — -SO ₇ -NH, co -

Z'Z '

oder gegebenenfalls deren Salze mit R^a-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or, where appropriate, the salts thereof with R ^a -substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyliso-harnstoffäther, Benzolsulfonyl-isothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl halides with ureas, isourea ethers, isothiourea ethers or parabanic acids and the benzenesulfonyl iso-urea ethers, benzenesulfonyl isothiourea ethers obtained in this way or in another way or benzenesulfonylparabanic acids hydrolyzed,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht oderd) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom through a Oxygen atom exchanges or

e) entsprechende Benzoisulfinyl- bzw. Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert odere) corresponding benzoisulfinyl or benzenesulfenyl ureas oxidized or

einführt.introduces.

An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.Instead of the benzenesulfonyl isocyanates, reaction products of benzenesulfonyl isocyanates can also be used with acid amides, such as caprolactam or butyrolactam, also with weakly basic amines, such as carbazoles.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R^substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiocarbamic acid esters mentioned can be used in the alcohol component have a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical. The same goes for that R ^ substituted carbamic acid ester or the corresponding Monothiocarbamic acid ester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonyl-harnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulf ony 1-harnstoff en sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonylharnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-hamstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R¹NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O⁰C, erhitzen.The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by other alkyl radicals or aryl radicals on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Instead of benzenesulfonyl-1-ureas substituted in this way, corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas and also bis (benzenesulfonylureas) can be used. Such bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl can, for example, be used Treat -N'-acyl ureas with amines R ¹ NH ₂ and heat the salts obtained to elevated temperatures, in particular those above 10O ^{0 C.}

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der FormelIt is also possible to use ureas of the formula

R¹ —NH-CO —NH₂ R ¹ -NH-CO -NH ₂

oder acylierten Harnstoffen der Formelor acylated ureas of the formula

R¹ — NH — CO — NH — acyl,R ¹ - NH - CO - NH - acyl,

worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formelwherein acyl is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid residue or the Nitro group means, or of phenylureas of the formula

Ri _ NH — CO — NH — C₈H₅ Ri _ NH - CO - NH - C ₈ H ₅

oder von Diphenylhamstoffen der Formel
R₁-NH-CO —N(C₈H₅),,or of diphenylureas of the formula
R ₁ -NH-CO-N (C ₈ H ₅ ) ,,

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie — CH₂ —, NH —, — O — oder — S —, miteinander verbunden sein können oder von N,N'-di-substituierten Harnstoffen der Formelwhere the phenyl radicals can be substituted and can be connected to one another directly or via a bridge member, such as - CH ₂ -, NH -, - O - or - S -, or by N, N'-di-substituted ureas of the formula

R¹ — NH — CO — NH — R¹ R ¹ - NH - CO - NH - R ¹

ausgehen und diese mit
Zgo out and this with
Z

CONH-Y--CONH-Y--

H₂N-YH ₂ NY

Z'Z '

y νy ν

SO,—NH-CO—-NH-R¹ substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.SO, —NH-CO —- NH-R ¹ substituted benzenesulfonamides to implement.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wassertoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure, durchgeführt werden.The replacement of the sulfur atom with an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas can, for example, with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents, such as Hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid.

Die Durchführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den io · jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.The implementation forms of the method according to the invention can generally with regard to the The reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions.

Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or be carried out at an elevated temperature.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der GruppeThe starting materials used are on the one hand those compounds which one with the group

CH, /V-CO-CH, / V-CO-

Cl ClCl Cl

/ Vco-/ Vco-

2020th

CONH-Y--CONH-Y--

Z'Z '

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteilcontain substituted benzene radical. As examples of the component

// CH₃ CH ₃ ^CO^ CO ClCl Cl-Cl- ^-co^ -co CH₃ CH ₃ CH₃-CH ₃ - --co--co ~\~ \ \\ ^v^ v

CH,CH,

CH₃ CH ₃

Z'Z '

C₂H₅ C ₂ H ₅

dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständig-of this formula - without claiming to be exhaustive -

keit — die folgenden genannt: _, _u /7 keit - called the following: _, _u / 7

ClCl

)~Vco- o) ~ Vco- o

CO-CO-

² O ² O

CO-CO-

ClCl

Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R¹ beispielsweise folgende Reste enthalten: Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl-, Hexyl, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyl-On the other hand, the starting compounds used are those which ^{contain, for example, the following radicals as R 1} : ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, straight-chain or branched pentyl, hexyl, heptyl or octyl radicals, benzyl or phenyl -

65 äthylrest:65 ethyl residue:

Diese Reste können, sofern sie 4 und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen sein, wie beispielsweise dieIf they contain 4 or more carbon atoms, these radicals can optionally be replaced by oxygen or sulfur atoms be interrupted, such as the

co-Butoxypropyl-, ω-Äthoxypropyl-, ω-Propoxypropyl- oder ω-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden Schwefelverbindungen.co-butoxypropyl, ω-ethoxypropyl, ω-propoxypropyl or ω-methoxypropyl radicals or the corresponding ones Sulfur compounds.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R¹ einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasserstoff rest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest; Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tsopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxy-cyclohexyl- sowie der Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.For the purposes of the invention, particular preference is given to those compounds which ^{contain, as R 1,} a cycloaliphatic hydrocarbon radical which may be substituted by alkyl or alkoxy. Such radicals may be mentioned as the cyclohexyl radical; Methyl, ethyl, propyl or tsopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy-cyclohexyl as well as the cyclopentyl, cycloheptyl and cyclooctyl radical.

Endlich sind noch Cycloalkylalkylreste wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl als geeignete Substituenten zu erwähnen, sowie solche Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylalkylreste mit fünf oder sechs Gliedern, in denen eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, z. B.Finally, cycloalkylalkyl radicals such as cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl are to be mentioned as suitable substituents, as well as those cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals with five or six members in which one CH ₂ group has been replaced by an oxygen or sulfur atom, e.g. B.

O -CH₂ OO -CH ₂ O

-CH₂ O-CH ₂ O

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen BenzolsuIfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmteThe hypoglycemic effect of the benzene sulfonyl urea derivatives described could thereby found that they were fed to rabbits in doses of 10 mg / kg and the blood sugar level using the well-known method of Hagedorn - Jensen or with an auto analyzer via a certain length of time

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - 3 - Chlor - 4 - methyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% bewirkt, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.For example, it was found that 10 mg / kg N - [4 - (ß - 3 - chloro - 4 - methyl - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4-methyl-cyclohexyl) urea after 3 hours reduced blood sugar by 30% causes, while the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-butyl-urea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/?-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder- den N-[4-(/3-3,5-Di-methoxy-benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den N-[4-(/?-3,4-Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.The strong effectiveness of the products of the process becomes particularly clear if one further increases the dose decreased. Administer the N- [4 - (/? - 3-chloro-4-methyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea in a dosage of 0.2 mg / kg or the N- [4 - (/ 3-3,5-dimethoxy-benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea in a dosage of 0.3 mg / kg or the N- [4 - (/? - 3,4-dichloro - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl urea at a dose of 0.3 mg / kg in rabbits, there is still a marked decrease in blood sugar ascertain.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations Blood-sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation will. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali or Alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates. As medical preparations come preferred Tablets into consideration, which in addition to the products of the process, the usual auxiliaries and excipients, such as Contains talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.

B ei s ρ i el 1For example, 1

N-[4-(/J-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff
18,2 g 4-(/3-3,5-Dirnethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid(F. 151 bis 153⁰C, hergestellt aus 4-(/3-Amino-äthyl)-benzolsulfonamid und 3,5-Dimethoxy-benzoylchlorid) werden in 200 ml Aceton mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid in wenig Wasser versetzt. Man gibt weiter Wasser zu, bis eine klare Lösung entstanden ist, tropft unter Rühren bei Raumtemperatür 6,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Ein entstandener leichter Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefällte Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol-Wasser um. Der N-[4-(/S-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 184 bis 186°C.
In analoger Weise erhält man denN- [4 - (/ J-3,5-dimethoxy-benzamidoethyl) -benzenesulfonylj-N'-cyclohexylurea
18.2 g of 4 - (/ 3-3,5-dirnethoxy-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (F. 151 to 153 ⁰ C, prepared from 4 - (/ 3-amino-ethyl) -benzenesulfonamide and 3,5-dimethoxy- benzoyl chloride) are mixed with a solution of 2 g of sodium hydroxide in a little water in 200 ml of acetone. Further water is added until a clear solution has formed, 6.5 g of cyclohexyl isocyanate are added dropwise with stirring at room temperature and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. A slight precipitate that has formed is filtered off with suction and the filtrate is mixed with water and hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol-water. The N- [4 - (/ S-3,5-dimethoxy-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea melts at 184 to 186 ° C.
The is obtained in an analogous manner

N-[4-(/3-3,5-Dimethoxy-benzarnidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 209 bis 210° C,N- [4 - (/ 3-3,5-Dimethoxy-benzarnidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea from 209 to 210 ° C,

N-[4-(/?-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyI-harnstoff, F. 178 bis 18O⁰C.N- [4 - (/? - 3,5-dimethoxy-benzamidoäthyl) -benzenesulfonyl] -N'-butyl-urea, F. 178 to 18O ⁰ C.

In analoger Weise erhält man aus 4-(3,5-Dimethoxy-In an analogous manner, 4- (3,5-dimethoxy-

benzamidomethyl)-benzolsulf onamid (F. 189 bis 191 ° C) denbenzamidomethyl) benzene sulfonamide (mp 189 to 191 ° C) den

N-[4-(3,5-Dimethoxy-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, F. 160 bis 162° C,N- [4- (3,5-Dimethoxy-benzamidomethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea, 160 to 162 ° C,

N-[4-(3,5-Dimethoxy-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff, F. 190 bis 192° C.N- [4- (3,5-Dimethoxy-benzamidomethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea, F. 190 to 192 ° C.

Example 2

N-[4-(3-Methyl-4-chlor-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff N- [4- (3-methyl-4-chloro-benzamidomethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

12 g 4-(3-Methyl-4-chlor-benzamidomethyl)-benzolsulfonamid (F. 204° C) werden in 110 ml Aceton und 18 ml 2 n-NaOH gelöst und bei 0 bis 5⁰C 5 g Cyclohexylisocyanat langsam unter Rühren eingetropft. Danach rührt man 3 Stunden nach und läßt dabei die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Man säuert mit 2 n-HCl an und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit l°/oigem Ammoniak extrahiert, der Extrakt angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert (F. 187° C).12 g of 4- (3-methyl-4-chloro-benzamidomethyl) benzenesulfonamide (m.p. 204 ° C) are dissolved in 110 ml of acetone and 18 ml of 2 N NaOH and at 0 to 5 ⁰ C 5 g of cyclohexyl isocyanate slowly with stirring dripped in. The mixture is then stirred for 3 hours and the temperature is allowed to rise to room temperature. It is acidified with 2N HCl and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is extracted with 10% ammonia, the extract is acidified and the precipitate is recrystallized from ethanol with the addition of a little water (mp 187 ° C.).

Analog wurden hergestellt: ;The following were produced in the same way:;

N- [4-(3-Methyl-4-chlor-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 180⁰C (aus Äthanol);
aus dem 4-(/}-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 180 bis 181°C)
N-[4-(/9-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff vom F. 178° C (aus Methanol/Wasser),N- [4- (3-methyl-4-chlorobenzamidomethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) - urea with a melting point of 180 ^° C. (from ethanol);
from 4 - (/} - 3-methyl-4-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (mp 180 to 181 ° C)
N- [4 - (/ 9-3-Methyl-4-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n-butylurea with a melting point of 178 ° C (from methanol / water),

N-[4-(/3-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyH-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 184° C (aus Äthanol/Wasser),N- [4 - (/ 3-3-methyl-4-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulf onyH-N'-cyclohexylurea with a melting point of 184 ° C (from ethanol / water),

N-[4-(/3-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 191°C (aus Äthanol);N- [4 - (/ 3-3-methyl-4-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulf onyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) - urea of mp 191 ° C (from ethanol);

3C 035/1143C 035/114

aus dem 4-(/?-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyl)-benzolsulf onamid vom F. 159° C
N-[4-(/S-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyl)-benzolsuljony I]-N '-cyciohexyl-harnstoff vom F. 209 ° C (aus Äthanol/Wasser); aus dem 4-(y-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyl)-benzolsulfonamid (F. 145° C)
N-[4-(y-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyr)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 151° C (aus Methanol), N-[4-(y-3-Chlor-4-methyI-benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff vom F. 168° C (aus Äthanol);from 4 - (/? - 3-chloro-4-methyl-benzamidopropyl) -benzenesulfonamide with a melting point of 159 ° C
N- [4 - (/ S-3-chloro-4-methyl-benzamidopropyl) -benzolsuljony I] -N '-cyciohexylurea of mp 209 ° C (from ethanol / water); from 4- (y-3-chloro-4-methyl-benzamidopropyl) -benzenesulfonamide (m.p. 145 ° C)
N- [4- (y-3-chloro-4-methyl-benzamidopropyr) -benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) - urea with a melting point of 151 ° C (from methanol), N- [4- ( y-3-chloro-4-methyI-benzamidopropyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea with a melting point of 168 ° C (from ethanol);

aus dem 4-(2,4-Dimethyl-benzamidomethyl)-benzolsulfonamid (F. 202° C) N - [4- (2,4- Dimethyl - benzamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 197 bis 199°C (aus Äthanol);from 4- (2,4-dimethyl-benzamidomethyl) -benzenesulfonamide (M.p. 202 ° C) N - [4- (2,4-dimethyl-benzamidomethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea from 197 to 199 ° C (from ethanol);

aus dem 4-(/?-2,4-DimethyI-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 173⁰C) N - [4- (ß - 2,4- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 208⁰C (aus viel Äthanol oder Dimethylformamid/Wasser), from the 4 - (/? - 2,4-DimethyI-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (F. 173 ⁰ C) N - [4- (ß - 2,4-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl- urea with a ^{temperature of 208 0} C (from a lot of ethanol or dimethylformamide / water),

N-[4-(/3-2,4-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyll-N'-^-methylcyclohexyO-harnstoff vom F. 177°C (aus Äthanol);N- [4 - (/ 3-2,4-Dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl-N '- ^ - methylcyclohexyO-urea with a mp of 177 ° C (from ethanol);

aus dem 4-(y-2,5-Dimethyl-benzamidopropyl)-benzolsulfonamid (F. 141"C)from 4- (γ-2,5-dimethyl-benzamidopropyl) -benzenesulfonamide (F. 141 "C)

N-[4-(y-2,5-Dimethyl-benzamidopropyl)-benzolsulfonyH-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 184° C (aus Äthanol).N- [4- (γ-2,5-dimethyl-benzamidopropyl) -benzenesulfonyH-N'-cyclohexyl-urea with a mp of 184 ° C (from ethanol).

Example 3

N-[4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-harnstoff N- [4 - (/? - 2-Methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -cyclohexylurea

17,5 g 4-(/3-2-MethyI-6-chlor-benzamidoäthyI)-benzolsulfonamid (F. 176 bis 178°C) werden in 250 ml Aceton mit 13,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 6 Stunden bei Siedetemperatur nach. Man destilliert das Aceton im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in etwa 3 1 Wasser auf, nitriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene kristalline Fällung von N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur weiteren Reinigung in l°/_oigem Ammoniak gelöst. Nach erneuter Filtration wird das erhaltene Filtrat angesäuert und das Kristallisat nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert. F. 203 bis 204⁰C.
In analoger Weise erhält man aus
4-[/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid und 4-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom F. 190 bis 191° C (aus Methanol).
Analog wurden hergestellt:17.5 g of 4 - (/ 3-2-MethyI-6-chlorobenzamidoäthyI) -benzenesulfonamide (mp 176 to 178 ° C) are heated to boiling with stirring in 250 ml of acetone with 13.8 g of finely powdered potassium carbonate for one hour . 6.3 g of cyclohexyl isocyanate are then added dropwise and the mixture is stirred for a further 6 hours at the boiling point. The acetone is distilled off in vacuo, the residue is taken up in about 3 liters of water, nitrated and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The obtained crystalline precipitate of N- [4- (beta-2-methyl-6-chloro-benzamidoäthyl) -benzenesulfonyl] -cyclohexyl-urea is filtered off, washed with water and dissolved for further purification in l ° / _o ammonia. After renewed filtration, the filtrate obtained is acidified and the crystals are recrystallized from methanol after being filtered off with suction. F. 203 to 204 ⁰ C.
In an analogous way one obtains from
4 - [/? - 2-Methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulphonamide and 4-methyl-cyclohexyl isocyanate denote N- [4 - (/? - 2-methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulphonyl] - N '- (4 - methyl - cyclohexyl) - urea with a temperature of 190 to 191 ° C (from methanol).
The following were produced in the same way:

N-[4-(/?-3,5-Dipropoxy-benzamidoäthyl)-benzol-■ sulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 172 bis 174° C (aus Methanol) durch Umsetzung von 4-(/?*3,5-Dipropoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulf onamid, F. 185 bis 187° C, und Cyclohexylisocyanat sowie der . * N-[4-(/?-3,5-Dipropoxy-enzamidoäthyl)-benzolsulforiyl]-N'-(4-methyl-cyc!ohexyl)-harnstoff aus dem oben genannten SuIfonamid und 4-Methyl-N- [4 - (/? - 3,5-Dipropoxy-benzamidoethyl) -benzene- ■ sulfonylJ-N'-cyclohexylurea from F. 172 to 174 ° C (from methanol) by reacting 4 - (/? * 3,5-Dipropoxy-benzamidoethyl) -benzenesulf onamid, mp 185 to 187 ° C, and cyclohexyl isocyanate and the. * N- [4 - (/? - 3,5-Dipropoxy-enzamidoethyl) -benzenesulforiyl] -N '- (4-methyl-cyc! Ohexyl) -urea from the above-mentioned sulfonamide and 4-methyl-

35 cyclohexyl-isocyanat, F. 170 bis 172° C (aus Methanol) sowie der 35 cyclohexyl isocyanate, mp 170 to 172 ° C (from methanol) and the

N-[4-(/9-3,5-Dipropoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-buty!-harnstoff aus dem obengenannten SuIf onamid und Butyl-isocyanat, F. 170 bis 172°C (aus Isopropanol).N- [4 - (/ 9-3,5-dipropoxy-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n-buty! -Urea from the above-mentioned sulfonamide and butyl isocyanate, F. 170 up to 172 ° C (from isopropanol).

Example 4

N-[4-(/?-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff N- [4 - (/? - 2,6-Dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

a) N-[4-(/?-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-thioharnstoff a) N- [4 - (/? - 2,6-Dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl-N'-cyclohexyl-thiourea

16,6 g 4-(/5-2,6-DimethyI-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 174 bis 175°C) und 13,8 Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man 7 g Cyclohexylsenföl zu und rührt 16 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach Einengen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand auf dem Dampfbad in etwa 3 1 Wasser bei 45⁰C gelöst. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Zur weiteren Reinigung wird der N-[4-(/S-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyH-N'-cyclohexyl-thioharnstoff in l°/_oigem Ammoniak gelöst und nach Filtrieren die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Das Kristallisat schmilzt nach dem Absaugen, Trocknen, und Umkristallisieren aus Methanol bei 171 bis 173⁰C.16.6 g of 4 - (/ 5-2,6-DimethyI-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (mp 174-175 ° C.) and 13.8 g of potassium carbonate are heated to boiling in 200 ml of acetone for 2 hours with stirring and reflux. 7 g of cyclohexyl mustard oil are then added dropwise and the mixture is stirred for 16 hours at the boiling point. After concentration in vacuo, the residue obtained is dissolved in about 3 liters of water at 45 ^° C. on the steam bath. It is clarified with charcoal, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. For further purification of the N- [4 - (/ S-2,6-dimethyl-benzamidoäthyl) -benzolsulfonyH-N'-cyclohexyl-thiourea in l ° / _o ammonia dissolved and the solution acidified with hydrochloric acid after filtration. The crystals melt after suction, drying and recrystallization from methanol at 171 to 173 ^° C.

b) N-[4-(/S-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff b) N- [4 - (/ S-2,6-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

3.4 g Quecksilberchlorid werden in 30 ml Wasser gelöst. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 12,5 ml 2 η-Natronlauge. Zu dem ausgefällten Quecksilberoxid gibt man 4,5 g N-[4-(ß-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-thioharnstoff, gelöst in 20 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen in Natronlauge und Dimethylformamid bei einer Temperatur von 40° C. Man rührt 2¹I₂ Stunden bei 40 bis 50° C nach. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N-[4-(2,6-DimethyI-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt und mit Wasser wäscht und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 191 bis 193°C.3.4 g of mercury chloride are dissolved in 30 ml of water. While stirring, 12.5 ml of 2η sodium hydroxide solution are added dropwise. 4.5 g of N- [4- (ß-2,6-dimethyl-benzamidoethyO-benzenesulfonylJ-N'-cyclohexylthiourea, dissolved in 20 ml of a mixture of equal parts in sodium hydroxide solution and dimethylformamide at a Temperature of 40 ° C. Stirring is continued for 2 ¹ l ₂ hours at 40 to 50 ° C. The mercury sulfide formed is filtered off with suction and washed with a little water. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. A precipitate of N is obtained - [4- (2,6-DimethyI-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea, which is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol. The melting point is 191 to 193 ° C.

c) N-[4-(/3-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-isoharnstoff- c) N- [4 - (/ 3-2,6-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl-N'-cyclohexyl-isourea-

methyläthermethyl ether

2.5 g Quecksilberoxid werden in 40 ml Methanol suspendiert. Man erwärmt auf 40°C und setzt anschließend 4,73 g N-[4-(/?-2,6-Dimethyi-benzamidoäthyO-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-thioharnstoff,. gelöst in 60 ml Methanol und 25 ml Dioxan, zu. Die Suspension wird 5 Stunden bei 40° C gerührt. Man filtriert vom entstandenen Quecksilbersulfid und fällt aus dem Filtrat durch Anspritzen mit Wasser den N - [4 - {ß - 2,6 - Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther als Kristallisat aus. Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 136 bis 138° C. Die gleiche Substanz kann erhalten werden durch Umsetzung von 4-(/3-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzoIsulfonsäurechlorid und N-Cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther.2.5 g of mercury oxide are suspended in 40 ml of methanol. The mixture is heated to 40 ° C. and then 4.73 g of N- [4 - (/? - 2,6-Dimethyi-benzamidoethyO-benzenesulfonyl-N'-cyclohexyl-thiourea, dissolved in 60 ml of methanol and 25 ml of dioxane, The suspension is stirred for 5 hours at 40 ° C. The mercury sulfide formed is filtered off and the N - [4 - {ß - 2,6 - dimethyl - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] - N 'is precipitated from the filtrate by spraying it with water. -cyclohexyl-isourea-methyl ether as crystals. The substance is suctioned off and dried. It melts after recrystallization from ethyl acetate at 136 ° to 138 ° C. The same substance can be obtained by reacting 4- (/ 3-2,6-dimethyl-benzamidoethyl) -benzoisulphonic acid chloride and N-cyclohexyl-isourea-methyl ether.

d) N-[4-(/?-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff d) N- [4 - (/? - 2,6-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

3,7 g N-[4-(/S-2,6-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther werden mit 100 ml konzentrierte Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.-Der ausgefallene N-[4-(ß-2,6-Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-- N' - cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. F. 191 bis 193°C.3.7 g of N- [4 - (/ S-2,6-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-isourea-methyl ether are heated with 100 ml of concentrated hydrochloric acid for 5 minutes on the steam bath. The precipitated N- [4- (ß-2,6-dimethyl - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl urea is filtered off with suction, triturated with water and recrystallized from ethanol. F. 191 to 193 ° C.

Example 5

N-[4-(/S-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff N- [4 - (/ S-2-methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

a) N- [4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl]-N '-cyclohexyl-parabansäurea) N- [4 - (/? - 2-methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulf onyl] -N'-cyclohexyl-parabanic acid

14,9 g 4-(/3-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in 200 ml Benzol mit 8 g Cyclohexyl-parabansäure und 4 g Triethylamin 2 Stunden unter. Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man erhält erst eine klare Lösung, dann Kristalla^usscheidung von N-[4-(jS-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-parabansäure. Nach Stehen über Nacht saugt man ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol/Dioxan um. Die erhaltene Substanz schmilzt bei 211 bis 213°C.14.9 g of 4 - (/ 3-2-methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulphonic acid chloride are in 200 ml of benzene with 8 g of cyclohexylparabanoic acid and 4 g of triethylamine 2 hours under. Reflux heated to boiling. A clear solution is obtained first, then crystals precipitate of N- [4- (jS-2-methyl-6-chloro-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-parabanic acid. After standing overnight, the product is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of methanol / dioxane. the obtained substance melts at 211 to 213 ° C.

b) N-[4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff b) N- [4 - (/? - 2-methyl-6-chlorobenzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

3030th

5 g des nach a) erhaltenen Parabansäure-Derivats werden in 50 ml Dioxan und 100 ml 1 n-Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man erhält eine klare Lösung, die man nach Beendigung des Erhitzens mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-[4-(/3-2-Methyl-6 - chlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl-harnstoffs liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 203 bis 204⁰C.5 g of the parabanic acid derivative obtained according to a) are heated in 50 ml of dioxane and 100 ml of 1N sodium hydroxide solution for 45 minutes on the steam bath. A clear solution is obtained, to which dilute hydrochloric acid is added after the heating has ended. The precipitated crystals are filtered off with suction. The melting point of the thus obtained N- [4 - (/ 3-2-methyl-6 - chloro - benzamidoäthyl) - benzenesulfonyl] -W- cyclohexyl-urea is after recrystallization from methanol at 203-204 ⁰ C.

Example 6

N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff N- [4- (β-2-methyl-4-chlorobenzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea

4545

41 g N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 175 bis 177° C) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70° C unter Rühren tropfenweise mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 130° C, wobei nach kurzer Zeit die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Nach 30 Minuten wird abgekühlt; der gebildete Sulfonylhamstoff fällt aus und wird aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-[4-(/3-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoffs beträgt 195 bis 196° C.41 g of N- [4- (β-2-methyl-4-chlorobenzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (M.p. 175 to 177 ° C) are suspended in 50 ml of xylene and kept at 70 ° C 10 g of cyclohexylamine are added dropwise with stirring. The temperature is increased to 120 to 130 ° C, after a short time the reaction begins with evolution of methanol. After 30 minutes it is cooled down; the sulfonylurea formed precipitates and is recrystallized from dimethylformamide / water. The melting point of N- [4 - (/ 3-2-methyl-4-chlorobenzamidoethyO-benzenesulfonylJ-N'-cyclohexylurea is 195 to 196 ° C.

Example 7

N-[4-(/S-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-N- [4 - (/ S-2-methyl-4-chlorobenzamidoethyl) -

benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoffbenzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea

Ein Gemisch aus 9,9 g N-[4-(/3-2-Methyl-4-chlorbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (F. 194° C), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, .1,65 g Eisessig und 3,2 g 4-MethyI-cyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(|S-2-Methyl-4-chlor-benzamidoätriyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 196 bis 197⁰C.A mixture of 9.9 g of N- [4 - (/ 3-2-methyl-4-chlorobenzamidoethyl) benzenesulfonyl] urea (mp 194 ° C.), 300 ml of toluene, 30 ml of glycol monomethyl ether, 1.65 g Glacial acetic acid and 3.2 g of 4-methyl-cyclohexylamine are heated under reflux with stirring for 5 hours. The mixture is concentrated in vacuo and the residue is triturated with alcohol. The N- [4- (| S-2-methyl-4-chlorobenzamido-triyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea obtained as the crude product is filtered off with suction and melts after recrystallization from dimethylformamide / water at 196 to 197 ⁰ C.

Examples

N-[4-(/?-3,4-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
16,6 g 4-(/?-3,4-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 190° C) werden in 25 ml 2 n-Natronlauge und 50 ml Aceton bei 0 bis 5° C unter Rühren mit 6,5 g Cyclohexyl-isocyanat versetzt. Man läßt Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und etwas Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Dimethylformamid/Wasser um. Der Schmelzpunkt des N - [4- (ß - 3,4- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs liegt bei 194 bis 195° C. In analoger Weise erhält man:
N - [4 - (/S - 3,4- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N '-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 172 bis 174⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser); N- [4 - (/? - 3,4-Dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
16.6 g of 4 - (/? - 3,4-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (melting point 190 ° C) are dissolved in 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and 50 ml of acetone at 0 to 5 ° C with stirring with 6, 5 g of cyclohexyl isocyanate are added. The mixture is stirred for hours, diluted with water and a little methanol, the undissolved material is filtered off, acidified and the precipitate obtained is recrystallized from dimethylformamide / water. The melting point of N - [4- (ß - 3,4-dimethyl - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea is 194 to 195 ° C. In an analogous manner, one obtains:
N - [4 - (/ S - dimethyl 3,4 - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea, melting at 172 to 174 ⁰ C (from dimethylformamide / water);

aus dem 4-(/S-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 171 bis 172°C)
N-l/H/S-S^-Dichlor-benzamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclöhexyl-harnstoff vom F. 187 bis 189° C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 3,4 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 192 bis 194° C (aus Dimethylformamid/ Wasser);from 4 - (/ S-3,4-dichlorobenzamidoethyl) -benzenesulfonamide (mp 171 to 172 ° C)
Nl / H / SS ^ -Dichlor-benzamidoäthyO-benzenesulfonyl] -N'-cyclöhexyl-urea from F. 187 to 189 ° C (from dimethylformamide / water),
N - [4 - (ß - 3,4 - dichloro - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4-methylcyclohexyl) urea with a melting point of 192 to 194 ° C (from dimethylformamide / water);

aus dem 4-(/S-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 198 bis 200⁰C)
N-[4-(jS-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyfllohexyMiarnstoff vom F. 207 bis 209⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N-[4-(/5-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom F. 200 bis 202⁰C (aus Dimethylformamid/ Wasser);from the 4 - (/ S-3-chloro-4-methyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (F. 198 to 200 ⁰ C)
N- [4- (jS-3-chloro-4-methyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyfllohexyMiarnstoff from mp 207 to 209 ⁰ C (from dimethylformamide / water),
N- [4 - (/ 5-3-chloro-4-methyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (4 - methyl - cyclohexyl) - urea with a ^{temperature of 200 to 202 °} C. (from dimethylformamide / water) ;

aus dem 4-(/3-2,6-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 182 bis 184° C)
N - [4 - (ß - 2,6 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyll-N'-cyclohexyl-hamstoff vom F. 206" bis 207⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 2,6 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 189 bis 191⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 2,6 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 180 bis 181⁰C (aus Methanol);
aus dem 4-(/3-2,5-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 162° C)from 4 - (/ 3-2,6-dichlorobenzamidoethyl) -benzenesulfonamide (mp 182 to 184 ° C)
N - [4 - (ß - 2,6 - dichloro - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl-N'-cyclohexyl-urea from F. 206 "to 207 ⁰ C (from dimethylformamide / water),
N - [4 - (ß - 2,6 - dichloro - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-butylurea from F. 189 to 191 ⁰ C (from dimethylformamide / water),
N - [4 - (ß - 2,6 - dichloro - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea, melting at 180-181 ⁰ C (from methanol);
from 4 - (/ 3-2,5-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonamide (mp 162 ° C)

N - [4 - (ß - 2,5 - Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 184 bis 185°C (aus Methanol),N - [4 - (ß - 2,5 - dimethyl - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea with a melting point of 184 to 185 ° C (from methanol),

N-[4-(/5-2,5- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 169 bis 171°C (aus Methanol);N- [4 - (/ 5-2,5-dimethyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-butylurea from 169 to 171 ° C (from methanol);

aus dem 4-(/3-2,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 162 bis 164° C)
N - [4 - (ß - 2,4 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 197 bis 198⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 2,4 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 186 bis 188°C (aus Dimethylformamid/Wasser).from 4 - (/ 3-2,4-dichlorobenzamidoethyl) -benzenesulfonamide (mp 162 to 164 ° C)
N - [4 - (ß - 2,4 - dichloro - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea from mp 197 to 198 ⁰ C (from dimethylformamide / water),
N - [4 - (ß - 2,4 - dichloro - benzamidoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-butylurea from a melting point of 186 to 188 ° C (from dimethylformamide / water).

Claims

Patent claims:

1. Benzenesulfonyl ureas of the general formula Z ι

-CO-NH-Y-f ^ V-SO ₂ -NH-CO-NH-R ¹

in the

Z, Z 'halogen, C _r C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy, where Z and Z' can be the same or different and Z and Z 'can together form a methylenedioxide radical,

Y is a straight or branched C ₁ -C ₃ hydrocarbon radical and

R ^{1 is} a saturated or unsaturated, optionally branched C ₂ -C ₈ -alkyl radical, a Ci-Cg-alkyl radical interrupted by oxygen or sulfur, a benzyl, phenylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl radical, one by methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Methoxyl, ethoxyl, propoxyl or isopropoxyl substituted cyclohexyl radical, a Q-Cu cycloalkyl radical or a saturated or unsaturated cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical with 4 to 5 ring carbon atoms containing oxygen or sulfur atoms in the ring

means, and their salts.

2. Process for the preparation of benzenesulfonylureas according to claim 1, characterized in that that in a known manner a) with the group