[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE1443638A1 - Neue 7 alpha-Methyl-androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue 7 alpha-Methyl-androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE1443638A1
DE1443638A1 DE19641443638 DE1443638A DE1443638A1 DE 1443638 A1 DE1443638 A1 DE 1443638A1 DE 19641443638 DE19641443638 DE 19641443638 DE 1443638 A DE1443638 A DE 1443638A DE 1443638 A1 DE1443638 A1 DE 1443638A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
hydrogen atom
radical
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19641443638
Other languages
English (en)
Other versions
DE1443638C3 (de
DE1443638B2 (de
Inventor
Anner Dr Georg
Wieland Dr Peter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1443638A1 publication Critical patent/DE1443638A1/de
Publication of DE1443638B2 publication Critical patent/DE1443638B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1443638C3 publication Critical patent/DE1443638C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
uns. Zeichen: 20 207-BE/ro
Case 529VE '",·.- , i :
Deutschland
Neue 7a-Methyl-androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 7 α-Methyl-androstene der Formel I
BAD
809809/1 139
r 2 -
(ι)
worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrappe, Rp und R- .für. ein Wasserstoff atom, einen niederen ,Kohienwasserstoffrest , den Tetrahydrppyranylrest oder einen Aeylrest mit 1-1 £j Kohlenstoffatomen und R^, .für ein Wasserstoff atom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest stehen und ein Verfahren; zu deren Her Stellung..
Der für R„ und ft, genannte Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein solcher der aliphatischen, öyclo- . aliphatischen oder araliphatischen Reihe, insbesondere ; ein niederer Alkyl-, Cycloalkyl^ oder Aralkylresfe,wie der Methyl-r* Aethyl-, n- oder i-Propyl^, n-, i- oder t;ert.-Butyl'-, Cyolopentyl-, Cyclohexyl- oder Berizylrest. Ein für. Rh stellender aliphatlBcher Kohlenwasserstoffrest bedeutet insbesondere einen niederen Alkylrest, z.B» einen der oben genannten, oder einen niederen Alkenyl- oder Alklnyirest>" wie den Vinyl-* Allyl-:, Methallyl-*, Aetihinyl- oder pargylrest. ,. ; ■ ■. t ;: ^
80980 9/1139 _ ]_ ,:
Ein Acylrest stellt insbesondere den einer aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromati- ' sehen oder heterocyclischen Carbonsäure oder den einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure dar, z.B. den der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Feiargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren-,-z.B. der Oelsäure, Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylearbonsäure> Cyclohexyläthyl-
carbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessig säuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäiirej, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure s der Furan-2-carbonsäure, S-tert.-Butyl-furan-^-carbonsaure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, von ß-Ketocarbonsäuren, z.B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyryl essig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessigsäure, Asparaginsäure oder der Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure.
BADORiSINAL 809809/1139
_ Zf. -I
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. eine hohe · anabole Wirkung und einen sehr günstigen Anabol-androgen-Wirkungsquotienten. Insbesondere in dieser Hinsicht erweisen sie sich den entsprechenden bekannten, in J- bzw. 4-Stellung unsubstituierten Verbindungen^als überlegen. Die ■ ,neuen Verbindungen, welche in 17a.-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, zeigen auch eine progestative, ovulationshemmende und antigonadotrope Wirkung. .
Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der Formel I, worin Rp und R, für ein Wasserstoffatom oder den
Acylrest einer Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen R2, insbesondere für eine Methylgruppe, aber auch für ein .Wasserstoffatom, den Aethyl-, Vinyl-, Allyl-,.Aethinyl- oder Propargylrest stehen und R, die angegebene Bedeutung hat, insbesondere jedoch für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindungen der Formel I, worin R, für einen Acylrest einer Carbonsäure., vorteilhaft den einer solchen mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen steht, eignen sich speziell für parenterale Verabreichung und zeigen dann auch eine protrahierte Wirkung. Demgegenüber können Verbindungen der Formel I, worin R, für ein Wasserstoffatom und R2, insbesondere für eine Methylgruppe steht, mit Vorteil peroral appl-iziert werden.
809809/1 139
Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. Verbindungen der Formel II epoxydieren und in den erhaltenen Epoxyden (ill) die 4,5-pxidogruppe spalten. Dieses Verfahren ist im folgenden Paptialformelschema veranschaulicht : '
(II) (III) . OH (I)
Es kann beispielsweise analog den im belgischen Patent Nr. 588.348, im englischen Patent 1Nr. 864.610 und 864.611 und im südafrikanischen Patent Nr. 61/799 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Epoxydation gelingt z.B. mittels Peroxyden, vorteilhaft alkalischem Wasserstoffperoxyd, und die Spaltung der Epoxyde durch Einwirkung von sauren Mitteln, z.«B. Mineralsäuren, Lewissäuren und/oder organischen Säuren, wie Bortrifluorid oder Schwefelsäure-Essigsäuregemisch, oder Basen,- z.B.. wässrigen Alkalimet allhydroxyden, wie Natron- oder Kalilauge.
Nach einem anderen Verfahren kann man ;in den vorerwähnten Ausgangsprodukten der Formel II die 4(5)-Doppelbindung hydroxylieren und die erhaltenen 4,5-Dihydroxyverbindungen dehydratisieren gemäss folgendem Partialformel-
ORlGSNAL INSPECTED
80 980 9/1139
schema :
(π) (tv) (D
Die genannten Umsetzungen können z.B. nach den im belgischen Patent Nr.. 588.QOö und im US-Patent Nr. 2»959·"5&4 beschriebenen Verfahren bewerkstelligt werden. Die Hydroxylierung wird vorteilhaft durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Metalltetroxyden, wie Osmium- oder ! Rutheniumtetroxyd, in An- oder Abwesenheit von Wasserstoffperoxyd und gegebenenfalls nächfolgender Hydrolyse durchgeführt; die Dehydratisierung der gebildeten 4,5-Dihydrpxyverbindungen beispielsweise durch Einwirkung von Basen, z.B. den oben genannten.
Die neuen Verbindungen können auch aus Verbindungen der Formel V
• · ·Λ4
(V)
Hai
80 9 8 09/1,1 3 9
in der Hal z.B. für ein Chlor- oder Bromatom steht, durch Austausch dieses Halogenatoms gegen den Rest OH2 hergestellt werden. Soll das 4-Halogenatom gegen eine Hydroxygruppe ausgetauscht werden, so behandelt man den Ausgangsstoff vorteilhaft mit wässrigen Basen, z.B. den oben genannten. Der Austausch des Halogenatoms gegen eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise durch Einwirkung von alkoholischen Basen oder Leichtmetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkoholaten bzw. von Metallsalzen organischer Carbon- oder Sulfonsäuren. Einige Durchführungsformen solcher Umsetzungen sind z.B. in den belgischen Patenten Nr. 613.713 und 628.304 und in Parniaco Ed.Pratica ΐχ, .721 (1962) beschrieben.
Schliesslich können die neuen Verbindungen. duroh Oxydation von Verbindungen der Formel VI
(VI)
worin R., R-, und R2, die eingangs genannte Bedeutung haben, hergestellt werden. Sie erfolgt beispielsweise analog dem • in Tetrahedron Letters [l6], 534 (1961) beschriebenen Verfahren durch,Einwirkung von.Luft oder Sauerstoff in Gegen?· wart basischer Mittel., z.B. Alkalimetallverbindungen ter-
ORlGtNAL INSPECTED
809809/1 139 ■ .
tiärer aliphatischerAlkohole, wie Kalium-tert*-butylat.
In den nach den genannten Verfahren hergestellten Verbindungen können vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert werden, bzw. ■ veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in freie Hydroxygruppen übergeführt werden.
Die verfahrensgemassen Umsetzungen werden vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei niedriger oder insbesondere erhöhter Temperatur, in An- oder Abwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder Inertgasen, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt. '
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh-y rungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. \ _\'] - ~--\ \ ;
Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt. Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z.B. die Verbindungen der Formel V nach,dem Verfahren unserer Anmeldung Nr. 0 32 IVb/l2 o, (Case 5295/E) gewonnen werden. Die 4-unsub»
8 O 98 Π 9/ 1 1 3 9
4
statuierten Δ O-Oxo^a-methyl-androstene und -19-norandrostene lassen sioh z.B. mit Vorteil aus den 4,7-unsubstituierten br -3-Hydroxyverbindungen durch Oppenauer-Oxy-
\ 4 6
dation, Dehydrierung der erhaltenen Δ -3-Ketone zu Δ ' -3-Oxo-androstadienen, z.B. mittels Chloranil, und deren Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart von Kupfer-(l)-salzen herstellen. Aus den so bereiteten Verbindungen kann man solche der Formel VI beispielsweise durch katalytische Hydrierung gewinnen. Ist die Durchführung einer der angegebenen Reaktionen wegen der Gegenwart eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrestes R1, im Reaktant nicht möglich bzw. zweckmässig, so kann von entsprechenden 17-Oxoandrostanverbindungen ausgegangen und der Kohlenwasserstoff rest nachträglich in an sich bekannter Weise in die 17-Stellung des Reaktionsproduktes eingeführt werden. Zweckmassig stellt man solche Ausgangsstoffe her, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen. .
Die neuen Verbindungen können als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Diese, enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbin-
80 980 3/1 139
düngen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkphole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin, und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des oßmotischen Druckes oder Puffer. Sie körnen auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
ORIGINAL
809809/1139
Beispiel 1 :
4 Zu einer Lösung von 4g Δ -3-0x0-7«,W-dimethyl-
17P-hydroxy-19-nor-androsten in 100 ml tert.-Butanol gibt man 11,2 ml 30#iges Wasserstoffsuperoxyd und eine Lösung von 200 mg Qsmiumtetroxyd in 40 ml tert.-Butanol. Nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum auf oa. 40 ml eingeengt, mit 80 ml Wasser versetzt und dreimal mit 80 ml Methylehchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden/ nacheinander mit 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 40 ml 5#iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur siedenden Lösung des so erhaltenen rohen 3-Oxo-4,5,17ß-trihydroxy-7aJ17a-dimethyl-19-nor-androstans in 200 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 8 ml Wasser und 4o ml Methanol. Nach 5-minütigem Kochen und Zugabe von 4 ml Eisessig wird die Lösung abgekühlt, im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit Kochsalzlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen wäscht man mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Wasserstfahlvakuum ein. Aus dem Rückstand erhält man auf Zugabe von Aether grün gefärbte Kristalle, die in Benzollösung durch 11 g Aluminiumoxyd (Aktivität II)
ORiGlNAl. INSPECTED 809803/1139
filtriert werden; Das Filtrat (330 ml) dampft man im Wasserstrahlyakuum ein und löst den Rückstand aus einem Methylenchlorid-Aether-Pentan-Gemisch um. Dabei werden 1.9 g Δ--3-0x0-^,17ß-dihydroxy-7ai17a-dimethyl-19-norandrosten vom F. 170-172° erhalten« Zur weiteren Reinigung löst man es in Benzol und filtriert die Lösung erneut durch 5 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Durch Umlösen des Rückstandes des eingedampften Filtrates aus einem Methylenchlorid-Aether-Petroläther-Gemisch werden 1,56 g der reinen 4-Hydroxyverbindung in Form farbloser Kristalle vom F..174,5-175° erhalten. Sie erweist sich im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel in den Systemen Chloroform- « Aceton (95:5}i Cyclohexan-Essigester (lsi) und Benzol- 1 Aceton (l:l) als einheitlich. Ea]^0 = +22° (c = 0,909 in Chloroform); ^2„g m = 12750 (in Feinsprit)', IR.-Spektrum^ (Lösungsmittel ί Methylenchlorid) : 2,77μ + 2,90μ (Hydroxyl)* 5»99μ· (3-Keton) und 6,θ8μ (Enol-Doppelbindung).
8038 0 9/1
Beispiel 2 ;
Zu einer Lösung von 3,0 g 3-Oxo-4,5-oxido-7amethyl-17ß-hydroxy-19-nor-androstan in 20 ml absolutem Chloroform und 1,7 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 2,34 S Undecylensäurechlorid und 2 ml Chloroform. Nach einer Stunde und 50 Minuten wird die 3SiS--kühlung entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Darauf verdünnt man mit 100 ml Aether und wäscht nacheinander mit je 100 ml Wasser, n.-Salzsäure, 5#iger Natriumhydrogencarbonat lösung und Wasser. Die wässri· gen Lösungen werden zweimal mit je 100 ml Aether nachextrahiert, worauf man die ätherischen Lösungen trocknet und unter Zugabe von Methylenchlorid im Wasserstrahlvakuum eindampft. Der Rückstand wird in Pentanlösung durch 15 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) filtriert, worauf man das Piltrat (500 ml) im Wasserstrahlvakuum eindampft und den Rückstand während 4 Stunden am Rotationseindampfer bei 50-60° und 0,05 mm Druck entgast. Dabei werden 4,30 g 3-OXO-4, S-oxido^a-methyl-^ß-undecylenoyloxy-lO'-nor-androstan erhalten. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in 100 ml absolutem Benzol gelöst, mit 1,28 g Bortrifluorid ätherat versetzt und 15 Stunden bei 20° stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird anschliessend mit eiskalter gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man er-
8Ü98U3/U39
■ \ ■: - 14 - I . 14436?8
hält 4,10 g rohes Δ ^-Oxo^-hydroxy^a-methyl-^ß-undecylei noyloxy-19-nor-androsten in Form eines farblosen OeIs, das durch Chromatographie an neutralem.Aluminiumoxyd (vgl. Beispiel 1) gereinigt werden kann. Die'Verbindung weist ,.-im UV.-Spektrum ein Maximum bei 278 πιμ /£ = 12400 auf.
Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird wie folgt hergestellt : , .
Zu einer Lösung von 6 g Δ -3-0xo-7a-methyl-17^- hydroxy-19-nor-androsten in 60 ml Methylenchlorid und 180 ml Methanol gibt man unter Rühren und Kühlen bei -2° bis 0° gleichzeitig tropfenweise 36 ml 3O/6iges Wasserstoffsuperoxyd und 12 ml 10#ige Natronlauge. Nach 90-stündigem Stehenlassen bei 0° wird auf Eis und Wasser geleert und dreimal mit Benzol ausgeschüttelt. Die organi- ,· sehen Lösungen wäscht man dreimal mit Wasser, trocknet sie und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Umlösen des Rückstandes aus einem Methyienohlorid-Aether-Gemisch werden 4j46 g 3-0x0-4,5-oxido-7a-methyl-17ß-hydroxy-19-norandrostan vom F. 137*5-138,5° erhalten.Erneutes Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhöht den Schmelzpunkt auf 139*5-140°, [α]|σ = +104° (c ^ 0,8l2 in Chloroform). IR.-Spektrum (Lösungsmittel s Methylenchlorid) ί 2;77μ (Hydroxyl) und 5*87μ (3-Keton).
80 980 9/1139
- 15 - 1Λ43638
Beispiel 3 :
1,50 g Δ -3-0x0-70,17a-dimethyl-17ß-hydroxyandrosten, gelöst in 100 ml Methanol, liefern nach Behänd-, lung mit 5,0 ml 34#igem Wasserstoffsuperoxyd und 3 ml 4-n, Natronlauge bei 0° 1,50 g rohes 3-0xo-4,5-oxido-7a,17adimethyl-17ß-hydroxy-androstan, das seinerseits in 60 ml tert.-Butanol gelöst, nach 2-stündigem Kochen unter Zugabe einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser 1,20 g rohes Δ -3-0xo-4,17ß-dihydroxy-7a,17«-dimethylandrosten ergibt. Dieses kann durch direkte Kristallisation oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden. In reinem Zustand weist es im UV.-Spektrum ein Maximum bei 277 πιμ /£ = 12600 auf.
ORIGlNAl. IMSPECTED
8Ü98Ü9/1139
Beispiel 4 ;
Zu einer eiskalten Mischung von 60 ml Eisessig und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man unter Rühren 5,9 g des in Beispiel2 beschriebenen 3-0xo-4,5-oxido-7a~ methyl-^ß-hydroxy-^-nor-androstans. Nachdem alle Substanz gelöst ist, lässt man das Reaktionsgemisch während 14 Stunden bei 10° stehen, giesst es sodann auf 600 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Der mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschene und getrocknete Extrakt wird im Wasser strahl vakuum eingedampft.. Den Rückstand chromatographiert man an 300 g Silicagel, enthaltend Wasser. Aus den mit Benzol-Essigester-(49!l) eluier-
ten Fraktionen werden nach Umlösen aus Aether-Petroläther 1*75 g Δ -3-0xo-i^-hydröxy-7α-methyl-17ß-acetoxy-19-norandrosten erhalten, das nach erneutem Umlösen bei 153-155*5° schmilzt; £aJp° = +34° (c = 0,496 in Chlor of orm) .-Beim Acetylieren mit Pyridin-Acetanhydrid erhält
4
man daraus das Δ -3-Oxo-4,i7ß-diacetoxy-7a-methyl-19-norandrosten vom F. 156,5-158° j CaJp0 - +66° (c = 0,500 in. Chloroform).
Eine Lösung >on ϊ#5 g Δ ^-Oxo^-hydroxy-^a-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsten in 45 ml Tetrahydrofuran und 45 ml Dihydropyran wird mit 0,15 ml Phosphoroxychlorid versetzt, eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen
INSPECTED
80 980B/1139
und dann auf 56O ml Wasser geleert. Nach dreimaligem Ausschütteln, mit Methylenchlorid wäscht man die,.organischen Phasen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatl.ösung und ;... Wasser, trocknet .sie und dampft sie- im Wasserstrahlvakuum. ein. Der Rückstand wird an 110 g Aluminiumoxyd (Aktivität ,. II) Chromatographiert, ,wobei man mit Benzol-Essigester- .. (I9J.I). das Δ -3-0xo-4-tetrahydrop.yranyl-(2'^-oxy-Tct'-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androsten eluiert., das nach Umlösen aus , Aether-Pentan bei 151-157°. schmilzt. -
. · - Beispiel 5 ;
8g 3-0XO-4,5-öxido-7a-methyl-17ß-(ß'-phenylpropionyloxy)-19-nor-androsten werden unter Rühren zu einer eiskalten Mischung von 8ö ml Eisessig und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach 70-minutigem Rühren leert man die tiefgrüne Lösung auf 80Ö ml E'iswasser und extrahiert das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid. Darauf werden die" organischen Lösungen mit Natriumhydrogencarbonatlösung' und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Plorisil erhält man aus den mit Benzol -Essigester- (99:1) und -(4-9:1) eluierten Fraktionen nach Umlösen aus 80^iger Essigsäure 1,56 g Δ -5-Oxo-4-hydroxy-7a-methyl-17ß-(ßl-phenylpr6p'iönyl-
oxy)-19-nör-änärosten vom Ψ. '71,5-74°; C«!^ = +^6Q (c =
0,928 in Chloroform).
ORIGINAL
809 80 9/ f T 39 ·.'''' ' lV '
Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 5,79 g des in Beispiel 2 beschriebenen 3-Oxo-4,5-oxido-7a-niethyl-17ß-hydroxy-19-norandrostans in J>8 ml Chloroform und 3*1 ml Pyridin gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3*7 S ß-Phenylpropionsäurechlorid unter Nachspülen mit 2 ml Chloroform. Nach einstündigem Stehen bei 0° und zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch, mit Aether verdünnt, ■mit. Wasser, 1-n. Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencar-bonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in einem Benzol-Pentan- (y> 7)-Gemischj filtriert die; Losung durch 30 g AlUmInIUm-": oxyd (Aktivität II) und wäscht mit.1,25 Liter des ,gleichen Gemisches und dann mit 500 ml Benzol nach. Durchs Eindampfen des Filtrartes im Wasserstrahlvakuum erhält man durchs Kristallisation aus einem Aether-Pentan-Gemisch insgesam.t i θ, 13 g 3-0x0-4,5-oxido-7ä-methyl-17ß-(^~phenylpropionyloxy)-19-nor-androstan, das nach erneutem Umlösen bei 116-117,5° schmilzt · [a]^° = +89° (q = 1,028 in Chloroform)

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung neuer 7a-Methyl-androstene der Formel I
    worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    Rp und R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Kohlenwasserst off rest, den Tetrahydropyranylrest oder einen
    Aoylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen und R^ für ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserst off rest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    Verbindungen der Formel II
    (II)
    ORIGINAL
    8098OJ/1 139
    epoxydiert und in den erhaltenen Epoxyden die 4,5-OXidogruppe spaltet oder Verbindungen der Formel II hydroxyliert und die erhaltenen 4,5-Dihydroxyverbindungen dehydra tisiert oder in Verbindungen der Formel V °
    Hai
    worin Hai für ein Halogenatom.steht,:das Halogenatom gegen den Rest ORp austauscht oder Verbindungen der Formel VI
    oxydiert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen vorhandene Hydroxygruppen·in an sich bekannter Weise/ verestert oder veräthert oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in freie.Hydroxygruppen überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epoxidation mittels alkalischem Wasserst offperoxyd .durchführt.-
    ■ ; 8 09309/T139
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxylierung mittels Metalltetroxyden in An- oder Abwesenheit von Wasserstoffperoxyd und gegebenenfalls nachfolgender Hydrolyse durchführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass man Osmium- oder Rutheniumtetroxyd verwendet.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 4,5-Dihydroxyverbindungen durch Einwirkung von Basen dehydratisiert.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel V verwendet, worin Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht.
    J. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI durch Einwirkung von Luft oder Sauerstoff in Gegenwart basischer Mittel
    oxydiert.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Alkalimetallverbindungen tertiärer aliphatlseher Alkohole verwendet.
    OBlGlNAt INSPECTED
    8098 09/1139 ^ ......__
    43638
    ■-■22 -
    9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rp und R für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen-und R^ für ein Wasserstoffatom, den Methyl-, Aethyl-, Vinyl-, Allyl-, Äethinyl- oder PropargyIrest stehen.
    10. Neue 70-Methyl-androstene der allgemeinen Formel1
    CH
    worin R-, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R und R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Kohlenwasserst off rest, den Tetrahydropyranylrest oder einen Acylrest mit: 1-18 Kohlenstoffatomen und R2, für ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff-, rest stehen. ' > : - ί
    U. Das Δ -3-0x0-4, r^ß-dihydroxy-Tct^lTcr-dimethyl- ' ".
    19-nor-androSten. ;
    - 1 ..■ I. '.'■■'"■ ] <- - - ORIGINAL INSPECTED
    ; BO 9809/1: 13 9 :
    4 12. Das Δ -3-0XO-4,17ß-dihydroxy-7α., 17α-dimethylandrosten.
    4 13. Das Δ -3-Oxo-4-hydroxy-7a-methyl-17ß-(ß'-phenylpropionyloxy)-19-nor-androsten.
    14. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehrere der in den Patentansprüchen IO-I3 gezeigten Verbindungen zusammen mit einem Trägermaterial.
    ORfGJNAL
DE1443638A 1963-05-17 1964-05-12 Delta hoch 4-3-Oxo-4,17betadihydroxy-7alpha, 17alpha-dimethyl-19nor-androsten und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE1443638C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH627863A CH429715A (de) 1963-05-17 1963-05-17 Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-androstene
CH627763A CH442294A (de) 1963-05-17 1963-05-17 Verfahren zur Herstellung neuer 7a-Methyl-androstene
CH299164 1964-03-09
CH299264 1964-03-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1443638A1 true DE1443638A1 (de) 1968-11-21
DE1443638B2 DE1443638B2 (de) 1973-06-20
DE1443638C3 DE1443638C3 (de) 1974-01-24

Family

ID=27428548

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1443638A Expired DE1443638C3 (de) 1963-05-17 1964-05-12 Delta hoch 4-3-Oxo-4,17betadihydroxy-7alpha, 17alpha-dimethyl-19nor-androsten und Verfahren zu dessen Herstellung
DE19641443637 Pending DE1443637A1 (de) 1963-05-17 1964-05-12 Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19641443637 Pending DE1443637A1 (de) 1963-05-17 1964-05-12 Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogenandrostene

Country Status (9)

Country Link
US (2) US3299105A (de)
BE (2) BE648014A (de)
BR (1) BR6459217D0 (de)
CH (2) CH442294A (de)
DE (2) DE1443638C3 (de)
FR (4) FR3791M (de)
GB (2) GB1023715A (de)
NL (1) NL6405463A (de)
SE (2) SE333141B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6576M (de) * 1965-10-11 1968-12-30
US3405128A (en) * 1966-07-11 1968-10-08 Searle & Co 18-alkylated-17alpha-(2-alkynyl)estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols, ethers andesters thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060201A (en) * 1958-06-06 1962-10-23 Farmaceutici Italia 4-hydroxy-17alpha-methyl-3-keto-delta-steroids of androstane and 19-nor-androstane series and esters thereof
US3074932A (en) * 1960-08-15 1963-01-22 American Cyanamid Co 7-substituted thio steroids
GB922802A (en) * 1960-08-11 1963-04-03 Farmaceutici Italia A process for the preparation of 4-acyloxy-and 4-hydroxy-3-keto-í¸-steroids

Also Published As

Publication number Publication date
SE323670B (de) 1970-05-11
GB1023715A (en) 1966-03-23
US3299105A (en) 1967-01-17
FR3791M (fr) 1965-12-27
BE648013A (de)
BE648014A (de)
CH429715A (de) 1967-02-15
GB1023798A (en) 1966-03-23
DE1443637A1 (de) 1969-10-23
DE1443638C3 (de) 1974-01-24
BR6459217D0 (pt) 1973-08-09
FR3805M (fr) 1966-01-03
DE1443638B2 (de) 1973-06-20
FR3981M (de) 1966-03-07
US3359261A (en) 1967-12-19
FR3982M (de) 1966-03-07
NL6405463A (de) 1964-11-18
CH442294A (de) 1967-08-31
SE333141B (sv) 1971-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1443683C3 (de) 7alpha Methyl 17alpha athinyl östradiol und sein 3 Methylather, Ver fahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2359076C2 (de) 2&amp;beta;,16&amp;beta;-Dipiperidino-5&amp;alpha;-androstane und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0372665A1 (de) 14alpha, 17alpha-Ethano-estratriene
DE2326008A1 (de) Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin und deren ester
DE1568308B2 (de) Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,9,11-trienen der 19-nor- androstanreihe, 17-oxygenierte 3-oxo- 7 alpha-methyl-delta hoch 4,9,11-19 nor- androstatriene und diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie 3-oxo-7 alpha -methyl-delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-nor- androstadiene
DE1443638A1 (de) Neue 7 alpha-Methyl-androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung
DE1568308C3 (de) 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene
DE2105979C3 (de) 3-Oxo-U ß , 18-epoxy-östra-4,9- diene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte
DE2118995A1 (de) Neue oestrogen hochwirksame Steroide und ein Verfahren zu deren Herstellung
CH522622A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons
DE1568306C3 (de) Delta hoch 4,9 -7 alpha-Methyl-19nor-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2651364A1 (de) Neue d-homosteroide
DE2256866C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17 alpha- oder 17beta-Hydroxy-Verbindungen der 20-Ketopregnan- oder -17alpha-pregnanreihe
AT250579B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Methylen-steroiden
AT266350B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden
DE1105412B (de) Verfahren zur Herstellung von ?-3-Keto-6ª‡-methylsteroiden der Androstan- und Pregnanreihe
DE1094258B (de) Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden
DE1126384B (de) Verfahren zur Herstellung von 17 ª‡-niedrig-Alkyl- und 17ª‡-niedrig-Alkinylderivaten des 19-Nor-í¸-androsten-3ª‰, 17ª‰-diols
CH451932A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids
DE1793344A1 (de) 2-Halogen-18-methyl-1-androstene
DE1443636A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Methylandrostene
CH549001A (de) Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide.
DE1923746A1 (de) 9beta,10Alpha-Steroide
CH624128A5 (en) Process for the preparation of D-homosteroids
DE2021762A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)